唐躍年，金 樑，孫朝榮（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院新華醫(yī)院藥劑科，上海 200092）

?藥物與臨床?

治療遺傳性卵巢癌的新藥
——奧拉帕尼

唐躍年，金 樑，孫朝榮（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院新華醫(yī)院藥劑科，上海 200092）

奧拉帕尼（olaparib）是英國阿斯利康公司研發(fā)的一種多聚腺苷二磷酸酯核糖聚合酶強抑制劑，通過抑制基因同源重組缺陷，合成殺滅突變的癌細(xì)胞，可用于治療有特異性DNA修復(fù)缺陷的癌癥，是治療2種易感基因BRCA1和BRCA2缺損的晚期卵巢癌藥物。奧拉帕尼可以選擇性殺死癌細(xì)胞而又不損害正常細(xì)胞，較之傳統(tǒng)的化療手段，其不良反應(yīng)小得多。

奧拉帕尼；遺傳性；卵巢癌

奧拉帕尼（olaparib，商品名LYNPARZA○R）由英國阿斯利康公司研發(fā)，是一種創(chuàng)新的口服多聚腺苷二磷酸酯核糖聚合酶［poly-（adenosine diphosphate-ribose）polymerase，PARP］強抑制劑，可導(dǎo)致某些腫瘤細(xì)胞DNA修復(fù)途徑的缺陷，優(yōu)先殺死癌細(xì)胞；作為用于遺傳性卵巢癌的靶向治療藥物，美國食品藥品管理局（FDA）于2014年12月19日批準(zhǔn)奧拉帕尼用于遺傳性晚期卵巢癌的治療［1］。

奧拉帕尼的化學(xué)名稱：1-（環(huán)丙基羰基）-4-［5-［（3，4-二氫-4-氧代-1-酞嗪）甲基］-2-氟苯甲酰］哌嗪）。分子式：C24H23FN4O3，分子量：434.46；結(jié)構(gòu)式見圖1。

1 作用機(jī)制

卵巢癌和乳腺癌的發(fā)病與2種易感基因BRCA1和BRCA2發(fā)生突變有關(guān)［2］，這2個等位基因的突變會導(dǎo)致個體發(fā)生卵巢癌和乳腺癌的終身風(fēng)險高達(dá)80%［3］。隨著對BRCA1和BRCA2的深入研究發(fā)現(xiàn)，這2個基因突變在修復(fù)DNA過程中發(fā)揮著重要作用［4，5］。一個全新的抗腫瘤化合物奧拉帕尼，它是PARP酶的強抑制劑［6］，包括PARP1、PARP2和PARP3。PARP酶參與正常細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，如DNA轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞周期調(diào)控和DNA修復(fù)。體外研究表明，奧拉帕尼單藥治療能夠通過已知合成致死程序使腫瘤出現(xiàn)退化，DNA斷裂雙鏈無法積聚，基因組不穩(wěn)定性增加；同時奧拉帕尼也可以增加電離輻射和修復(fù)化療后DNA損傷。奧拉帕尼顯示選擇性抑制腫瘤細(xì)胞系體外生長，增加對腫瘤細(xì)胞的毒性和抗腫瘤活性。其誘導(dǎo)細(xì)胞毒性可能涉及抑制PARP酶活性和增加形成PARP-DNA復(fù)合物，從而導(dǎo)致細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞死亡的中斷。

圖1 奧拉帕尼的結(jié)構(gòu)式

2 藥動學(xué)［7］

2.1 吸收 口服給藥奧拉帕尼膠囊制劑，吸收迅速，通常在給藥后1～3 h達(dá)到血漿峰濃度；多次給藥沒有明顯蓄積，給藥3～4 d可達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。有限數(shù)據(jù)表明，奧拉帕尼劑量超過400 mg后AUC的增幅降低。奧拉帕尼合用高脂肪膳食可減緩其吸收速度（t max延遲2 h），吸收程度增加（平均AUC增加約20%）。

2.2 分布 單劑量口服奧拉帕尼400 mg，其穩(wěn)態(tài)表觀分布體積為（167±196）L；口服奧拉帕尼400 mg，bid，蛋白血漿濃度結(jié)合率約為82%。

2.3 代謝 奧拉帕尼的代謝主要由CYP3A4酶負(fù)責(zé)。女性患者口服給藥14C-奧拉帕尼，原形藥物占循環(huán)放射性血漿的70%；15%原形藥物被代謝，6%放射性出現(xiàn)在尿和糞便中。大多數(shù)代謝物是氧化反應(yīng)并經(jīng)過葡糖苷酸或硫酸酯偶聯(lián)組分反應(yīng)，最終排出體外。

2.4 排泄 單劑量口服奧拉帕尼400 mg后，終末端血漿t1／2為（11.9±4.8）h，表觀血漿清除率為（8.6±7.1）L／h。單劑量口服14C-奧拉帕尼，7 d內(nèi)回收放射性活度總劑量86%，尿排出44%，糞便排出42%。對腎功能損害患者測其肌酐清除率（CLcr）：對輕度腎功能受損患者（CLcr＝50～80 m l／min，n＝14）相比于腎功能正常者（CLcr＞80 m l／min，n＝8），奧拉帕尼的AUC均值增加1.5倍，C max均值增加1.2倍。對透析患者和CLcr＜50m l／min患者沒有實驗數(shù)據(jù)。對腎功能損害患者（CLcr＜50m l／min）和肝功能受損患者（血清膽紅素＞1.5倍正常上限）不建議用奧拉帕尼治療。

2.5 藥物相互作用［8］體外研究表明，奧拉帕尼是CYP3A4抑制劑，在高濃度時，奧拉帕尼是CYP2B6誘導(dǎo)劑。

在一組遺傳性乳腺癌患者試驗中（n＝57），奧拉帕尼與伊曲康唑（CYP3A的強抑制劑）合用，奧拉帕尼的AUC和C max分別增加了2.7倍和1.4倍。模擬生理學(xué)藥動學(xué)（PBPK）模型表明，合用適量的氟康唑（CYP3A酶抑制劑）可以分別提高奧拉帕尼AUC 2倍和Cmax1.1倍。另一組藥物試驗中（n＝22），奧拉帕尼與利福平（CYP3A的強誘導(dǎo)劑）合用，奧拉帕尼的AUC和Cmax分別降低了87%和71%。使用模擬PBPK模型表明，依法韋侖（CYP3A的中度誘導(dǎo)劑）可能會降低奧拉帕尼的AUC50%～60%，降低C max 20%～30%。

體外研究還表明，奧拉帕尼是P-糖蛋白（P-gp）底物BCRP、OATP1B1、OCT1、OCT2、OAT3、MATE1和MATE2K抑制劑，但是這些發(fā)現(xiàn)的臨床相關(guān)性尚未知曉。

3 毒理學(xué)

尚未對奧拉帕尼進(jìn)行致癌性研究。在Ames細(xì)菌突變實驗中，奧拉帕尼沒有表現(xiàn)出致突變性；但在中國倉鼠卵巢細(xì)胞（CHO）的體外染色體斷裂實驗中，表現(xiàn)出致染色體畸變。這些發(fā)現(xiàn)與奧拉帕尼主要藥理機(jī)制的基因不穩(wěn)定性一致。

雌性大鼠在妊娠、交配前1周口服奧拉帕尼0.05、0.5、15 mg／（kg?d），至少14 d。實驗表明，15 mg／（kg?d）劑量（約為人類母體接受劑量的11%）奧拉帕尼對大鼠交配和生育率無不良影響。在雄性大鼠生育能力的研究中，對交配和生育大鼠給藥劑量在40 mg／（kg?d）以下（約為人類男性接受劑量的7%）至少70 d，奧拉帕尼沒有對其生育能力產(chǎn)生明顯影響。

4 適應(yīng)證與用法

奧拉帕尼可單藥治療有害或疑似有害gBRCA突變導(dǎo)致的遺傳性卵巢癌，這是一種經(jīng)FDA批準(zhǔn)的專門測定gBRCA突變的測定方法?？诜┝繛槊看?00 mg，2次／d。

4.1 特殊人群的使用 FDA把奧拉帕尼歸入妊娠D類，認(rèn)為奧拉帕尼可能存在危害胎兒的潛在風(fēng)險。對哺乳母親，目前尚不知奧拉帕尼是否在人乳中排泄，由于多數(shù)藥物可從乳汁中排泄，應(yīng)兼顧考慮藥物對母親的重要性，再決定是否終止哺乳或終止用藥。在兒童中，尚未建立兒童患者使用奧拉帕尼的安全性和有效性。對老年人，在735例晚期實體瘤患者的臨床研究中，單用奧拉帕尼400 mg，bid治療，≥65歲患者的不良事件發(fā)生率（53.4%）明顯高于65歲以下患者（43.4%）。奧拉帕尼對肝功能損害患者的影響尚無研究數(shù)據(jù)，血清膽紅素＞1.5倍正常上限者不建議用奧拉帕尼治療。對腎功能不全患者的初步研究表明，輕度腎功能受損（CLcr＝50～80 m l／min），無須調(diào)整奧拉帕尼劑量，但患者應(yīng)密切監(jiān)測毒性；對于透析患者和CLcr＜50 m l／m in的患者，不建議使用奧拉帕尼治療。

4.2 藥物過量 在過量情況下，醫(yī)生應(yīng)遵循一般的支持措施，對癥治療。

5 不良反應(yīng)

奧拉帕尼的嚴(yán)重不良反應(yīng)為骨髓增生異常綜合征／急性髓系白血病［myelodysplastic syndrome／acutemyeloid leukem ia（MDS／AML）］。在一項單臂臨床研究中，奧拉帕尼單獨治療有g(shù)BRCAm基因突變的晚期乳腺癌患者，已經(jīng)確認(rèn)在298例患者中有6例（2%）出現(xiàn)MDS／AM L；在另一項隨機(jī)安慰對照試驗中，136例晚期乳腺癌患者中有3例（2%）出現(xiàn)MDS／AML。在使用奧拉帕尼治療的2 618名患者中有22名（1%）出現(xiàn)MDS／AML，大多數(shù)病例（17／22）是致命的，使用該藥治療的患者可在0.5～2年的時間內(nèi)繼發(fā)MDS／AML。所有患者前期都使用過鉑化療劑或其他DNA損傷劑。在使用奧拉帕尼治療時，肺炎的發(fā)生率＜1%，其中有死亡病例；如果在治療過程中出現(xiàn)如呼吸困難、發(fā)熱、咳嗽、氣喘或放射性異常時，需要中斷奧拉帕尼治療；如果確診是肺炎，則應(yīng)停用奧拉帕尼。

此外，常見的不良反應(yīng)包括：貧血、胃腸功能紊亂、食欲降低、惡心、嘔吐、腹瀉、乏力、咳嗽、便秘、水腫、背部疼痛、頭暈、頭痛、尿路感染、呼吸困難以及皮疹，發(fā)生率為10%～20%。較少見的不良反應(yīng)和實驗室異常有：血紅蛋白減少、白血球減少、血小板減少、淋巴細(xì)胞減少、肌酐增高、口腔發(fā)炎、周圍神經(jīng)病變、發(fā)熱、低鎂癥、血糖增高、焦慮、抑郁、失眠、排尿困難、尿失禁、皮膚干燥、濕疹、瘙癢、高血壓以及靜脈血栓形成，發(fā)生率為1%～10%。

6 規(guī)格與儲存

奧拉帕尼的膠囊劑含有50 mg原料藥，膠囊應(yīng)存于15～30℃（不可高于40℃）的密閉容器中。

7 總結(jié)

傳統(tǒng)治療腫瘤細(xì)胞的模式，由于其靶點不明，抗腫瘤藥物在殺死腫瘤細(xì)胞的同時，也嚴(yán)重?fù)p害了人體正常細(xì)胞；靶向治療一直是人們向往的治療腫瘤的理想方式。奧拉帕尼的出現(xiàn)為人類對靶向治療腫瘤提供了武器，遺傳性卵巢癌患者中BRCA1／BRCA2雜合突變，而其腫瘤細(xì)胞存在同源重組缺陷；PARP抑制劑可對存在同源重組缺陷的腫瘤進(jìn)行靶向治療。PARP抑制劑治療腫瘤是一種新的治療方法，實驗顯示BRCA2的回復(fù)變異可導(dǎo)致PARP抑制劑的耐藥性產(chǎn)生［9，10］，提示奧拉帕尼可合用其他抗腫瘤藥物，以減少腫瘤細(xì)胞耐藥性的產(chǎn)生。

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Olaparib：a new drug for hereditary ovarian cancer treatment

TANG Yuenian，JIN Liang，SUN Chaorong（Department of Pharmacy，Xinhua Hospital，Sechool of Medicine，Shanghai Jiaotong University，Shanghai200092）

Olaparib is an inhibitor of poly（ADP-ribose）polymerase（PARP）enzymes，and was developed by AstraZeneca Pharmaceuticals LP.Olaparib has therapeutic potential for treating cancers associated w ith impaired DNA repair capabilities，particularly thosew ith deficiencies in the homologous recombination repair（HRR）pathway.Olaparib isan available therapy option for ovarian cancer patients with deficiencies in the BRCA 1 and BRCA2 genes.Olaparib can selectively kill cancer cellswithout compromising normal cells.Compared to traditional chemotherapymeans，adverse reactions aremuch smaller.

olaparib；hereditary；ovarian cancer

R979.1

A

1006-0111（2015）04-0373-03

10.3969／j.issn.1006-0111.2015.04.022

2015-02-02

2015-04-29［本文編輯］李睿旻

唐躍年，副主任藥師.研究方向：中藥分析.E-mail：tyn2018＠163.com