王伯慶， 薛 峰， 丁 偉△， 唐建軍， 康鐵邦， 毛拉艾沙·買買提， 李海軍， 唐津天， 董曉剛， 尹繼煒， 依馬木買買提江·阿布拉， 易 超， 徐 林， 佟 慶， 張國慶△

(1新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肝膽胰外科，新疆 烏魯木齊 830011； 2華南腫瘤學(xué)國家重點實驗室，中山大學(xué)腫瘤防治中心，廣東 廣州 510060)

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CUEDC2在肝細(xì)胞癌組織中的表達(dá)及其臨床預(yù)后的意義*

王伯慶1， 薛 峰1， 丁 偉1△， 唐建軍2， 康鐵邦2， 毛拉艾沙·買買提1， 李海軍1， 唐津天1， 董曉剛1， 尹繼煒1， 依馬木買買提江·阿布拉1， 易 超1， 徐 林1， 佟 慶1， 張國慶1△

(1新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肝膽胰外科，新疆 烏魯木齊 830011；2華南腫瘤學(xué)國家重點實驗室，中山大學(xué)腫瘤防治中心，廣東 廣州 510060)

目的： 檢測含CUE結(jié)構(gòu)域蛋白2(CUEDC2)在肝細(xì)胞癌組織中的表達(dá)，探討其與臨床預(yù)后的關(guān)系。方法： 選取具有完整臨床及預(yù)后資料的186例手術(shù)切除肝細(xì)胞癌組織的石蠟組織標(biāo)本，采用免疫組化技術(shù)檢測CUEDC2的表達(dá)，并結(jié)合肝癌臨床病理因素及預(yù)后進(jìn)行分析。結(jié)果： CUEDC2在85.5% (159/186)的肝癌組織中有表達(dá), 其中低表達(dá)為52.2%(97/186)，高表達(dá)為47.8% (89/186)；CUEDC2的表達(dá)狀態(tài)與血清甲胎蛋白(AFP)水平、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、肝癌分化程度和TNM分期有關(guān)(P<0.05)。Kaplan-Meier生存分析顯示CUEDC2高表達(dá)的患者術(shù)后總生存及無復(fù)發(fā)生存期較低表達(dá)者顯著縮短;多因素Cox回歸分析顯示CUEDC2的表達(dá)狀態(tài)、血清AFP和腫瘤數(shù)目是影響肝癌患者術(shù)后無復(fù)發(fā)生存(RFS)及總生存期(OS)的獨立危險因素。結(jié)論： CUEDC2在多數(shù)肝癌組織中有表達(dá)，與腫瘤的生長、分化及預(yù)后有關(guān)；CUEDC2可以作為一個有價值的肝癌預(yù)后預(yù)測的新指標(biāo)。

肝腫瘤； 肝切除術(shù)； CUEDC2蛋白； 預(yù)后

原發(fā)性肝癌是最常見的消化系統(tǒng)腫瘤之一，發(fā)病率在全球惡性腫瘤中位居第五，死因位居第三，全球每年新發(fā)病例中約50%來自中國[1]。肝細(xì)胞癌(以下簡稱肝癌)占原發(fā)性肝癌的91.5%，由于其惡性程度高，對放化療不敏感，肝癌術(shù)后的總體5年生存率僅30%～50%。影響肝癌發(fā)生發(fā)展及預(yù)后的因素是多方面的，其中細(xì)胞周期異常被認(rèn)為在肝癌的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用[2]。因此，檢測肝癌組織中調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的關(guān)鍵蛋白，可能對肝癌預(yù)后判斷提供有意義的信息。

含CUE結(jié)構(gòu)域蛋白2(CUE domain-containing 2,CUEDC2)是一個重要的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)分子，同時還具有調(diào)控炎癥、免疫、腫瘤耐藥等重要功能[3]。CUEDC2廣泛表達(dá)于許多真核細(xì)胞，并且在乳腺癌、卵巢癌、腎癌等多種腫瘤組織中呈異常高表達(dá)，促使細(xì)胞有絲分裂異常和基因組不穩(wěn)定，是腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)因素[4]。然而，在結(jié)腸癌組織中的巨噬細(xì)胞，卻幾乎檢測不到CUEDC2表達(dá)，這種表達(dá)缺失導(dǎo)致結(jié)腸黏膜遭受過度炎癥刺激而最終發(fā)生腫瘤[5]。因此，以上提示CUEDC2在不同腫瘤中表達(dá)定位及發(fā)揮的作用可能不同。目前，CUEDC2與肝癌的研究尚未見報道，我們感興趣的是CUEDC2在肝癌組織中的表達(dá)，并初步探討其與臨床病理因素間的關(guān)系及預(yù)后預(yù)測價值。

材 料 和 方 法

1 臨床資料

收集新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肝膽胰外科2002年1月至2004年3月行手術(shù)切除的肝細(xì)胞癌患者的石蠟標(biāo)本186例，所有蠟塊組織均取材于肝癌與癌旁組織交界區(qū)。所有患者具有完整存檔病歷和隨訪資料。186例肝癌患者中，男性165例，女性21例，年齡28～76歲，中位年齡52歲，所有患者術(shù)前均未接受放、化療等抗腫瘤治療，治療方式均為根治性手術(shù)切除。按照入選標(biāo)準(zhǔn)，連續(xù)性選擇本組肝癌患者。另外，收集手術(shù)切除的新鮮組織樣本，分別取材于肝癌及距腫瘤2 cm的非腫瘤肝組織，立即凍存于-80 ℃冰箱備用。

2 主要實驗方法

2.1 免疫組化染色 所有經(jīng)手術(shù)切除組織標(biāo)本，用10%甲醛固定，常規(guī)脫水并石蠟包埋，制成4 μm組織切片，經(jīng)HE染色病理證實的肝癌，進(jìn)一步做免疫組化染色。組織玻片于溫?zé)岬亩妆饺芤撼浞置撓灪螅謩e于梯度乙醇中浸泡水化；3%H2O2孵育，以阻斷內(nèi)源性過氧化物酶；切片放入檸檬酸鹽緩沖液中，微波加熱修復(fù)抗原；滴加非免疫性山羊血清(Beyotime)，室溫封閉30 min；滴加兔抗人CUEDC2特異性抗體(Abcam, 1∶400)，4 ℃過夜；PBS沖洗，滴加HRP II抗(Genetech, 500710)，37 ℃孵育30 min；PBS沖洗，DAB顯色；蘇木精復(fù)染細(xì)胞核，二甲苯透明，中性樹脂封片。用已知染色強(qiáng)陽性的組織切片作為陽性對照，用山羊血清代替Ⅰ抗作為陰性對照，PBS代替Ⅰ抗作為空白對照。血管侵犯的判斷標(biāo)準(zhǔn)：肝癌的HE染色組織切片，在光學(xué)顯微鏡下觀察，在肝臟靜脈或腫瘤包膜的靜脈內(nèi)出現(xiàn)癌栓。多發(fā)腫瘤是指腫瘤數(shù)目在2個或2個以上，但仍局限于肝臟的一半、一葉或一段內(nèi)，可以是多原發(fā)，也可以是衛(wèi)星結(jié)節(jié)。

2.2 免疫組化染色結(jié)果評分標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)陽性細(xì)胞所占比例和染色深度進(jìn)行綜合評分。CUEDC2蛋白主要定位于細(xì)胞質(zhì)，在組織切片中胞質(zhì)染為高于背景的淡黃、棕黃、黃褐色者為陽性反應(yīng)細(xì)胞。細(xì)胞無顯色為0分;淡黃色為1分；棕黃色為 2分；黃褐色為3分。每張切片隨機(jī)選擇5個視野，每個視野計數(shù)100個細(xì)胞，得出陽性細(xì)胞百分比并賦分：無陽性細(xì)胞為0分， 10%～30%為 1分，31%～50%為 2分，>50%為3分。每例的最終染色評分值為上述2個評分的乘積。按評分高低分級，≤6分為低表達(dá)，>6分為高表達(dá)。以上結(jié)果均由2位病理?？漆t(yī)師獨立閱片并評分。

2.3 Western blotting檢測 分別收取手術(shù)切除的肝癌與癌旁非腫瘤肝組織樣本，提取總蛋白后，取等量樣品加入考馬斯亮藍(lán)的Bradford工作液充分反應(yīng)后，用多功能酶標(biāo)儀檢測計算蛋白濃度，取等量蛋白20 μg，用10% SDS-PAGE分離，將蛋白轉(zhuǎn)至PVDF膜，用β-tubulin抗體(Cell signal technology, 1∶10 000)作為內(nèi)參照，將膜放入5%的脫脂奶粉中室溫?fù)u床封閉2 h，目的條帶加CUEDC2Ⅰ抗(Abcam，1∶600)放入冰箱4 ℃孵育過夜。用TBST洗膜后，用HRP偶聯(lián)的Ⅱ抗(Promega，1∶10 000)，室溫孵育1 h。TBST洗膜后，在暗房顯影，X光片壓片后，沖洗膠片。

2.4 無復(fù)發(fā)生存期及總體生存期評定與隨訪 生存時間按月計算，自手術(shù)切除腫瘤日至診斷腫瘤復(fù)發(fā)或患者死亡為無復(fù)發(fā)生存期(recurrence-free survival, RFS)，總生存期(overall survival, OS)為手術(shù)當(dāng)日至死亡日或最近一次隨訪。本研究中共入組186例接受肝癌根治性切除患者，術(shù)后定期隨訪，采用病歷跟蹤、電話隨訪及信件隨訪的方式，綜合臨床體征、影像學(xué)檢查(B超、CT或MRI等)以及 甲胎蛋白(alpha-fetal protein, AFP)結(jié)果，提示肝臟或遠(yuǎn)處器官出現(xiàn)新病灶，即診斷為腫瘤復(fù)發(fā)。隨訪截止日期為2011年 9月30日，中位隨訪時間45個月(3～105 個月)，無失訪。死因均由肝腫瘤本身所致。

3 統(tǒng)計學(xué)處理

運用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。CUEDC2蛋白表達(dá)與臨床病理因素的關(guān)系采用2檢驗或Fish確切概率法檢驗，采用Kaplan-Meier法的log-rank檢驗計算比較累積生存率，Cox回歸模型進(jìn)行單因素及多因素生存分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 CUEDC2蛋白在肝癌及癌旁肝組織中的表達(dá)

Western blotting實驗顯示CUEDC2蛋白在肝癌組織的表達(dá)較癌旁肝組織的表達(dá)呈現(xiàn)增高趨勢，見圖1。免疫組化檢測的結(jié)果顯示，CUEDC2在85.5%(159/186)的肝癌組織中有表達(dá), 其中低表達(dá)為52.2% (97/186)，高表達(dá)為47.8% (89/186)。肝癌組織中CUEDC2蛋白表達(dá)主要定位于細(xì)胞漿，細(xì)胞漿中表現(xiàn)為存在不同染色深度的黃色顆粒，隨著肝癌細(xì)胞分化級別的降低，CUEDC2蛋白表達(dá)呈現(xiàn)上調(diào)趨勢，見圖2。癌旁肝組織中CUEDC2亦有表達(dá)，且主要位于肝細(xì)胞漿中，多呈淡黃色弱陽性表達(dá)。僅在少數(shù)病例的肝癌及癌旁肝組織中可見CUEDC2陽性信號入核。

Figure 1.CUEDC2 expression was detected in clinical tissue specimens. Western blotting indicated that CUEDC2 protein level was higher in tumor tissues (T) than that in non-tumor counterparts (N). β-tubulin was used as the loading control.

2 CUEDC2蛋白表達(dá)與肝癌患者各臨床病理因素間的關(guān)系

由表1可見，CUEDC2蛋白表達(dá)狀態(tài)與術(shù)前血清AFP 水平、腫瘤直徑、腫瘤數(shù)目、腫瘤分化程度和TNM分期有關(guān)(P<0.05)，但與肝癌患者的性別、年齡、乙肝的感染狀態(tài)、有無肝硬化和有無血管侵犯等臨床病理因素?zé)o明顯關(guān)系(P>0.05)。

Figure 2.HE (×200) and corresponding IHC (×200) staining images of CUEDC2 protein from 4 patients (A, B, C and D). Grades of HCC differentiation (Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ and Ⅳ) was identified according to Edmonson Steiner method. A: negative staining was well differentiated; B: weak staining was moderately differentiated; C: moderately staining was poorly differentiated; D: strong staining was undifferentiated. CUEDC2 was detectable in cytoplasm of HCC,and the intensities of cytoplasmic CUEDC2 signal of HCC specimens were scored as 4 grades (3, 2, 1, 0) as indicated. The positive cells were stained brown.

3 肝癌預(yù)后影響因素的單因素和多因素分析

本研究共引入11項可能影響肝癌患者術(shù)后生存的臨床病理因素，包括患者性別、年齡、乙肝病毒感染狀態(tài)、術(shù)前血清AFP 水平、有無肝硬化、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、腫瘤分化程度、血管侵犯和TNM分期。Cox單因素分析結(jié)果顯示，術(shù)前血清AFP水平、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、腫瘤分化級別、TNM分期和CUEDC2表達(dá)水平均顯著影響患者術(shù)后總體生存期與無復(fù)發(fā)生存期(P<0.05)，見表2。將上述單因素分析得出的對肝癌患者預(yù)后有意義的因素引入Cox回歸模型，進(jìn)行多因素分析，結(jié)果提示，術(shù)前血清AFP、腫瘤數(shù)目和CUEDC2蛋白表達(dá)狀態(tài)均是影響患者術(shù)后總體生存期及無復(fù)發(fā)生存期的獨立預(yù)后因素(P<0.05)，見表3。

4 生存分析(Kaplan-Meier法)

根據(jù)CUEDC2蛋白表達(dá)水平繪制總生存及無復(fù)發(fā)生存曲線。 CUEDC2蛋白高表達(dá)者術(shù)后5年的累積總生存及無復(fù)發(fā)生存率均顯著低于低表達(dá)者(P<0.05)。見圖3。

表1 CUEDC2在186例手術(shù)切除的肝癌中的表達(dá)與臨床病理參數(shù)的關(guān)系

HCC: hepatocellular carcinoma; HBsAg: hepatitis B surface antigen; AFP: α-fetal protein; TNM: tumor-node-metastasis;aAccording to 6th edition AJCC/ UICC TNM stage system, no patients in stage Ⅳ.

討 論

目前，AFP仍是肝癌重要的診斷及預(yù)后預(yù)測標(biāo)記物，但臨床上有40%的小肝癌患者AFP呈現(xiàn)假陰性[6]，因此，尋找更多有價值的肝癌診斷、預(yù)后標(biāo)志物具有重要的臨床意義[7-8]。

CUEDC2是一個與多種腫瘤有關(guān)的新蛋白，在腫瘤中的功能研究包括腫瘤形成和對腫瘤的治療反應(yīng)等方面，具體包括細(xì)胞周期、炎癥和類固醇受體等。它的CUE功能結(jié)構(gòu)域是一個中度保守的泛素結(jié)合結(jié)構(gòu)，參與泛素蛋白酶體途徑，促進(jìn)蛋白質(zhì)分子的泛素化與降解。基因敲低實驗發(fā)現(xiàn)，敲低CUEDC2可導(dǎo)致細(xì)胞有絲分裂后期發(fā)生的延遲[9]。Zhang等[10]發(fā)現(xiàn)，CUEDC2可通過控制炎癥因素激活的NF-κB信號強(qiáng)度，完成機(jī)體對炎癥反應(yīng)的精確調(diào)控，避免炎癥過度反應(yīng)并損傷自身組織。原發(fā)性肝癌多數(shù)是在病毒性肝炎長期感染炎癥刺激下發(fā)生，CUEDC2在其中的作用還有待研究。Gao等[4]發(fā)現(xiàn)：CUEDC2 除了在細(xì)胞周期、NF-κB信號通路調(diào)節(jié)發(fā)揮重要作用，而且在多種腫瘤組織中表達(dá)上調(diào)，參與了腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。

本研究免疫組化染色發(fā)現(xiàn)，CUEDC2在多數(shù)肝癌組織中均有表達(dá)，高表達(dá)占47.8% (89/186)。重要的是隨著肝癌細(xì)胞分化程度的降低CUEDC2表達(dá)呈現(xiàn)升高趨勢，提示CUEDC2參與了肝癌的惡性生物學(xué)行為。CUEDC2與肝癌臨床病理因素間的關(guān)系發(fā)現(xiàn)：CUEDC2表達(dá)水平與術(shù)前血清AFP水平、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、腫瘤分化程度、TNM分期相關(guān)，而與其它因素?zé)o顯著相關(guān)，提示CUEDC2可作為血清AFP的協(xié)同預(yù)測指標(biāo)。本組病例中的大腫瘤，多發(fā)腫瘤，組織細(xì)胞分化差及分期較晚的肝癌CUEDC2呈相對高表達(dá)，推測CUEDC2可能參與了肝癌細(xì)胞的惡性增殖過程，具有潛在的促癌功能，與以往的研究結(jié)果一致[4, 11]。

CUEDC2與多種腫瘤組織耐藥有關(guān)。Pan等[12]在449例乳腺癌樣本中CUEDC2的表達(dá)顯著增高，而且與 ER水平呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)。機(jī)制上證明CUEDC2可使ER泛素化降解，并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，導(dǎo)致內(nèi)分泌治療耐藥[13]。然而，CUEDC2卻可以使慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞對依馬替尼的耐藥性逆轉(zhuǎn)[14]。說明CUEDC2在不同腫瘤的耐藥中具有不同的作用機(jī)制。一直以來，索拉非尼耐藥是制約肝癌分子靶向治療的瓶頸，CUEDC2在索拉非尼耐藥中是否有作用及其作用機(jī)制，是我們今后值得探索的問題。

Cox單因素分析發(fā)現(xiàn)影響肝癌預(yù)后(OS和RFS)的因素包括CUEDC2表達(dá)、術(shù)前血清AFP水平、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、腫瘤分化程度和TNM分期。肝癌血管侵犯是預(yù)后不良的標(biāo)志，本組未得出顯著意義，考慮與本組中血管侵犯病例數(shù)較少(n=4)有關(guān)。CUEDC2低表達(dá)患者的術(shù)后總生存率及無復(fù)發(fā)生存率均較高表達(dá)者顯著提升。CUEDC2低表達(dá)患者的5年總生存率為54.2%，無復(fù)發(fā)生存率為39.1%；高表達(dá)患者的5年生存率為35.4%，無復(fù)發(fā)生存率為33.5%。提示CUEDC2參與了肝癌的惡性生物學(xué)行為，促進(jìn)肝癌的病情進(jìn)展。

表2 影響186例肝癌術(shù)后總生存期與無復(fù)發(fā)生存期的單因素分析

CI: confidence interval; HR: hazard ratio.

表3 影響186例肝癌患者術(shù)后總生存期與無復(fù)發(fā)生存期的Cox模型多因素分析

CI: confidence interval; HR: hazard ratio.

Figure 3.Overall survival (OS) curve (left) and recurrence-free survival (RFS) curve (right) were generated by Kaplan-Meier method. Cumulative survival rates (OS and RFS) in CUEDC2 high expression group were significantly shorter than those in low expression group.

更重要的是Cox多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，CUEDC2表達(dá)狀態(tài)，術(shù)前血清AFP水平、腫瘤數(shù)目均是肝癌預(yù)后的獨立危險因素，提示在Cox多因素回歸模型中CUEDC2表達(dá)在影響肝癌預(yù)后諸因素中的貢獻(xiàn)較大，對肝癌具有很好的預(yù)后預(yù)測價值。

綜上所述，CUEDC2在肝癌中存在普遍表達(dá)，其表達(dá)狀態(tài)與血清AFP水平、肝癌的大小、數(shù)目、分化程度和TNM分期有關(guān)，CUEDC2高表達(dá)可以作為肝癌預(yù)后不良的預(yù)測指標(biāo)，我們的證據(jù)提示CUEDC2在肝癌中可能發(fā)揮了促癌作用，但是CUEDC2在肝癌形成、發(fā)展中的具體功能及分子機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

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Prognostic significance of CUEDC2 expression in hepatocellular carcinoma

WANG Bo-qing1, XUE Feng1, DING Wei1, TANG Jian-jun2, KANG Tie-bang2, MAIMAITI Maolaaisha1, LI Hai-jun1, TANG Jin-tian1, DONG Xiao-gang1, YIN Ji-wei1, ABULA Yimamumaimaitijiang1, YI Chao1, XU Lin1, TONG Qing1, ZHANG Guo-qing1

(1DepartmentofHepatobiliarypancreaticSurgery,AffiliatedTumorHospital,XinjiangMedicalUniversity,Urumqi830011,China;2StateKeyLaboratoryofOncologyinSouthernChina,SunYat-senUniversityCancerCenter,Guangzhou510060,China.E-mail:dingwei2@medmail.com.cn;zgqprofessor@sina.com)

AIM: To investigate the expression of CUE domain-containing 2 (CUEDC2) in hepatocellular carcinoma (HCC) and to analyze its clinical prognostic significance. METHODS: Total 186 formalin-fixed paraffin-embedded tissues obtained from surgical HCC with detailed clinicopathological and follow-up data were used. The expression of CUEDC2 was detected by immunohistochemistry. The relationships between the expression of CUEDC2 and clinicopathological characteristics and prognosis were analyzed. RESULTS: The positive rate of CUEDC2 in HCC was 85.5% (159/186), among which, the low expression was 52.2% (97/186) and the high expression was 47.8% (89/186). CUEDC2 expression was correlated with serum alpha-fetal protein (AFP) level, tumor size, tumor number, tumor differentiation and TNM stage (P<0.05). Kaplan-Meier survival curves showed that the patients with high expression of CUEDC2 were associated with significantly shorter overall survival and recurrence-free survival than those with low CUEDC2 expression (P<0.05). Multivariate Cox regression analysis revealed 3 independent prognostic factors including CUEDC2 expression, serum AFP and tumor number. CONCLUSION: CUEDC2 was expressed in most HCC tissues, which was relevant to tumor growth, tumor differentiation and prognosis. CUEDC2 could be a novel valuable molecular marker to predict the HCC prognosis.

Liver neoplasms; Hepatectomy; CUEDC2 protein; Prognosis

1000- 4718(2015)01- 0124- 06

2014- 07- 23

2014- 09- 25

新疆醫(yī)科大學(xué)校內(nèi)重點特色學(xué)科項目(No. XYDXK50780306)

△通訊作者 Tel: 0991-7819316； E-mail: dingwei2@medmail.com.cn; zgqprofessor@sina.com

R735.7

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2015.01.024