解決人類重大健康問題的抗寄生蟲病藥
——2015年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎簡介

俞 強

中國科學院上海藥物研究所，上海 201203

解決人類重大健康問題的抗寄生蟲病藥
——2015年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎簡介

俞 強?

中國科學院上海藥物研究所，上海 201203

生活在地球上的人類面臨著各種來自于環(huán)境的威脅，其中一種就是寄生于人體進行繁衍從而導致人類疾病和死亡的寄生蟲。全世界每年有超過一半以上的人口受到寄生蟲病的威脅，每年有數(shù)百萬的人死于寄生蟲病。40年前，日本北里大學的教授大村智(Satoshi ōmura)和美國德魯大學(Drew University)的研究員威廉 ? 坎貝爾(William C. Campbell)發(fā)現(xiàn)的治療淋巴絲蟲病(象皮病)、盤尾絲蟲病(河盲癥)的阿維菌素和中國中醫(yī)科學院的教授屠呦呦發(fā)現(xiàn)的治療瘧疾的青蒿素，徹底改變了那些飽受寄生蟲病害痛苦的患者的命運。由于這三位科學家為解決人類重大健康問題所做出的貢獻，2015年度的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予了他們。

寄生蟲??；抗寄生蟲病藥；阿維菌素；青蒿素；諾貝爾獎

2015年的諾貝爾生理學和醫(yī)學獎授予了三個人：日本北里大學(Kitasato University)的退休教授大村智(Satoshi ōmura)、美國德魯大學(Drew University)的退休研究員愛爾蘭人威廉?坎貝爾(William C. Campbell)和中國中醫(yī)科學院的教授屠呦呦。這三位學者之所以獲得2015年的諾貝爾獎是因為他們在40年前發(fā)現(xiàn)兩個藥：一個是大村智和坎貝爾在1978年共同發(fā)現(xiàn)的阿維菌素(Avermectin)；一個是屠呦呦在1972年發(fā)現(xiàn)的青蒿素(Artemicinin)。這兩個藥之所以受到諾貝爾獎的青睞是因為這兩個藥預防和治療了威脅著地球上數(shù)十億人生命和健康的三種寄生蟲?。喊⒕S菌素防治了淋巴絲蟲病(象皮病)和盤尾絲蟲病(河盲癥)；青蒿素防治了瘧原蟲引起的瘧疾。因為這兩個藥解決了影響世界上如此眾多人口的重大健康問題，所以就像獲得1945年諾貝爾獎的青霉素以及獲得1952年諾貝爾獎的鏈霉素一樣，這兩個藥榮獲了2015年度的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

1 寄生蟲病和抗寄生蟲病的藥

我們生活的地球上生存著數(shù)以千萬計的生物物種，這些物種相互依賴也相互競爭和殺戮。人類自誕生以來就不斷遭受著地球上各種致病生物的侵擾，其中一種就是依賴于人體進行自我繁殖的寄生蟲。寄生蟲在人體內利用人的器官進行繁殖便給人類帶來各種疾病，即寄生蟲病。寄生蟲病因蟲種和寄生部位的不同，引起的病理變化和臨床表現(xiàn)也各異。寄生蟲病按蟲種分為原蟲病和蠕蟲病。原蟲病包括瘧疾、阿米巴病和利什曼病等。蠕蟲病包括吸蟲病、絲蟲病和線蟲病等。針對于不同寄生蟲病的藥物因此也分為抗原蟲藥和抗蠕蟲藥。

寄生蟲病在全世界一直是被普遍關注的公共衛(wèi)生問題。全世界每年有數(shù)十億人的生命和健康受到寄生蟲病的威脅。世界衛(wèi)生組織建議重點防治的6個主要熱帶病中有5個是寄生蟲?。函懠?malaria)、血吸蟲病(schistosomiasis)、絲蟲病(filariasis，包括淋巴絲蟲病和盤尾絲蟲病)、利什曼病(leishmaniasis)和錐蟲病(trypanosomiasis)。寄生蟲病分布廣泛，世界各地均有發(fā)生。發(fā)展中國家尤其是熱帶和亞熱帶地區(qū)，如非洲和亞洲的發(fā)展中國家，由于經濟生活和衛(wèi)生條件相對落后，寄生蟲病的流行情況遠較發(fā)達國家嚴重，特別是免疫力較低的兒童更容易受到寄生蟲病的侵害。

淋巴絲蟲和盤尾絲蟲屬于寄生蠕蟲，它們的影響波及全世界三分之一的人口，特別是非洲、南亞、以及中南美洲地區(qū)的人群。淋巴絲蟲引起的淋巴絲蟲病(又稱象皮病)威脅到數(shù)億人，每年感染淋巴絲蟲的人數(shù)約為1億，其中有近一半因淋巴絲蟲病而致殘。該病造成急性期的淋巴管炎和淋巴結炎，后期由于淋巴管長期阻塞導致慢性肢體、陰囊、陰莖、陰唇、陰蒂和乳房等部位的象皮腫，最終致殘。盤尾絲蟲引起的盤尾絲蟲病(河盲癥)則造成慢性角膜炎，最終導致雙目失明，因此又被稱為河盲癥。全世界每年感染盤尾絲蟲的人數(shù)也接近1億。

瘧疾(又稱打擺子、寒熱病)是由蚊蟲傳播的瘧原蟲感染所引起的蟲媒傳染病。瘧疾病人主要表現(xiàn)為周期性全身發(fā)冷、發(fā)熱、高燒、多汗、嘔吐、頭痛。長期多次發(fā)作后，引起貧血和脾腫大，嚴重時造成腦損傷和死亡。瘧疾威脅到地球上30億以上人口的生命與健康，全球每年瘧疾的發(fā)病人數(shù)高達2億，因瘧疾而死亡的人數(shù)高達百萬，其中80%是兒童(圖1)。

圖1 淋巴絲蟲病(象皮病，elephantiasis)，盤尾絲蟲病(河盲癥，river blindness)和瘧疾(malaria)以及它們在地球上的分布(藍色) (圖片來源：http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2015/press.html)

由于寄生蟲病對人類造成的巨大威脅，人類長期以來一直在尋找治療寄生蟲病的良藥。早在2 000多年前，中國的《神農本草經》就記載了30多種驅蟲藥物。常山、楝實、雷丸、貫眾等成為世界上最早記載的驅(殺)蟲藥物，而蕪荑、茱萸、石榴根、狼牙、檳榔南瓜子、榧子等驅蟲藥至今仍在使用。17世紀30年代，在南美洲秘魯?shù)奈靼嘌廊撕彤數(shù)厝税l(fā)現(xiàn)金雞鈉樹皮磨成粉沖服能治療瘧疾。直到1817年，法國科學家Pierre和Joseph才從金雞納樹皮中成功地分離到抗瘧疾的有效單體——金雞納堿，即奎寧(Quinine)，由此開啟了對奎寧的化學合成、活性測試以及結構改造等研究，并相繼合成出了阿的平、氯喹、伯氨喹等喹啉類的新抗瘧疾藥物。之后在近兩個世紀中，奎寧成為防治瘧疾的主要藥物，并和后來人工合成的磺胺類藥物在治療寄生蟲病中起到了重要的作用，但這些藥物的療效控制寄生蟲疾病遠遠不夠。直到20世紀70年代，獲得2015年諾貝爾獎的三位科學家發(fā)現(xiàn)的兩個藥——阿維菌素和青蒿素才徹底改變了這種狀況。

2 大村智、坎貝爾和阿維菌素

日本科學家大村智是一個微生物學家兼化學家。他出生于1935年7月12日，大學就讀于日本山梨縣的日本國立大學——山梨大學，后于1968年獲得東京大學藥學博士學位，于1970年獲得東京理科學大學化學博士學位。1975—2007年，他任教于日本北里大學直到榮譽退休。

大村智教授是一個天然產物的專家，有著豐富的天然產物提取和分離的經驗。他長期從事微生物活性物質的研究，是全世界該領域的學科帶頭人。大村智教授對土壤中的鏈霉菌特別有興趣，這類細菌富含有抗菌活性的生物活性物質，鏈霉素就是從鏈霉菌中發(fā)現(xiàn)的。大村智用他獨特高超的技術建立了大規(guī)模培養(yǎng)和分析鑒定這些菌株并從中篩選天然活性物質的原創(chuàng)性方法。他運用這些方法從土壤樣本中分離出新的鏈霉菌菌株，并成功地在實驗室中進行培養(yǎng)，最終從數(shù)千個菌株中，挑選出他認為最具希望的50種，進一步深入分析它們在抗有害生物方面的生物活性。經后來的研究從這些菌株中發(fā)現(xiàn)了超過130種結構類型、330種新的活性化合物。其中包括阿維菌素在內的16種化合物已經作為人類疾病的治療藥物、獸藥或者農用化學藥物在全球得到了廣泛使用，創(chuàng)造了重大的社會效益和經濟效益。從阿維菌素改造而來的伊維菌素自1983年作為在全球獸藥中最暢銷的藥物一直保持至今。1988年起在世界衛(wèi)生組織(WHO)的指導下，伊維菌素用以防治盤尾絲蟲病并取得了巨大的成功，先后使數(shù)千萬人免于遭受由盤尾絲蟲病導致的失明[1-2](圖2)。

圖2 大村智和他從土壤中發(fā)現(xiàn)和培養(yǎng)的鏈霉菌(Streptomyces avermitilis) (圖片來源：http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/ laureates/2015/press.html)

大村智迄今已經發(fā)表了800多篇科學論文，編輯了7本專著，參編了30部書籍，獲得了全球主要發(fā)達國家微生物學會的各種最高獎賞，以及日本紫綬褒章獎和法國國家功勛獎。大村智先后被評為日本學士院院士、美國微生物學士院會員、德國自然科學院院士、美國科學院外籍院士和法國科學院外籍院士。他在2005年當選為中國工程院外籍院士。

威廉?坎貝爾是一個美籍愛爾蘭人。他是一個生物學家和寄生蟲學家?？藏悹栍?930年出生于愛爾蘭的Ramelton，1952年以優(yōu)異成績畢業(yè)于愛爾蘭都伯林大學三一學院，獲學士學位，1957年在美國威斯康星大學麥迪遜分校獲博士學位。1957—1990年他在美國默克公司的研究所工作，1984—1990年晉升為該所的首席科學家和研究發(fā)展首席分析師。2002年他成為美國科學院院士。目前坎貝爾為美國新澤西州德魯大學麥迪遜分校的名譽教授。

坎貝爾在默克工作期間和大村智合作，從大村智分離并篩選出的50多株鏈霉菌中發(fā)現(xiàn)其中一個培養(yǎng)株的成分對羊、牛、狗、家禽的多種寄生蟲均有顯著抑制作用。此后坎貝爾在默克公司的同事和他一起對培養(yǎng)株中的有效成分進行了分離和色譜性質分析，從菌株發(fā)酵液中經過一系列的分離得到了粗產物，然后對其中的成分進行進一步的分離，最終得到阿維菌素。阿維菌素后來經結構改造成活性更高的伊維菌素，成為治療淋巴絲蟲病和盤尾絲蟲病的特效藥[3-4](圖3)。

圖3 威廉 ? 坎貝爾和他發(fā)現(xiàn)的能殺死寄生蟲和治療河盲癥、象皮病的阿維菌素(Avermectin)及其衍生物伊維菌素(Ivermectin) (圖片來源：http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2015/press.html)

阿維菌素的發(fā)現(xiàn)是一個完美的科研合作。大村智作為阿維菌素來源的發(fā)現(xiàn)者獲得諾貝爾獎理所應當，而坎貝爾則發(fā)現(xiàn)了阿維菌素的生物活性并在接下來的工作中對其作為廣譜驅蟲劑的使用做出了重要貢獻，也有足夠的理由分享這一最高科學榮譽。

3 屠呦呦和青蒿素

2015年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎的第三位獲得者是中國中醫(yī)科學院的藥學家屠呦呦。1930年12月30日，屠呦呦生于浙江寧波。她于1951年考入北京大學醫(yī)學院藥學系生藥專業(yè)學習，1955年畢業(yè)。畢業(yè)后屠呦呦一直在中國中醫(yī)研究院(2005年更名為中國中醫(yī)科學院)工作，現(xiàn)為中國中醫(yī)科學院首席研究員，青蒿素研究開發(fā)中心主任。

屠呦呦多年從事用現(xiàn)代科學的方法研究中草藥。她領導的中藥研究所團隊從1969年開始抗瘧中藥的研究，收集整理了大量的中醫(yī)藥文獻和藥方，并對藥方中的中草藥進行了大量的篩選工作。屠呦呦于1971 年9月受東晉葛洪《肘后備急方》中“青蒿一握，水二升漬，絞取汁，盡服之”描述的啟迪，對取材和提取方法加以改進，在低溫條件下從中草藥青蒿的乙醚提取物中發(fā)現(xiàn)了能夠治療瘧疾的活性物質，并于1972年11月從中成功提取到了有效單體化合物的無色結晶體，將其命名為青蒿素[5]。其后，屠呦呦和中國科學院上海有機化學研究所和生物物理研究所的研究人員合作確定了青蒿素的結構[6-8]。在此基礎上，屠呦呦和合作者一起又合成了活性更高的結構改造物雙氫青蒿素[9-10]和中國科學院上海藥物研究所合成的另一個結構改造物蒿甲醚[11]，共同成為今天廣泛用于治療瘧疾的活性更高的藥物，為挽救全球特別是發(fā)展中國家的數(shù)百萬人的生命做出了重大貢獻(圖4)。

圖4 屠呦呦和她從中草藥青蒿(Artemisia annua)中發(fā)現(xiàn)的能治療瘧疾的青蒿素(Artemisinin) (圖片來源：http://www.nobelprize. org/nobel_prizes/medicine/laureates/2015/press.html)

2011年9月，屠呦呦因為發(fā)現(xiàn)青蒿素獲得拉斯克獎和葛蘭素史克中國研發(fā)中心“生命科學杰出成就獎”。2015年10月，屠呦呦獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎，成為首獲自然科學類諾貝爾獎的中國科學家，也是第一位獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎的華人科學家。

4 兩個藥的作用機理

阿維菌素是一類十六元大環(huán)內酯化合物，由鏈霉菌中灰色鏈霉(Streptomyces avermitilis)發(fā)酵產生，是一種高效、廣譜的殺蟲劑，對螨類和昆蟲具有胃毒和觸殺作用。其作用機制是增強谷氨酸對無脊椎動物特有的谷氨酸門控氯離子通道的作用，從而阻斷神經和肌肉細胞的電傳導，最終造成氯離子的內流、細胞的超極化和神經肌肉系統(tǒng)的癱瘓。阿維菌素主要用于防治家禽、家畜體內外寄生蟲和農作物害蟲。

青蒿素是從復合花序植物黃花蒿(Artemisia annua L.，中藥青蒿)中提取得到的一個倍半萜烯內酯。它的結構特征是含有一個過氧基團，這個過氧基被認為是青蒿素活性的結構基礎。青蒿素的作用機理目前尚不完全清楚，有證據(jù)表明青蒿素抗瘧疾的作用機理是當瘧原蟲進入人體內感染人的紅細胞時，它的消化泡在降解血紅蛋白時造成氧化應激。血紅素中的鐵直接還原青蒿素中的過氧鍵造成一系列反應產生活性氧自由基，作用于瘧原蟲的膜系結構，使其泡膜、核膜以及質膜均遭到破壞，線粒體腫脹，內外膜脫落，從而對瘧原蟲的細胞結構及其功能造成破壞，殺死瘧原蟲。青蒿素本身由于其生物利用度較低，并沒有成為一個有效的治療瘧疾的藥物，而它的結構改造物雙氫青蒿素和蒿甲醚等則是目前使用的更為有效的抗瘧疾藥。

5 抗寄生蟲病藥的發(fā)展方向

寄生蟲病對人類的危害包括對人類健康的危害和對社會經濟發(fā)展的危害。雖然抗寄生蟲藥物在歷史上取得了巨大的成功，但與治療其他疾病的藥物相比，抗寄生蟲藥物品種仍然有限。至今有些寄生蟲仍無有效治療藥物。在現(xiàn)有藥物中，有的口服效果差，有的毒性大，有的幼蟲對藥物敏感性差，更為重要的是普遍存在抗藥性問題。因此，發(fā)現(xiàn)和開發(fā)新的抗寄生蟲藥已成為防治寄生蟲戰(zhàn)略的必需。解決高效、低毒、廣譜和抗藥性問題將是今后抗寄生蟲病藥物發(fā)展的方向。同時，阿維菌素和青蒿素的發(fā)現(xiàn)像大多數(shù)已知的藥物一樣，再次提示我們大自然是一個豐富的生物活性物質資源，堅持不懈地運用各種新的思路和開發(fā)新的技術對大自然進行多方面的深入的探索將永遠是一條開發(fā)新藥的有效途徑。

(2015年12月9日收稿)

[1] BURG R W, MILLER B M, BAKER E E, et al. Avermectins, new family of potent anthelmintic agents: producing organism and fermentation [J]. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1979,15(3): 361-367.

[2] MILLER T W, CHAIET L, COLE D J, et al. Avermectins, new family of potent anthelmintic agents: isolationand chromatographic properties [J]. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1979, 15(3): 368-371.

[3] EGERTON J R, OSTLIND D A, BLAIR L S, et al. Avermectins, new family of potent anthelmintic agents: efficacy ofthe B1a component [J]. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1979, 15(3): 372-378.

[4] ALBERS-SCHONBERG G, ARISON B H, CHABALA J C, et al. Avermectins. structure determination [J]. J Am Chem Soc, 1981, 103: 4216-4221.

[5] 青蒿素結構研究協(xié)作組. 一種新型的倍半萜內酯——青蒿素[J]. 科學通報, 1977(3): 142.

[6] 劉靜明, 倪慕云, 樊菊芬, 等. 青蒿素(Arteannuin)的結構和反應[J].化學學報, 1979, 37(2)：129-142.

[7] 青蒿研究協(xié)作組. 抗瘧新藥青蒿素的研究[J]. 藥學通報, 1979, 14(2): 49-53.

[8] 中國科學院生物物理研究所青蒿素協(xié)作組. 青蒿素的晶體結構及其絕對構型[J]. 中國科學, 1979(11): 1114-1128.

[9] 屠呦呦, 倪慕云, 鐘裕蓉, 等. 中藥青蒿素化學成分的研究(I)[J]. 藥學學報, 1981, 16(5): 366-370.

[10] 屠呦呦, 倪慕云, 鐘裕蓉, 等. 中藥青蒿的化學成分和青蒿素衍生物的研究(簡報)[J]. 中藥通報, 1981, 6(2): 31.

[11] 李英, 虞佩琳, 陳一心, 等. 青蒿素類似物的研究——Ⅰ、還原青蒿素的醚類、羧酸酯類及碳酸酯類衍生物的合成[J]. 藥學學報, 1981(6): 429-439.

The anti-parasitic drugs that solve the major global health problem—Introduction to theNobel Prize in Physiology or Medicine 2015

YU Qiang
Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203, China

Humans face constant threats from their environment. One of them is from the parasites that live and propagate inside our body, which may cause diseases and death. Majority of the world population are facing with challenges from various parasitic infections and millions of people died from infectious diseases every year. Two anti-parasitic disease drugs discovered 40 years ago, the anti-River Blindness and Lymphatic Filariasis drug Avermectin discovered by William C. Campbell and Satoshi ōmura, and the anti-Malaria drug discovered by Youyou Tu, revolutionized the treatment for the diseases and changed the lives of millions who are afflicted by the diseases. Because of the great contributions they made in solving the major global health problems, the 2015 Nobel Prize in Physiology or Medicine was awarded to the three scientists.

parasitic disease, anti-parasitic drug, Avermectin, Artemicinin, Nobel Prize

(編輯：段艷芳)

10.3969/j.issn.0253-9608.2015.06.002

?通信作者，E-mail：qyu@mail.shcnc.ac.cn