劉福成，單光華，邊　寧，陳向輝，藍(lán)縣武，張愛東(暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東廣州510632)

穩(wěn)定性冠心病患者心外膜脂肪組織與N端腦利鈉肽前體水平的相關(guān)性研究*

劉福成，單光華，邊寧，陳向輝，藍(lán)縣武，張愛東△
(暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東廣州510632)

［摘要］目的:分析穩(wěn)定性冠心病患者心外膜脂肪組織(EAT)厚度與血漿N端腦利鈉肽前體(NT-proBNP)水平的相關(guān)性。方法: 115例因胸痛住院的患者行冠脈CTA并進(jìn)一步行冠脈造影明確有無冠心病，選取冠脈CTA右心室游離壁切面測(cè)定EAT厚度。自動(dòng)生化分析儀測(cè)定患者血漿NT-proBNP水平。結(jié)果: 81例患者確診為穩(wěn)定性冠心病，34例患者排除冠心病。2組患者左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)均正常。穩(wěn)定性冠心病患者血漿NT-proBNP水平的自然對(duì)數(shù)［ln(NT-proBNP)］明顯高于無冠心病患者(P＜0.05)，EAT厚度明顯高于無冠心病患者(P＜0.05)，兩者之間呈正相關(guān)(P＜0.05)。校正相關(guān)影響因素后，ln(NT-proBNP)仍與EAT厚度呈正相關(guān)(P＜0.05)。多因素回歸分析顯示，EAT厚度是ln(NT-proBNP)的獨(dú)立影響因素(P＜0.05)。結(jié)論:穩(wěn)定性冠心病患者EAT厚度和血漿NT-proBNP水平均明顯增加，兩者密切相關(guān)。

［關(guān)鍵詞］冠心病;心外膜脂肪組織; N端腦利鈉肽前體

［修回日期］2015-06-10

N端腦利鈉肽前體(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)主要由心室肌細(xì)胞在容量或壓力負(fù)荷過重時(shí)分泌，是一項(xiàng)反映心臟功能的敏感生物學(xué)指標(biāo)［1］。在穩(wěn)定性冠心病患者(coronary artery disease，CAD)中，心肌缺血導(dǎo)致可逆性的局部心室壁張力增高，從而導(dǎo)致心室肌細(xì)胞合成NT-proBNP增加，引起血漿NT-proBNP水平升高［2］。然而，即使沒有明顯的血流動(dòng)力學(xué)變化，其它因素，如各種炎癥因子，也能刺激NT-proBNP的合成［3］。心外膜脂肪組織(epicardial adipose tissue，EAT)不僅是儲(chǔ)存脂肪、為心肌提供能量的器官，同時(shí)也具有內(nèi)分泌功能，在病理狀態(tài)下分泌各種炎癥因子［4］。穩(wěn)定性冠心病患者中EAT與血漿NT-proBNP水平之間的關(guān)系目前研究很少，因此本研究回顧性分析穩(wěn)定性冠心病患者血漿NT-proBNP水平的變化以及與EAT之間的關(guān)系。

材料和方法

1研究對(duì)象

2013年1月～2014年12月間因胸痛在我院行冠狀動(dòng)脈CT檢查并進(jìn)一步行冠脈造影(coronary artery angiography，CAG)檢查的患者共115例，其中81例經(jīng)CAG確診并結(jié)合病史診斷為穩(wěn)定性冠心病，34例經(jīng)CAG檢查排除冠心病。所有患者無心衰(NYHF心功能I級(jí))，無嚴(yán)重高血壓(收縮壓≥180 mmHg和/或舒張壓≥110 mmHg)、糖尿病病史、心臟瓣膜病、心肌病、嚴(yán)重心律失常、嚴(yán)重肝腎功能不全(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶大于等于正常上限3倍，血清肌酐≥265 mmol/L)、急性或慢性感染性疾病、惡性腫瘤、結(jié)締組織病及自身免疫性疾病。穩(wěn)定性冠心病參照2005年美國(guó)心臟學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟病學(xué)學(xué)院相關(guān)疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷。所有患者入院時(shí)依臨床情況給予冠心病二級(jí)預(yù)防用藥，包括抗血小板藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑、他汀類藥物、β受體阻滯劑等。

2臨床資料采集

記錄患者的身高、體重、吸煙史、血壓等基本臨床特征，空腹12 h后抽取靜脈血標(biāo)本檢測(cè)血糖、血脂、肝腎功能、NT-proBNP等生化指標(biāo)，并行口服糖耐量實(shí)驗(yàn)(oral glucose tolerance test，OGTT)試驗(yàn)測(cè)定餐后2 h血糖(postprandial glucose，PPG)。生化指標(biāo)采用Beckman全自動(dòng)生化分析檢測(cè)儀。NT-proBNP采用電化學(xué)發(fā)光雙抗體夾心免疫法測(cè)定(Roche NT-proBNP免疫測(cè)定試劑盒)。心臟超聲測(cè)定患者的左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)。根據(jù)CAG結(jié)果，按照1984年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)規(guī)定的冠脈血管圖像分段評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和Gensini積分系統(tǒng)對(duì)每支血管狹窄程度進(jìn)行定量分析:無任何異常為0分、狹窄≤25%為1分、25%～50%為2分、50%～75%為4分、75%～90%為8分、90%～99%為16分、100% (閉塞)為32分，每例患者冠脈病變程度的最終積分為各分支積分之和。

3心外膜脂肪厚度測(cè)定

采用Toshiba 320排640層CT行冠狀動(dòng)脈掃描后，在PACS系統(tǒng)上分析動(dòng)態(tài)容積CT圖像，脂肪組織CT值設(shè)定為－250～－30 Hu。選取右心室游離壁層面于游離壁的25%、50%和75%處分別測(cè)得心外膜脂肪厚度并取得平均值。

4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析處理。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(mean±SD)表示。兩組間計(jì)量資料的比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用卡方檢驗(yàn)。相關(guān)分析采用線性相關(guān)分析，并行偏相關(guān)分析校正相關(guān)影響因素。多因素變量回歸分析采用多重線性逐步回歸法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1穩(wěn)定性冠心病患者及無冠心病患者的臨床特征

穩(wěn)定性冠心病患者與無冠心病患者之間性別、吸煙比例、血壓、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、甘油三酯(triglyceride，TG)以及LVEF無顯著差異。穩(wěn)定性冠心病患者年齡、空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)水平、PPG水平、總膽固醇(total cholesterol，TC)水平、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平、非高密度脂蛋白膽固醇(non-high-density lipoprotein cholesterol，non-HDL-C)水平以及Gensini積分高于對(duì)照組(P＜0.05)，見表1。

2穩(wěn)定性冠心病患者及無冠心病患者血漿NT-proBNP水平及EAT厚度

行正態(tài)性檢驗(yàn)，血漿NT-proBNP水平不呈正態(tài)分布，對(duì)其行自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后［ln(NT-proBNP)］呈正態(tài)分布。穩(wěn)定性冠心病患者ln(NT-proBNP)明顯高于無冠心病患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。穩(wěn)定性冠心病患者EAT厚度亦明顯高于無冠心病患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表1　穩(wěn)定性冠心病患者與無冠心病患者的臨床特征Table 1.Clinical features of patients with stable CAD and patients without CAD

表2　穩(wěn)定性冠心病患者與無冠心病患者血漿NT-proBNP水平及EAT厚度Table 2.Plasma NT-proBNP level and EAT thickness of patients with stable CAD and patients without CAD (Mean± SD)

3血漿NT-proBNP水平與EAT厚度的相關(guān)性

ln(NT-proBNP)與EAT厚度、FPG水平、PPG水平、TC水平、LDL-C水平、non-HDL-C水平、Gensini積分均呈正相關(guān)(P＜0.05)，與LVEF無相關(guān)性。校正血糖、血脂等指標(biāo)及Gensini積分后，ln(NT-pro-BNP)仍與EAT厚度呈正相關(guān)(P＜0.05)，見圖1。

4影響血漿NT-proBNP水平的多重線性回歸分析

以ln(NT-proBNP)為因變量，以患者年齡、血壓、血糖、血脂、BMI、EAT厚度、Gensini積分等為自變量行多重線性逐步回歸分析，得到如下回歸方程: ln (NT-proBNP)=4.02+0.24×(EAT厚度)+0.29× (Gensini積分)+0.27×PPG。

Figure 1.Relationship between epicardial adipose tissue thickness and plasma NT-proBNP level.圖1血漿NT-proBNP水平的自然對(duì)數(shù)與EAT厚度的相關(guān)性

討論

EAT是胸腔的內(nèi)臟脂肪組織，與其它白色脂肪組織一樣，EAT組織作為脂肪儲(chǔ)存的位點(diǎn)，同時(shí)也是分泌激素的內(nèi)分泌器官［4］。EAT組織與其它內(nèi)臟脂肪組織比較存在顯著特異性，但是其并未像腹部?jī)?nèi)臟脂肪組織以及腹部皮下脂肪組織那樣得到充分研究，對(duì)它與心血管疾病關(guān)系的了解仍然有限，其與冠心病患者心功能之間的關(guān)系目前研究更少。心臟不僅具有泵血的機(jī)械功能，心肌細(xì)胞還具有內(nèi)分泌功能，合成分泌的NT-proBNP可以通過利尿、擴(kuò)血管等作用減輕心臟的負(fù)荷，因此是心衰的重要生化指標(biāo)并能預(yù)測(cè)心血管病的預(yù)后［5］。除心肌缺血外，冠心病患者EAT量及功能的改變可能通過內(nèi)分泌、旁分泌等途徑影響心肌細(xì)胞的內(nèi)分泌功能，導(dǎo)致患者血漿NT-proBNP水平的改變，并可能對(duì)冠心病患者的預(yù)后產(chǎn)生影響。

本研究結(jié)果顯示，無心衰癥狀且LVEF正常的穩(wěn)定性冠心病患者與無冠心病患者比較，EAT厚度顯著增加，并且與冠脈病變程度呈正相關(guān)關(guān)系。本研究中無心衰癥狀且LVEF正常的穩(wěn)定性冠心病患者血漿NT-proBNP水平較無冠心病的患者明顯升高?；颊哐獫{NT-proBNP水平與LVEF無相關(guān)性，而與冠脈病變程度、血糖血脂水平及EAT厚度呈正相關(guān)關(guān)系。在校正了冠脈病變程度及血糖血脂水平后，NT-proBNP水平仍與EAT厚度呈正相關(guān)。進(jìn)一步多重線性回歸分析的結(jié)果也顯示，除冠脈病變程度及餐后血糖水平外，EAT厚度是影響穩(wěn)定性冠心病患者血漿NT-proBNP水平的獨(dú)立因素。既往的研究顯示，冠心病患者中EAT厚度增加，與冠脈病變程度及預(yù)后相關(guān)［6-7］，這與本研究的結(jié)果一致，提示EAT可能是冠心病患者冠脈病變程度及預(yù)后的影響因素。一項(xiàng)針對(duì)冠心病患者的研究發(fā)現(xiàn)［8］，校正冠脈病變程度后，LVEF正常的冠心病患者EAT厚度高于LVEF降低的冠心病患者，這提示EAT與冠心病患者心臟功能的改變可能有一定的關(guān)系。而本研究入選的均為心功能正常且LVEF正常的穩(wěn)定性冠心病患者，雖然穩(wěn)定性冠心病患者EAT厚度高于無冠心病患者，但與LVEF無相關(guān)性。因此，EAT與冠心病患者心功能改變之間的關(guān)系仍需更多的研究來說明。此外，在預(yù)測(cè)無心衰癥狀的穩(wěn)定性冠心病患者預(yù)后的生物標(biāo)志物研究中，患者血漿NT-proBNP水平升高，并且是患者心血管預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一［2，9］。另一項(xiàng)二維超聲測(cè)定的EAT厚度與穩(wěn)定性冠心病生化指標(biāo)關(guān)系的研究結(jié)果顯示，EAT越厚的患者血漿NT-proBNP水平越高，二者呈正相關(guān)［10］。結(jié)合本研究，這些研究結(jié)果提示，盡管穩(wěn)定性冠心病患者無心衰癥狀，但與心衰密切相關(guān)的血漿NT-proBNP水平已經(jīng)開始升高并且與EAT密切相關(guān)，說明這些患者的心臟功能已經(jīng)開始發(fā)生改變，而EAT可能是影響此類患者心臟功能改變的重要因素。穩(wěn)定性冠心病患者中EAT不僅是量的改變，其內(nèi)分泌功能的改變可能是影響心肌細(xì)胞功能及預(yù)后的重要因素。

綜上所述，本研究的結(jié)果顯示穩(wěn)定性冠心病患者血漿NT-proBNP水平升高、EAT厚度明顯增加，二者密切相關(guān)。EAT厚度是穩(wěn)定性冠心病患者血漿NT-proBNP水平的獨(dú)立影響因素。結(jié)合既往的研究，本研究提示除心肌缺血這一因素外，EAT量及其功能的改變可能是引起穩(wěn)定性冠心病患者心臟功能障礙、血漿NT-proBNP升高的重要因素，但具體的病理生理機(jī)制當(dāng)不明確，需要進(jìn)一步的研究來闡明。

［參考文獻(xiàn)］

［1］于立明，閆文俊，邢文娟，等.長(zhǎng)期胰島素治療通過促進(jìn)BNP表達(dá)延緩缺血性心力衰竭的發(fā)展及其機(jī)制［J］.中國(guó)病理生理雜志，2013，29(9) : 1554-1560.

［2］Schnabel RB，Schulz A，Messow CM，et al.Multiple marker approach to risk stratification in patients with stable coronary artery disease［J］.Eur Heart J，2010，31(24) : 3024-3031.

［3］Sun RR，Lu L，Liu M，et al.Biomarkers and heart disease［J］.Eur Rev Med Pharmacol Sci，2014，18(19) : 2927-2935.

［4］Talman AH，Psaltis PJ，Cameron JD，et al.Epicardial adipose tissue: far more than a fat depot［J］.Cardiovasc Diagn Ther，2014，4(6) : 416-429.

［5］Mez?si E，Bajnok L，Tóth K.The heart as an endocrine organ［J］.Orv Hetil，2012，153(51) : 2041-2047.

［6］Kunita E，Yamamoto H，Kitagawa T，et al.Prognostic value of coronary artery calcium and epicardial adipose tissue assessed by non-contrast cardiac computed tomography ［J］.Atherosclerosis，2014，233(2) : 447-453.

［7］Kim SH，Chung JH，Kwon BJ，et al.The associations of epicardial adipose tissue with coronary artery disease and coronary atherosclerosis［J］.Int Heart J，2014，55(3) : 197-203.

［8］Doesch C，Süselbeck T，Haghi D，et al.The relationship between the severity of coronary artery disease and epicardial adipose tissue depends on the left ventricular function ［J］.PLoS One，2012，7(11) : e48330.

［9］De Sutter J，Van de Veire NR，Struyf S，et al.PF-4var/CXCL4L1 predicts outcome in stable coronary artery disease patients with preserved left ventricular function［J］.PLoS One，2012，7(2) : e31343.

［10］B?rek?i A，Gür M，?zaltun B，et al.Epicardial fat thickness in stable coronary artery disease: its relationship with high-sensitive cardiac troponin T and N-terminal pro-brain natriuretic peptide［J］.Coron Artery Dis，2014，25(8) : 685-690.

(責(zé)任編輯:陳妙玲，羅森)

Relationship between epicardial adipose tissue thickness and plasma N-terminal pro-B-type natriuretic peptide level in patients with stable coronary artery disease

LIU Fu-cheng，SHAN Guang-hua，BIAN Ning，CHEN Xiang-hui，LAN Xian-wu，ZHANG Ai-dong
(Department of Cardiology，The First Affiliated Hospital of Jinan University，Guangzhou 510632，China.E-mail: zhangad1003@126.com)

［ABSTRACT］AIM: To analyze the relationship between epicardial adipose tissue (EAT) thickness and plasma N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) level in the patients with stable coronary artery disease.METHODS: The patients with chest pain (n=115) admitted to our hospital underwent coronary artery computer tomography and further underwent coronary angiography for confirming whether they had coronary artery disease.EAT thickness was evaluated at the right ventricular free wall imaged by coronary artery computer tomography.Plasma NT-proBNP level was examined by an automatic biochemistry analyzer.RESULTS: Eighty-one patients were confirmed to have stable coronary artery disease and thirty-four patients were excluded to have coronary artery disease.Left ventricular ejection fraction of these patients of 2 groups were all normal.The natural logarithm of plasma NT-proBNP level［ln(NT-proBNP)］of the patients with stable coronary artery disease was significantly higher than that of the patients without coronary artery disease (P＜0.05).EAT thickness of the patients with stable coronary artery disease was also higher than that of the patients without coronary artery disease(P＜0.05).EAT thickness was related to ln(NT-proBNP) positively (P＜0.05).After adjustment of related impact factors，EAT thickness was still related to ln(NT-proBNP) positively (P＜0.05).Multiple-factor regression analysis showed that EAT thickness was the independent influence factor on LnNT-proBNP (P＜0.05).CONCLUSION: EAT thickness and plasma NT-proBNP level are both increased significantly and is related to each other in the patients with stable coronary artery disease.

［KEY WORDS］Coronary artery disease; Epicardial adipose tissue; N-terminal pro-B-type natriuretic peptide

通訊作者△Tel: 020-38688961; E-mail: zhangad1003@126.com

*［基金項(xiàng)目］廣東省自然科學(xué)基金博士啟動(dòng)項(xiàng)目(No.S2013040016081) ;暨南大學(xué)科研培育與創(chuàng)新基金資助項(xiàng)目(No.21612311)

［收稿日期］2015-04-13

［文章編號(hào)］1000-4718(2015)09-1617-04

［中圖分類號(hào)］R543.3+1

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］A

doi:10.3969/j.issn.1000-4718.2015.09.015