鄒丹丹，郭 搏，徐永平，李 杰，尹 澎，田 野，朱宏麗*

（解放軍總醫(yī)院：1血液科，3病理科，北京 100853；2華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院放射科，唐山 063000；4總后勤部司令部管理保障局第一門診部，北京 100853）

慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞白血?。╟hronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic leukemia，CLL/SLL）是一種形態(tài)上成熟的惰性淋巴細(xì)胞克隆性增殖的惡性疾病。國(guó)內(nèi)有報(bào)道指出其發(fā)病率僅占白血病的3.5%，近年來(lái)發(fā)病率也有所增多，多見(jiàn)于老年人[1]。其中小部分CLL/SLL患者（約2.2%～8.0%）病情可進(jìn)展為Richter綜合征（Richter syndrome，RS）[2]，而其中以轉(zhuǎn)變?yōu)榉腔羝娼鹆馨土鯮S多見(jiàn)，尤以彌漫大B細(xì)胞型RS多見(jiàn)，而轉(zhuǎn)變?yōu)榛羝娼鹆馨土觯℉odgkin’s lymphoma，HL）的RS病例很罕見(jiàn)（約0.4%）[3]?，F(xiàn)報(bào)道解放軍總醫(yī)院血液科收治的1例CLL/SLL轉(zhuǎn)變?yōu)镠L的RS。

1 病例資料

患者男，77歲。2008年6月發(fā)現(xiàn)右側(cè)頸部包塊，無(wú)其他自覺(jué)癥狀，血象在正常范圍，未給予特殊處理。

2009年1月，患者頸部包塊較前增大，雙側(cè)頸部、腋下、腹股溝多發(fā)淋巴結(jié)腫大，肝脾不大。淋巴結(jié)穿刺活檢病理示B細(xì)胞CLL/SLL。免疫組化示CD20（++），CD5（++），CD23（++），Ki-67（+＜25%），Bcl-2（++），CD10（?），cyclinD1（?）。骨髓穿刺示骨髓增生活躍，淋巴細(xì)胞占40.8%，多以小淋巴細(xì)胞為主，幼稚淋巴細(xì)胞占0.4%，提示CLL/SLL。基因檢測(cè)結(jié)果示CLLU1基因、MDR1基因和CyclinD1基因分別有不同程度的表達(dá)增高。免疫分型結(jié)果示CD19+（42.7%），CD5+/CD19（35.9%），CD20（25.5%），CD23+（17.8%），CD22+（16.2%），CD3+（52.6%），CD4+（39.5%），CD8+（12.3%），CD7+（33.5%），CD2+（55.8%），CD3-/CD56+（3.1%），輕鏈kappa表達(dá)比例升高，約占淋巴細(xì)胞24.9%，CD23（?），CD25（?），CD103（?），CD10（?），在CD5+/CD19++細(xì)胞中標(biāo)記CD38陰性，ZAP-70陰性。意見(jiàn)：淋巴細(xì)胞比例升高，其中B淋巴細(xì)胞異常表型，傾向?yàn)锽-CLL/SLL?？紤]診斷為CLL/SLL，Rai分期Ⅰ期、Binet分期B期。未予特殊治療，隨診觀察，定期監(jiān)測(cè)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)波動(dòng)于（8～10）×109/L，淋巴細(xì)胞比例60%～80%，血紅蛋白及血小板均在正常范圍。

2014年3月，患者基因檢測(cè)結(jié)果示暫未檢測(cè)到特征性異?；颉Ｃ庖叻中褪玖馨图?xì)胞占有核細(xì)胞的62.12%，CD19+細(xì)胞占淋巴細(xì)胞的64.96%，部分細(xì)胞表達(dá)CD5，CD20，CD23，少量細(xì)胞表達(dá)CD22和FMC7，不表達(dá)CD10，CD43，CD38，胞漿kappa輕鏈表達(dá)占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。意見(jiàn)：符合B-CLL/SLL免疫表型。FISH檢測(cè)結(jié)果示患者RB1基因缺失，ATM和CEP11基因缺失可能存在，陽(yáng)性率較低，P53基因陽(yáng)性率低于正常閾值，D13S25基因未見(jiàn)缺失，CSP12基因未見(jiàn)擴(kuò)增。染色體核型分析。核型描述：46，XY；結(jié)果：46，XY[20]。

2014年6月，患者自覺(jué)右側(cè)頜下新出現(xiàn)一雞蛋大小包塊，血液學(xué)指標(biāo)未見(jiàn)明顯變化。包塊無(wú)觸痛、固定、質(zhì)稍硬，患者無(wú)發(fā)熱、盜汗、體質(zhì)量減輕癥狀。

2014年11月，取患者包塊外周血免疫分型：淋巴細(xì)胞占有核細(xì)胞的73.04%，CD19+細(xì)胞占淋巴細(xì)胞的72.17%，部分細(xì)胞表達(dá)CD5，CD20，CD23，CD43，少量細(xì)胞表達(dá)CD22和CD38，不表達(dá)FMC7，sIgM，CD10，胞漿kappa輕鏈表達(dá)占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。意見(jiàn)：符合B-CLL/SLL免疫表型。基因檢測(cè)結(jié)果示IgH重排。FISH檢測(cè)結(jié)果示患者D13S25，RB1，P53，ATM，CEP12基因未見(jiàn)異常陽(yáng)性信號(hào)。

2014年12月21日，對(duì)患者行超聲引導(dǎo)下頸部淋巴結(jié)穿刺術(shù)，術(shù)后病理示非霍奇金淋巴瘤（TB混合型）。免疫組化示CD20（+），CD3（?），CD21（+），CD23（+），CD5（+），CD43（+），ki67（+15-25%），BCL-2（+），CD10（?），cyclinD1（?）?？紤]病情進(jìn)展，診斷為RS。于2015年1月9日開(kāi)始給予干擾素治療，劑量為30μg，皮下注射，3次/周。治療后右頜下淋巴結(jié)逐漸減小。

2015年3月，再行右頜下淋巴結(jié)切除術(shù)并活檢，病理回報(bào)示（右頜下）經(jīng)典型HL，混合細(xì)胞型。免疫組化示CD3（T細(xì)胞+），CD20（B細(xì)胞+）（圖1A），CD43（+）（圖1B），PAX-5（+），MPO（散在細(xì)胞+），MUM-1（部分+），CD4（T細(xì)胞+），Ki-67（+25-50%），Bcl-2（+）（圖1C），CD30（大細(xì)胞+）（圖1D），CD15（大細(xì)胞+）（圖1E），CD21（FDC+），cyclinD1（?），CD10（?），TDT（?），ALK（?），EBER（+）。血常規(guī)示血紅蛋白114g/L，血小板107×109/L，白細(xì)胞6.14×109/L，淋巴細(xì)胞67%。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像/磁共振成像（positron emission tomography/magnetic resonance imaging，PET/MRI）：右側(cè)頜下腺區(qū)高代謝腫大淋巴結(jié)，3cm×3cm×3cm，SUVmax5.7；雙側(cè)頸部、雙側(cè)腋窩、肝門、腹膜后及雙側(cè)髂血管周、腹股溝多發(fā)高代謝淋巴結(jié)。檢測(cè)結(jié)果大致同前。

2015年4月9日，患者復(fù)查骨髓穿刺，骨髓象示骨髓增生活躍，淋巴細(xì)胞占51.6%，多以小淋巴細(xì)胞為主，少數(shù)淋巴細(xì)胞核可見(jiàn)凹陷，個(gè)別可見(jiàn)核仁。免疫分型示CD19+細(xì)胞占淋巴細(xì)胞的83.92%，部分細(xì)胞表達(dá)CD5，CD20，CD23，CD43，少量細(xì)胞表達(dá)CD22和CD38，不表達(dá)FMC7，sIgM，CD10，胞漿kappa輕鏈表達(dá)占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。意見(jiàn)：B細(xì)胞克隆性疾病，符合B-CLL/SLL免疫表型。基因檢測(cè)結(jié)果示MYC，BCL，ZAP-70基因均有不同程度增高（低中度）。FISH結(jié)果示該患者D13S25，RB1，P53，ATM，CEP12基因未見(jiàn)異常陽(yáng)性信號(hào)。EB病毒DNA定量檢測(cè)結(jié)果呈陽(yáng)性；人類巨細(xì)胞病毒DNA定量檢測(cè)結(jié)果呈陰性。

2015年4月20日，患者開(kāi)始第1療程化療。采用R-ABVD方案，具體組成如下：美羅華320mg/m2，靜滴，第0天及第14天各1次；長(zhǎng)春地辛2mg/m2，靜滴，第1天及第15天各1次；博萊霉素8mg/m2，靜滴，第1天及第15天各1次；達(dá)卡巴嗪53mg/m2，靜滴，第1天及15天各1次；脂質(zhì)體阿霉素11mg/m2，靜滴，第1，2，15，16天各1次?；熀蠡颊哳i部包塊明顯縮小，第1療程后復(fù)查超聲示雙側(cè)鎖骨上窩、腋下及腹股溝淋巴結(jié)較前縮小。療效評(píng)價(jià)為部分緩解（PR）。于2015年5月18日開(kāi)始第2療程化療，具體方案同第1療程。

2 討 論

RS是一類非常罕見(jiàn)的淋巴造血系統(tǒng)疾病，是指CLL/SLL患者在疾病診治過(guò)程中病情進(jìn)展，向惡性淋巴瘤轉(zhuǎn)變。RS預(yù)后差，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，對(duì)化療反應(yīng)差[3]，治療上極具挑戰(zhàn)，老年患者的治療更具難度。RS的常見(jiàn)臨床特點(diǎn)：（1）有全身癥狀，如發(fā)熱、盜汗、體質(zhì)量減輕；（2）進(jìn)行性淋巴結(jié)腫大；（3）結(jié)外病變；（4）γ球蛋白增高；（5）乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)增高[4]；（6）對(duì)原本化療藥物不敏感。此外，還可出現(xiàn)因肝脾腫大引起的腹部體征或累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起的精神神經(jīng)癥狀。一旦出現(xiàn)轉(zhuǎn)化，其預(yù)后很差，即使治療，中位總生存期也僅有8個(gè)月[5]，中位無(wú)失敗生存期為7個(gè)月[5,6]。CLL/SLL患者病程中若出現(xiàn)上述癥狀，要警惕疾病進(jìn)展為RS的可能性，必要時(shí)應(yīng)該行淋巴結(jié)及結(jié)外病變組織的病理活檢及其免疫分型檢查，以提高RS的早期診斷?；旌霞?xì)胞型HL免疫組化瘤細(xì)胞CD15，CD30，PAX-15呈陽(yáng)性，可有IgH或TCR基因重排，同時(shí)常伴EB病毒感染。本例患者為老年男性，CLL/SLL診斷明確，一般狀況好，未予特殊治療，自然病程6年6個(gè)月余，而后自覺(jué)淋巴瘤進(jìn)行性腫大，遂予以4個(gè)月干擾素治療，期間病情較穩(wěn)定，無(wú)全身癥狀及血象異常，但出現(xiàn)新增淋巴結(jié)腫大，遂重新取淋巴結(jié)活檢后確診為混合細(xì)胞型HL的RS，免疫組化示CD20表達(dá)陽(yáng)性，遂予以第二代利妥昔單抗聯(lián)合減量ABVD治療（將柔紅霉素替換為脂質(zhì)體阿霉素，有效降低了化療藥物對(duì)心肌的損害）。化療后右頜下淋巴結(jié)明顯縮小，1個(gè)療程后達(dá)到PR，化療后出現(xiàn)的一過(guò)性骨髓抑制作用較輕，血象恢復(fù)較快，化療耐受性較好。通過(guò)對(duì)本例患者診治過(guò)程的分析，表明CLL/SLL患者出現(xiàn)新發(fā)的淋巴結(jié)腫大以及原有淋巴結(jié)性狀發(fā)生變化時(shí)，應(yīng)盡早進(jìn)行病理活檢以明確診斷。RS患者生存期及生活質(zhì)量與是否出現(xiàn)全身癥狀及血生化異常有一定關(guān)系，并且一旦確診應(yīng)予以積極地個(gè)體化的化療方案，可以取得較為滿意的療效。

圖1 淋巴結(jié)病理切片免疫組化染色結(jié)果Figure1 Immunohistochemical results of lymphonodus biopsy

【參考文獻(xiàn)】

[1]Yao SQ, Zhu HL. Geriatric Hematology[M]. 3rd ed.Beijing：Military Medical Science Press, 2005：169?181.[姚善謙, 朱宏麗. 老年血液病學(xué)[M]. 第3版. 北京：軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社, 2005：169?181.]

[2]Tsimberidou AM, Keating MJ. Richter syndrome：biology,incidence, and therapeutic strategies[J]. Cancer, 2005,103(2)：216?228.

[3]Liu ST, Yang LZ. Richter syndrome：four cases report and literature review[J]. Med Recapitulate, 2013, 19(3):546?548. [劉松濤, 楊凌志. Richter綜合征4例報(bào)道及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J]. 醫(yī)學(xué)綜述, 2013, 19(3)：546?548.]

[4]Rossi D, Cerri M, Capello D,et al.Biological and clinical risk factors of chronic lymphocytic leukaemia transformation to Richter syndrome[J]. Br J Haematol,2008, 142(2)：202?215.

[5]Kluk J, Moonim M, Duran A,et al. Cutaneous Richter syndrome：a better place to transform[J]? Br J Dermatol,2015, 172(2)：513?521.

[6]Omoti CE, Omoti AE. Richter syndrome：a review of clinical, ocular, neurological and other manifestations[J].Br J Haematol, 2008, 142(5)：709?716.

[7]Tsimberidou AM, O’Brien S, Kantarjian HM,et al.Hodgkin transformation of chronic lymphocytic leukemia:the M. D. Anderson Cancer Center experience[J]. Cancer,2006, 107(6)：1294?1302.

[8]Tsimberidou AM, O’Brien S, Khouri I,et al. Clinical outcomes and prognostic factors in patients with Richter’s syndrome treated with chemotherapy or chemoimmunotherapy with or without stem-cell transplantation[J]. J Clin Oncol, 2006, 24(15):2343?2351.