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    EMT 的表觀遺傳調控在癌癥進程中的研究進展

    2015-04-16 05:12:44張建超李紅昌
    集成技術 2015年4期
    關鍵詞:乙?;?/a>表觀甲基化

    張建超 李紅昌

    (中國科學院深圳先進技術研究院生物醫(yī)藥與技術研究所 深圳 518055)

    EMT 的表觀遺傳調控在癌癥進程中的研究進展

    張建超 李紅昌

    (中國科學院深圳先進技術研究院生物醫(yī)藥與技術研究所 深圳 518055)

    上皮-間質轉化(Epithelial-Mesenchymal Transition,EMT)是上皮細胞通過特定程序轉變?yōu)殚g充質細胞的形態(tài)學過程,在癌癥侵襲-轉移級聯(lián)過程中發(fā)揮著重要的作用。在癌癥進程中,腫瘤細胞會經(jīng)過一系列動態(tài)和可逆的細胞表型變化。EMT 程序的這種可塑性提示表觀遺傳調控在這一過程中發(fā)揮著重要的作用。EMT 相關的轉錄因子能夠通過調控關鍵靶基因的表達,從而調節(jié) EMT 程序。這些主要的 EMT 誘導因子依賴于表觀遺傳調控機制,從而調節(jié) EMT 過程中基因表達變化。因此理解 EMT 調控的表觀遺傳機制有助于我們更好地了解腫瘤轉移的分子機制,為惡性腫瘤的治療提供新的靶點和思路。

    上皮-間質轉化;癌癥轉移;表觀遺傳調控;組蛋白修飾;DNA 甲基化

    1 引 言

    上皮-間質轉化(Epithelial-Mesenchymal Transition,EMT)是胚胎發(fā)育過程中必需的形態(tài)變化,已有的研究表明 EMT 過程的失調在腫瘤轉移的早期發(fā)揮著重要的作用[1,2]。癌細胞在體內處于不同的細胞形態(tài),包括從分化的上皮細胞到去分化的間質細胞中的各種形態(tài),且不同的細胞形態(tài)具有不同的功能和特征。在原位瘤,癌細胞主要表現(xiàn)為上皮樣的細胞形態(tài),但為了侵襲轉移到遠端組織,最終形成轉移灶,需要轉變成更加間質樣的細胞形態(tài)。這種轉變就需要激活復雜的細胞生物學程序 EMT。在 EMT 過程中,癌細胞從分化的、非運動的上皮細胞,失去細胞-細胞粘附和細胞極性,轉變?yōu)殚g質樣的細胞形態(tài),獲得遷移、侵襲和干細胞的特征[3-6]。

    目前,已有大量的人類腫瘤和實驗動物模型證明 EMT 在腫瘤發(fā)生和轉移過程中具有重要功能[7-9]。EMT 過程在胚胎發(fā)育和癌癥進程中的本質區(qū)別在于癌細胞中的基因是異常表達的,并逐漸地失去了對正常生長調節(jié)信號的應答,從而獲得了惡性進化的能力。因此,在分化的癌細胞發(fā)展為更加惡性的腫瘤細胞過程中,EMT 為鑒定發(fā)揮重要功能的基因,提供了一個新的方法和思路。

    在原位瘤,各種各樣的微環(huán)境刺激(如TGFβ、Wnt、Notch 和 TNFα 等)能夠以自分泌或旁分泌的方式激活一系列胞內的信號級聯(lián)從而維持 EMT 程序[10,11]。一系列的研究表明,TGFβ 信號無論在胚胎發(fā)育還是癌癥進程中都是最主要的EMT 誘導因子[12,13]。在腫瘤微環(huán)境多種信號的刺激下,TGFβ 功能性的激活癌細胞中許多 EMT 誘導轉錄因子,從而維持 EMT 的發(fā)生。已有的研究表明,在上皮細胞單獨過表達 EMT 誘導轉錄因子能夠啟動 EMT 程序。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的 EMT轉錄因子有 SNAIL、TWIST、ZEB1、ZEB2、FOXC1、FOXC2、FOXQ1、KLF8、LBX1和SIX1 等,并且研究表明這些轉錄因子在侵襲性腫瘤中高表達[14-23]。因此,雖然說 EMT 是由胞外信號誘導的,但這些信號似乎會協(xié)同誘導胞內EMT 相關轉錄因子的表達,從而激活 EMT 程序。

    通過 EMT程序,癌細胞獲得完成侵襲-轉移級聯(lián)的能力。這個級聯(lián)過程包括癌細胞從原位瘤脫離,浸潤到鄰近的組織,并內滲進入血管或淋巴管,在血管或淋巴管擴散、外滲,最終在遠端器官生長。獲得間質特征的癌細胞在轉移灶,需要適應新的組織微環(huán)境,因此會通過 EMT 程序轉變成上皮樣的細胞形態(tài)[24,25]。因此,癌細胞在侵襲-轉移級聯(lián)過程中通過 EMT 和 EMT 程序發(fā)生一系列變化,強調了EMT的可塑性,并涉及到廣泛的基因表達重編程,提示表觀遺傳調控在這一過程中發(fā)揮著重要的作用。

    2 EMT 和表觀遺傳調控

    表觀遺傳修飾主要有 DNA 甲基化、組蛋白修飾和 microRNA 三種類型。研究顯示表觀遺傳修飾在調控 EMT 和癌癥轉移過程中發(fā)揮著關鍵作用[26]。在 EMT 過程中,細胞粘附分子E-cadherin 的表達下調是 EMT 程序發(fā)生的一個重要特征。因此,通過表觀遺傳修飾對 E-cadherin的表達進行精確調控對于 EMT 的發(fā)生至關重要。大量的研究顯示,在激活 EMT 程序后,一些 EMT 相關的轉錄因子被招募到 E-cadherin 基因的啟動子,從而抑制其轉錄[1,27,28]。但表觀遺傳修飾調控 EMT 的精確作用,目前還不是十分清楚。已有研究表明,E-cadherin 能夠被多種組蛋白修飾酶協(xié)同作用,在不同程度上抑制E-cadherin 基因啟動子,從而沉默 E-cadherin 的表達[29,30]??梢?,E-cadherin 的表觀遺傳沉默是非常復雜的。

    2.1 組蛋白乙?;腿ヒ阴;?/p>

    組蛋白的乙?;腿ヒ阴;且粋€動態(tài)的可逆過程,兩類重要的酶催化并調控這一過程,即組蛋白乙酰轉移酶(Histone Acetyltransferase,HAT)和組蛋白去乙?;?Histone Deacetylases,HDACs)。HAT 的主要功能是將乙酰輔酶 A 的乙?;D移到組蛋白氨基末端特定的賴氨酸殘基上。目前已經(jīng)鑒定的 HAT有 20 多種,主要有 p300/CBP 家族、GNAT 家族、MYST 家族等。HDAC 使組蛋白去乙?;?,從而和 DNA 緊密結合,使基因的轉錄受到抑制,目前發(fā)現(xiàn)的 HDAC 有 18 種,包括 HDAC1-11 和 SirT1-7。

    組蛋白 H3 和 H4 的乙酰化,能夠導致染色質的結構疏松,從而增強基因轉錄。Liu 等[31]報道轉錄因子 HNF3 能夠協(xié)同 p300 和 AML-1 增強 E-cadherin 的表達,從而抑制癌細胞的轉移潛力。而在轉移性的乳腺癌細胞穩(wěn)定表達 HNF3,能夠恢復 E-cadherin 的表達,并且細胞由間質細胞形態(tài)轉變?yōu)樯掀ぜ毎螒B(tài)[32,33]。這些結果表明HNF3 能夠協(xié)同 p300/CBP 上調 E-cadherin 的表達。由組蛋白去乙?;?HDAC 介導的組蛋白去乙酰化能夠導致染色質凝集和基因表達抑制。Peinado 等[34]研究顯示 EMT 轉錄因子 SNAIL 的SNAG 結構域能夠和 HDAC1/2 以及輔抑制因子 mSin3A 形成復合物,并結合到 E-cadherin 啟動子上,抑制其轉錄;且當用組蛋白去乙?;敢种苿?TSA 處理后,能夠顯著地廢除 SNAIL對 E-cadherin 的抑制。此外也有研究表明 ZEB1和 ZEB2 能夠和 CtBP 輔抑制子復合物協(xié)同抑制 E-cadherin 啟動子的轉錄[35,36]。這些研究表明EMT 相關轉錄因子 SNAIL、ZEB1 和 ZEB2 能夠招募特定的 HDAC 復合物,在 EMT 和癌癥轉移過程中表觀沉默 E-cadherin 基因的表達。

    2.2 組蛋白甲基化和去甲基化

    2.2.1 組蛋白甲基化和 EMT

    組蛋白特定氨基酸的甲基化在基因表達激活或沉默中發(fā)揮重要的作用。其中組蛋白賴氨酸殘基的甲基化廣泛地在常染色質和異染色質區(qū)參與基因的激活和抑制。組蛋白 H3 的 K4、K9、K27、K36、K79 和 H4 的 K20 均可被甲基化。組蛋白的甲基化都是由組蛋白甲基轉移酶完成的。這些酶包括 EZH2、G9a、Suv39h1/h2 和 MLL,它們都含有 SET 結構域,可以特異性地修飾組蛋白的不同位點。

    Ploycomb 蛋白(PcG)在胚胎發(fā)育和干細胞分化過程中,對染色質重塑和基因轉錄沉默起著重要作用。PcG 蛋白通過和其他的構架蛋白裝配形成多亞基的 Ploycomb 抑制復合物(PRCs)來對組蛋白修飾以及招募其他一些抑制子從而沉默基因轉錄表達。PRC2 是其中一種 PcG 復合物,其能夠催化組蛋白 H3 第 27 位的賴氨酸三甲基化(H3K27me3),從而導致基因轉錄抑制。已有的研究表明 PRCs 能夠表觀調控 E-cadherin表達[37-39]。Herranz 等[40]的研究表明在胰腺癌和結腸癌細胞中,SNAIL 能夠和 PRC2 復合物的成員 EZH2 和 SUZ12 相互作用,并定位到E-cadherin 基因啟動子上,催化附近核小體的H3K27me3,繼而沉默 E-cadherin 的轉錄。這些研究提示 EZH2 的失調和 EMT 以及癌癥轉移過程 E-cadherin 的抑制存在功能上的聯(lián)系。

    H3K9 的甲基化是異染色質形成和基因轉錄沉默的一個表觀遺傳標志。G9a 能夠在常染色質介導 H3K9 的單甲基化和二甲基化(H3K9me1 和 H3K9me2)[41,42]。Dong 等[43]的研究表明 SNAIL 能夠和 G9a 相互作用,并且能夠招募 G9a 和 DNA 甲基轉移酶到 E-cadherin啟動子區(qū)抑制其轉錄。且 SNAIL 和 G9a 的相互作用對于 G9a 在 E-cadherin 啟動子的富集和 H3K9me2 是必需的:當沉默 G9a 的表達時,能夠抑制 H3K9me2 和 DNA 甲基化,并恢復 E-cadherin 的表達,最終抑制乳腺腫瘤的生長和轉移。組蛋白甲基轉移酶 Suv39H1 能夠催化 H3K9 的三甲基化(H3K9me3),其是典型的組成型異染色質標志[44]。Dong 等[45]研究顯示Suv39H1 能夠和 SNAIL 的 SNAG 結構域相互作用,并將其招募到 E-cadherin 啟動子區(qū),介導附近核小體的 H3K9me3,進而招募 DNMT3b 和HDAC,降低 E-cadherin 啟動子 H3K9 的乙?;?,并提高其 DNA 甲基化,最終導致 SNAIL 介導的 E-cadherin 的抑制。這些研究提示 G9a 和Suv39H1 在 EMT 轉錄因子 SNAIL 的幫助下能夠協(xié)同在 E-cadherin 啟動子去建立沉默的異染色質,從而有效地抑制其表達。

    2.2.2 組蛋白去甲基化和 EMT

    LSD1 是第一個被鑒定的組蛋白去甲基化酶,其能夠催化組蛋白 H3 第四位賴氨酸(H3K4me2 和 H3K4me3)單甲基化和二甲基化的去除。研究表明 LSD1 在具有間充質特性的 ER 陰性乳腺癌中高表達,提示其可能促進EMT 程序[46]。已有的研究顯示在 SANIL 誘導的人乳腺上皮細胞發(fā)生 EMT 過程中能夠通過招募 LSD1,沉默上皮細胞基因 E-cadherin、claudins 和 cytokeratins 等的表達[47]。Lin 等[48]發(fā)現(xiàn) SNAIL 能夠通過其 SNAG 結構域和 LSD1 的AO 結構域結合。有趣的是 SNAG 結構域和組蛋白 H3 的 N 末端尾部具有序列相似性,它們都具有豐富的帶有正電荷的賴氨酸和精氨酸殘基,從而使得 SNAIL 能夠使用其類組蛋白 H3 的 SNAG結構域作為一個分子鉤,將 LSD1 鉤住,并招募其他抑制子如 HDAC 和 CoREST 輔抑制子到E-cadherin 啟動子區(qū),導致 H3K4 的去甲基化以及 H3 和 H4 的去乙?;?,從而起始對 E-cadherin的轉錄抑制。另外,研究進一步顯示沉默 SNAIL和 LSD1 的表達能夠顯著抑制癌細胞的遷移,表明 SNAIL-LSD1 在 EMT 過程中具有重要作用。另外也有的研究發(fā)現(xiàn)和 LSD1 癌基因功能相沖突。Wang 等[49]的研究表明 LSD1 能夠抑制乳腺癌細胞的侵襲能力,并抑制乳腺癌的轉移。研究發(fā)現(xiàn) LSD1 是 NuRD 復合物的一個成分,并且其在乳腺癌中表達下調,通過 ChIP-DSL 分析發(fā)現(xiàn),TGFβ1 是 LSD1/NuRD 復合物的下游轉錄靶基因,并且其和 LSD1 的表達水平呈負相關。這些相矛盾的結果可能要歸咎于 LSD1 催化組蛋白賴氨酸底物的多樣性。LSD1 既能夠催化激活形式的標志 H3K4me2 或 H3K4me3 到更低激活形式 H3K4me1 從而導致基因激活的去除,也能夠催化抑制形式的標志 H3K9me3 到更低抑制形式H3K9me1 或 H3K9me2,從而導致基因抑制的去除[50]。因此 LSD1 的功能可能在于其對不同基因激活或抑制調控的平衡。而這些相矛盾的結果可能源于其對 H3H4me3 和 H3K9me3 修飾的能力。

    2.3 DNA 甲基化和 EMT

    DNA 甲基化是導致基因高度穩(wěn)定沉默的重要方式,其主要通過 DNA 甲基轉移酶(DNMT),對 CpG 二核苷酸胞嘧啶的第 5 位碳原子加上甲基,從而抑制或關閉基因表達。 其中,DNMT1 是一個維持性的甲基轉移酶,即按照模板的甲基化模式,對新生的 DNA 鏈進行甲基化,將親代的甲基化模式遺傳給子代;DNMT3A 和 DNMT3B 是從頭甲基轉移酶,能夠不依賴已有的甲基化 DNA 鏈而在一個新位點將DNA 鏈中胞嘧啶 C5 甲基化,其主要在胚胎發(fā)育過程中形成新的甲基化修飾[51,52]。

    E-cadherin 啟動子超甲基化導致其表達的沉默在癌癥進程中是一個重要的表觀遺傳學事件[53]。研究表明 SNAIL 能夠通過招募 G9a、DNMT1、DNMT3A 和 DNMT3B 到 E-cadherin 啟動子上,導致其啟動子 DNA 甲基化,從而穩(wěn)定關閉 E-cadherin 的表達[43]。另外 SNAIL 也能招募 Suv39H1 介導 E-cadherin 啟動子 H3K9me3 為DNMT3B 提供了停泊位點,導致 E-cadherin 啟動子 DNA 甲基化[45]。這些研究似乎表明 H3K9 的甲基化,促進了 E-cadherin 啟動子的 DNA 甲基化從而穩(wěn)定沉默其表達。

    以上提到的各種組蛋白修飾和 DNA 甲基化修飾是和 EMT 程序相一致的,即細胞由完全分化的上皮細胞轉化為去分化的間質細胞,其不僅僅只是細胞形態(tài)的變化,而且通過表觀遺傳調控在染色質水平,伴隨著細胞形態(tài)的改變,幫助細胞通過 EMT 過程的不同時期。最開始可能 H3K27me3 和 H3K4me3 在上皮細胞標志E-cadherin 基因形成這種二價修飾,從而為細胞創(chuàng)造了一個可塑性的狀態(tài);接下來 H3K4me3的缺失,促進了組成型異染色質 H3K9me3在 E-cadherin 啟動子上的形成,然后在持續(xù)EMT 誘導信號的刺激下,H3K4me3 通過招募DNMTs,導致 E-cadherin 啟動子 DNA 甲基化,使其高度穩(wěn)定的沉默,最終形成穩(wěn)定的間質細胞形態(tài)。

    2.4 MicroRNAs 和 EMT

    MicroRNA 是一類長度約為 19~24 個核苷酸的非編碼單鏈小分子 RNA。MicroRNA 在機體整個生命活動過程中具有廣泛調節(jié)功能,在生長發(fā)育、生理功能,以及惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展等過程中具有重要作用。MicroRNA 通常以序列特異的方式識別靶基因 mRNA 的 3'或 5'UTR,從而抑制 mRNA 的翻譯或降解特定的 mRNA。

    MicroRNAs 能夠以序列特異的方式調控基因的表達,其在建立表觀遺傳程序中具有重要作用。一系列 microRNAs 能夠通過轉錄后抑制EMT 相關轉錄因子的 mRNA 表達,從而維持上皮細胞形態(tài)[54]。研究顯示 miR-200 家族(miR-200a、miR-200b、miR-200c、miR-141 和miR-429) 和 miR-205 在 EMT 過程中都表達下調[54]。miR-200 家族和 miR-205 能夠通過靶向 ZEB1 和ZEB2 mRNA 的 3'非翻譯區(qū),從而維持上皮細胞表型。當 EMT 程序被激活后,ZEB1 和 ZEB2又能夠通過直接抑制 mir-200 的啟動子,降低miR-200 家族的轉錄。miR-200 的降低解除了其對 ZEB1 和 ZEB2 的抑制,從而維持了間質細胞的形態(tài)[55-58]。Iliopoulos 等[59]研究顯示 miR-200 能夠通過靶向 SUZ12 蛋白表達從而表觀調控 E-cadherin。在乳腺癌干細胞中 miR-200 的缺失,引起 SUZ12 表達上調,導致了 PRC 介導的 E-cadherin 基因的抑制和 ZEBs 基因的上調。Eades 等[60]的研究發(fā)現(xiàn)在 TGFβ 誘導的 EMT 過程中,能夠上調組蛋白去乙?;?SIRT 的表達,SIRT 進而通過 miR-200 啟動子組蛋白去乙?;种?miR-200 的轉錄。已有的研究顯示在高度侵襲性的非小細胞肺癌、膀胱癌、乳腺癌中都觀察到 miR-200 啟動子區(qū)的超甲基化,導致其穩(wěn)定沉默;而當用 DNA 去甲基化試劑處理,能夠解除 miR-200 啟動子區(qū)的超甲基化,并促進上皮細胞的再分化[61-64]。因此將 miR-200 類似物介入腫瘤治療,可能恢復細胞的上皮表型,并抑制腫瘤的生長和轉移。

    3 表觀遺傳治療和 EMT

    已有的研究表明 EMT 和癌癥干細胞具有極大的相關性。在癌癥發(fā)展過程中,癌癥干細胞能夠促進腫瘤的起始、復發(fā)和轉移,這類癌癥干細胞展現(xiàn)出間質細胞的特征,并且具有藥物抗性,從而為癌癥臨床治療帶來了困難[65,66]。目前,對于表觀遺傳調控、癌癥干細胞和 EMT 存在著分子聯(lián)系的認識,可能為腫瘤治療提供了新的靶點。例如,恢復表達上皮細胞相關的調節(jié)因子和microRNAs,可能幫助促進癌癥干細胞分化成上皮細胞狀態(tài)。DNMT 抑制劑 5-氮胞苷能夠恢復上皮細胞特異 miR-200 的表達,可能使癌癥干細胞對于傳統(tǒng)誘導分化的治療藥物更加敏感[61,64]。此外,針對 SIRT1 的組蛋白去乙?;敢种苿┮部赡艽龠M E-cadherin 和 miR-200 的表達[60,67]。已有大量的研究表明 DNMT 抑制劑 5-氮胞苷能夠恢復 E-cadherin 的表達,并逆轉腫瘤細胞轉變成上皮細胞表型[68,69]。Nam 等[70]發(fā)現(xiàn) 5-氮胞苷處理乳腺癌細胞 MDA-MB-435S,能夠恢復E-cadherin 的表達并抑制其腫瘤生長和轉移。有研究表明,HDAC 抑制劑在治療一些腫瘤中具有療效。如 HDAC 抑制劑丁酸鹽能夠誘導腫瘤細胞周期停滯和提高細胞-細胞粘附[71]。在結腸癌和子宮內膜癌,丁酸鹽也能夠上調 E-cadherin 的表達[72,73]。此外,其他 HDAC 抑制劑,如 TSA和 SAHA 也能夠在子宮內膜癌上調 E-cadherin 的表達[73]。

    雖然表觀遺傳治療在一些特定類型的癌癥中具有明顯的臨床效果,但這些藥物對正常細胞生理和組織功能的長期效應仍有待進一步的討論。已有研究顯示 DNMT 抑制劑 5-氮胞苷處理MCF7 能夠增強細胞的腫瘤生成和轉移的能力,并上調 EMT 相關基因的表達[74]。另外 DNMT1缺陷的小鼠,能夠導致染色體的不穩(wěn)定,提高腫瘤的發(fā)生率[75-77]。另有研究顯示在前列腺癌和鼻炎癌中,HDAC 抑制劑能夠誘導 EMT 的發(fā)生,并促進腫瘤進程[78-79]。因而,目前對表觀遺傳治療機制仍不十分清楚,對其應用還應仔細評估。

    4 前 景

    EMT 是一個高度動態(tài)的過程,除了上皮和間質兩個極端的細胞狀態(tài)外,還涉及到一系列的中間狀態(tài)。EMT 導致這種細胞可塑性依賴于表觀遺傳調控,但目前我們對于 EMT 表觀遺傳調控的分子機制仍不十分清楚。因此,未來可能要更加精細地研究調控 EMT 中間狀態(tài)的調節(jié)因子。并且這些中間狀態(tài)的細胞可能更加接近人類癌癥中一些典型的癌細胞。 同時,這些研究也可能會更加有助于我們理解 EMT 和 EMT 程序的起始,以及為我們研究起始這些程序的微環(huán)境信號提供一些線索。

    表觀遺傳修飾酶能夠和 EMT 相關的轉錄因子協(xié)同調控上皮和間質細胞狀態(tài)的變化,調控EMT 程序的轉錄因子、表觀修飾酶、組蛋白以及 DNA 甲基化在全基因組的精確定位,繪制一幅調控 EMT 程序表觀遺傳圖譜可能有助于我們從中發(fā)現(xiàn)一些新的轉錄調節(jié)因子以及輔因子參與EMT 轉錄調控的各個時期,同樣也為我們通過抑制 EMT 發(fā)生,防治腫瘤轉移提供新的思路和治療方法。

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    The Epigenetic Regulation of Epithelial-Mesenchymal Transition in Cancer Progression

    ZHANG Jianchao LI Hongchang

    (Institute of Biomedicine and Biotechnology,Shenzhen Institutes of Advanced Technology,Chinese Academy of Sciences,Shenzhen518055,China)

    Epithelial-mesenchymal transition (EMT), a morphologic program in which cells convert from the epithelial to the mesenchymal state, plays a pivotal role during malignant tumor invasion-metastasis cascade. During the cancer progression, tumor cells undergo a series of dynamic and reversible cell phenotypic states transitions. Phenotypic plasticity of EMT program implies that epigenetic regulators play crucial roles in this process. Several EMT transcription factors can modulate EMT through regulating expression of the key target genes. These master EMT inducers orchestrate EMT program depending on complex epigenetic regulatory mechanisms. Therefore, understanding of epigenetic mechanisms controlling EMT will provide critical insights into the fundamental mechanisms underlying cancer metastasis, and new therapeutic targets for the treatment of malignant tumor.

    epithelial-mesenchymal transition; cancer metastasis; epigenetic regulation; histone modification; DNA methylation

    Q 1

    A

    2015-03-02

    :2015-05-08

    張建超,博士,研究方向為乳腺癌發(fā)生發(fā)展的分子機制;李紅昌(通訊作者),博士,研究員,研究方向為細胞不對稱分裂的分子機制,E-mail:hc.li@siat.ac.cn。

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