劉 洋，敖強(qiáng)國，程慶礫，劉 勝，趙佳慧，馬 強(qiáng)

（解放軍總醫(yī)院南樓臨床部腎臟病科，北京 100853）

1 病例摘要

患者，女，87歲。因“乏力、納差10d，左下肢無力19h，血肌酐（serum creatinine，Scr）明顯升高1h”于2012年9月9日急診入院。患者于10d前自覺乏力、惡心、食欲減退，但不伴有頭痛、頭暈、嘔吐，腹痛和腹瀉等。入院前一日下午無明顯誘因出現(xiàn)左側(cè)下肢無力，走路不穩(wěn)的情況，但無頭暈、頭痛、黑朦，無飲水嗆咳、吞咽困難，無感覺障礙、大小便失禁等?；颊呷朐寒?dāng)日上午9∶00來我院急診，測血壓152/88mmHg，行頭顱CT檢查未見明顯的出血及新發(fā)梗死灶，腎功能檢查示Scr 418μmol/L。遂以“急性腎損傷（acute kidney injury，AKI），缺血性腦血管?。俊奔痹\收入腎臟病科?；颊呒韧新阅I臟病（chronic kidney disease，CKD）病史10余年，Scr水平波動在110～199μmol/L之間，入院前2周曾在我院查體，Scr為125μmol/L；2011年查體發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松，胸10椎體陳舊壓縮性骨折；并有高血壓、腎臟多發(fā)囊腫等病史多年。發(fā)病以來精神差，飲食、睡眠一般，尿量無改變，大便正常，體質(zhì)量減輕2.0kg。

入院查體體溫36.2℃，脈搏82次/min，呼吸18次/min，血壓150/80mmHg，神清、精神差，全身淺表淋巴結(jié)未捫及腫大，眼球運(yùn)動正常，無口眼歪斜。雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。心率72次/min，律齊，心尖部可聞及3/6級收縮期雜音。腹平軟，全腹無壓痛及反跳痛。雙上肢運(yùn)動正常、肌力正常，左下肢肌力4級、腱反射減弱，右下肢肌力4～5級之間、腱反射減弱，雙下肢無明顯水腫。Babinski’s征、Gordon征、Oppenheim征、Hoffmann征等病理反射均為陰性。

診療經(jīng)過入院診斷考慮“急性腎損傷，缺血性腦血管?。俊?。入院后各項(xiàng)檢查結(jié)果：尿、便常規(guī)、凝血五項(xiàng)、血沉、血C?反應(yīng)蛋白檢查均無異常；血紅蛋白101g/L；血液生化檢查：肝酶正常，Scr409μmol/L，血尿素氮24.6mmol/L、血鉀3.8mmol/L、血鈉134mmol/L、血鈣4.0mmol/L、血磷1.5mmol/L、血二氧化碳28mmol/L、血糖7.24mmol/L、血淀粉酶57U/L，腦利鈉肽前體2639.5pg/ml；血全段甲狀旁腺素（intact parathyroid hormone，iPTH）17.93pg/ml（正常值15.0～65.0pg/ml）；免疫抗體譜抗體檢查均在正常范圍內(nèi)，血清腫瘤標(biāo)志物全套檢查均未見異常；血清活性維生素D37.95ng/ml；尿肌酐1 504μmol/L（患者24h尿量為3.45L），尿鈣1.94mmol/L，尿磷2.67mmol/L；尿滲透壓231mOsm/L；尿氨基葡萄糖苷酶（N-acetyl-D-glucosaminidase，NAG）164U/gCr（正常值0～21U/gCr）；尿β2微球蛋白測定2.38mg/dl；泌尿系超聲可見雙腎增大，形態(tài)失常，腎內(nèi)多發(fā)囊腫，雙腎動脈超聲未見異常；骨盆X線檢查：骨盆退行性病變；顱腦MRA檢查未見異常；肺CT未見明顯異常；PET-CT檢查未見異常攝取灶。進(jìn)一步追問病史，患者一直接受門診處方骨化三醇膠丸0.25μg，1次/d治療，最近1個月自行將骨化三醇膠丸誤服為0.25μg，3次/d。綜合患者的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查，考慮患者為維生素D制劑過量導(dǎo)致的高鈣危象、急性腎損傷。立即予以停用維生素D制劑及所有含鈣制劑，并予以充分水化，酌情利尿，鮭魚降鈣素4～8u/kg肌肉注射（12h/次，6次后停用，血鈣降低至2.37mmol/L）。治療10d后，患者乏力、納差情況明顯改善，雙下肢肌力5級，可正常行走。復(fù)查Scr231μmol/L，血尿素氮15.4mmol/L，血鈣2.28mmol/L，于2012年9月20日出院。

臨床診斷CKD合并AKI（A on C）；高鈣危象（維生素D中毒）。

隨訪情況患者出院后于腎臟病科門診規(guī)律隨訪，2013年2月5日復(fù)查心電圖見ST段恢復(fù)（圖1），復(fù)查Scr131μmol/L，血尿素氮6.7mmol/L，血鈣2.28mmol/L（圖2）。

2 臨床病理討論

馬強(qiáng)經(jīng)治醫(yī)師本患者為老年女性，以乏力、納差、食欲不振、下肢無力為主要表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查可見Scr較之前大幅升高，患者有CKD病史多年，此次入院Scr水平較發(fā)病前升高3倍以上，可診斷為“A on C”。AKI的常見病因主要分為腎前性、腎性和腎后性因素。查體及超聲檢查均未見患者有泌尿系梗阻情況，可排除腎后性因素；尿常規(guī)檢查、免疫各項(xiàng)檢查及雙腎超聲均未見明顯異常，考慮腎臟本身病變引起AKI的可能性不大；患者近期無血液及體液丟失情況，入院血壓152/88mmHg，腦利鈉肽前體較之前稍升高，但血液生化檢查顯示血鈣明顯升高已達(dá)高鈣危象狀態(tài)。嚴(yán)重的高鈣血癥可通過收縮腎小動脈、在腎小管內(nèi)形成結(jié)晶等多種機(jī)制導(dǎo)致AKI的發(fā)生。結(jié)合患者臨床表現(xiàn)及其有大量骨化三醇誤服史，考慮是由高鈣血癥誘發(fā)的AKI。

圖1 患者診治前后心電圖的變化情況Figure1 The changes of ECG before and after treatment

圖2 患者血鈣和Scr變化情況Figure2 The changes of serum calcium and Scr Scr：serum creatinine

趙佳慧主管醫(yī)師最近有研究發(fā)現(xiàn)，高鈣血癥可以導(dǎo)致AKI，嚴(yán)重者甚至可引起致死性腎功能衰竭。高鈣血癥是急診患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1,2]，持續(xù)高鈣血癥在短期內(nèi)即可引起腎組織學(xué)結(jié)構(gòu)的改變，主要累及髓襻升支、遠(yuǎn)端腎小管和集合管，引起AKI。高鈣血癥早期可表現(xiàn)為低熱、煩躁、厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、下肢無力、腱反射消失，甚至行走困難等，晚期可出現(xiàn)高熱、多尿、少尿、脫水、嗜睡、昏迷、抽搐等癥狀。該患者入院前10d即出現(xiàn)乏力、納差等癥狀，考慮可能是由高血鈣導(dǎo)致胃腸道平滑肌蠕動減慢所引起的消化系統(tǒng)表現(xiàn)。之后出現(xiàn)下肢無力、走路不穩(wěn)，提示高血鈣進(jìn)一步累及神經(jīng)、肌肉系統(tǒng)。如能早期重視這些非特異癥狀，及時予以相關(guān)檢查和治療，可能阻止患者發(fā)展至高鈣危象。那么，是什么原因引起患者的血鈣升高呢？文獻(xiàn)報(bào)道＞90%的高鈣血癥是由甲狀旁腺功能亢進(jìn)或腫瘤引起[3,4]，該患者有明確的CKD病史，不能除外繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，但檢查發(fā)現(xiàn)患者血iPTH正常、尿鈣、尿磷降低，骨盆X線檢查未見異常，腫瘤標(biāo)志物以及PET-CT檢查等均未見異常。多發(fā)性骨髓瘤也是老年人高鈣血癥較為常見的病因，但患者免疫球蛋白、輕鏈及免疫球蛋白固定電泳、骨盆X線等均未有異常的發(fā)現(xiàn)。另外，患者存在CKD病史多年，近期被診斷為骨質(zhì)疏松，服用較多的含鈣制劑，是否為藥物蓄積引起高鈣血癥？患者長期口服復(fù)方酮酸片，12片/d，鈣爾奇D600mg（1次/d），骨化三醇0.25μg（1次/d），似乎均為常規(guī)劑量，一般情況下不至于導(dǎo)致高鈣危象的出現(xiàn)。進(jìn)一步仔細(xì)詢問病史，發(fā)現(xiàn)患者近1個月誤將骨化三醇按照0.25μg（3次/d）劑量口服。于是進(jìn)一步檢查發(fā)現(xiàn)血清活性維生素D水平較前明顯升高，尿鈣/尿肌酐＞1。因此，本例患者可以考慮為維生素D中毒引起高鈣血癥、高鈣危象進(jìn)而導(dǎo)致AKI的發(fā)生。

劉勝主診醫(yī)師同意前面兩位醫(yī)師的分析。近期，隨著維生素D的廣泛應(yīng)用，維生素D中毒的病例國內(nèi)外文獻(xiàn)時有報(bào)道，但是87歲高齡患者發(fā)生此類情況的報(bào)道非常少見。本病例的成功診治為高齡老人發(fā)生維生素D中毒引發(fā)的高鈣血癥、急性腎損傷提供了寶貴診治經(jīng)驗(yàn)。維生素D中毒的診斷目前還沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，胡燕琪等[5]綜述國內(nèi)的文獻(xiàn)報(bào)告后，建議臨床診斷維生素D中毒應(yīng)具備以下條件：（1）大劑量維生素D補(bǔ)充史；（2）非特異臨床癥狀：厭食、惡心、嘔吐、煩躁、尿頻、煩渴、便秘、乏力等；（3）必要的實(shí)驗(yàn)室檢查：血清25（OH）D＞375nmol/L；血鈣＞3.0mmol/L（12mg/dl）；（4）其他輔助檢查：尿鈣/尿肌酐比值＞1、X線、B超等。其中，既往補(bǔ)充過大劑量維生素D和血清25（OH）D及血鈣檢測是診斷維生素D中毒的關(guān)鍵。該患者為老年女性，有慢性腎功能不全病史，大劑量骨化三醇及鈣劑補(bǔ)充史，主要表現(xiàn)為乏力、納差、下肢無力及血鈣＞3.5mmol/L，尿鈣/尿肌酐＞1?；颊唠m未檢測血清25（OH）D的水平，但患者血清中1,25（OH）2D水平明顯升高。文獻(xiàn)報(bào)道[6]，只有當(dāng)血清中25（OH）D＞600nmol/L時，才會使血清1,25（OH）2D的水平升高，故該患者維生素D中毒診斷明確。當(dāng)血鈣水平＞3.5mmol/L、同時出現(xiàn)一系列嚴(yán)重的臨床征象時，稱為高鈣危象。高鈣危象可危及生命，是內(nèi)科急癥之一，需緊急處理[7]。首先應(yīng)嚴(yán)格限制鈣劑的攝入，停用一切可導(dǎo)致高鈣血癥的藥物如鈣劑、維生素D制劑及噻嗪類利尿劑；其次應(yīng)進(jìn)行充分水化治療，治療方法以每2～4h靜脈滴注生理鹽水1000ml，每日總量維持在4～6L，并應(yīng)用袢利尿劑，如呋塞米40～80mg靜脈注射，期間密切監(jiān)測并及時糾正電解質(zhì)紊亂，如低血鉀、低血鎂等；最后可應(yīng)用鮭魚降鈣素4～8u/kg肌肉注射，每6～12h可重復(fù)1次，如仍無效可試用糖皮質(zhì)激素（如潑尼松50～100mg/d），嚴(yán)重時可采用血液透析或腹膜透析來清除高血鈣。另外，有報(bào)告顯示雙磷酸鹽制劑也可較好地降低血鈣水平，但該類藥物有可能引起腎損傷，因此對于高齡、有CKD病史的患者最好不要應(yīng)用。本例患者高齡、體質(zhì)量較小，在水化治療時，液體輸注速度要適當(dāng)減慢，密切監(jiān)測患者的心功能，防止出現(xiàn)充血性心功能衰竭等并發(fā)癥。

程慶礫主任醫(yī)師本患者因誤服過量骨化三醇導(dǎo)致維生素D中毒，從而引起高鈣危象伴發(fā)AKI。由于發(fā)現(xiàn)及時，治療得當(dāng)，患者目前已轉(zhuǎn)危為安，從此例患者的發(fā)病和診治過程中，我們應(yīng)注意總結(jié)臨床經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)。（1）該患者有CKD病史多年，此次是在CKD的基礎(chǔ)上并發(fā)AKI，同時出現(xiàn)高鈣血癥，因此，在臨床上需要判斷高鈣血癥是AKI的因還是果。我們知道，CKD患者晚期常出現(xiàn)甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，可以引起血鈣升高、血磷降低，最終引發(fā)腎性骨病，但由此引起的嚴(yán)重高鈣血癥并不多見。近些年來，因不當(dāng)使用維生素D制劑所造成的高鈣血癥在國內(nèi)外卻時有報(bào)道[8,9]。高鈣血癥導(dǎo)致腎損傷的特征為尿濃縮功能損害和腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate，GFR）的下降，腎損害因高鈣血癥的程度和病情發(fā)展快慢而異，急劇發(fā)生的高鈣血癥以腎功能損害為主，稱為高鈣血癥腎病，常表現(xiàn)為可逆的過程。急劇發(fā)生重癥高鈣血癥可引發(fā)高鈣血癥性腎危象，表現(xiàn)為以急性腎小管壞死為特征的急性腎衰竭。慢性高鈣血癥造成的腎損害則表現(xiàn)為伴有腎實(shí)質(zhì)內(nèi)鈣沉積的腎小管功能損害，GFR進(jìn)行性下降[10]。該患者表現(xiàn)為高鈣危象伴AKI，經(jīng)適當(dāng)治療后，當(dāng)血鈣水平逐漸下降為正常時，Scr水平也逐漸下降，符合高鈣血癥腎病的可逆性變化過程，故本例的臨床診斷正確。（2）要重視臨床病史的采集，重視體格檢查和常規(guī)的臨床檢驗(yàn)、檢查。本例患者入院時主訴左下肢無力，臨床上對于老年患者通常會考慮缺血性腦病的可能，但因?yàn)榻?jīng)治醫(yī)師仔細(xì)查體時未發(fā)現(xiàn)相關(guān)病理征和定位體征，隨后詳細(xì)的生化檢查發(fā)現(xiàn)有高鈣血癥，臨床醫(yī)師進(jìn)一步認(rèn)真仔細(xì)地追問病史，維生素D中毒導(dǎo)致的高鈣血癥才得以正確、及時地診斷。（3）要重視高鈣血癥的心電圖表現(xiàn)。在未進(jìn)行血液檢查或無條件進(jìn)行血液檢查時，是否可以判斷可疑為高鈣血癥呢？本例患者在入院前已經(jīng)有較明確的癥狀和體征，但因未進(jìn)行詳細(xì)的血液檢查，故沒有診斷為高鈣血癥?；仡櫺苑治霭l(fā)現(xiàn)該患者在院外的心電圖盡管沒有出現(xiàn)心動過緩等高鈣血癥常見的心電圖表現(xiàn)，但存在有ST段縮短或消失、QT間期縮短的表現(xiàn)（圖1），符合高鈣血癥時常見的心電圖表現(xiàn)[11]。心電圖是方便、快捷、無創(chuàng)的檢查手段，如能熟練掌握其在各種疾病中的特征性表現(xiàn)，常能取得意想不到的快速診斷效果。（4）要耐心、細(xì)致地對患者進(jìn)行用藥安全教育。目前我國老年人常獨(dú)立生活，但其記憶力、認(rèn)知力和理解力逐漸下降，臨床醫(yī)師在接診老年患者時一定要耐心、細(xì)致地做好健康教育，確保其準(zhǔn)確掌握服藥劑量與時間。尤其是老年CKD患者，用藥時還需要仔細(xì)評估患者身高、體質(zhì)量和腎功能狀況，個體化用藥，防止藥物過量或藥物蓄積的發(fā)生。（5）要重視A on C對患者預(yù)后的影響。CKD病程中反復(fù)發(fā)生AKI是CKD進(jìn)展的重要因素，預(yù)防A on C的發(fā)生對改善CKD的預(yù)后有重要影響[12]。該患者首次發(fā)生A on C，經(jīng)過有效治療，Scr值基本恢復(fù)到發(fā)病前水平，預(yù)防患者再次發(fā)生A on C至關(guān)重要。維持體液容量及血流動力學(xué)穩(wěn)定、慎重選擇治療藥物及診斷性操作、減少接觸腎毒性藥物的機(jī)會、對患者進(jìn)行持續(xù)有效的健康教育等措施均有助于改善患者的長期預(yù)后。CKD患者病程漫長，長久與細(xì)致的管理是治療取勝的關(guān)鍵。

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