譚朝丹，時扣榮，劉 娟，顧偉鷹，陳偉成（上海市第七人民醫(yī)院藥學部，上海 200137）

?藥事管理?

門診和急診抗菌藥物處方超說明書情況調(diào)查分析

譚朝丹，時扣榮，劉 娟，顧偉鷹，陳偉成（上海市第七人民醫(yī)院藥學部，上海 200137）

目的對門診、急診抗菌藥物超說明書用藥情況進行調(diào)研分析，為探索適合醫(yī)院實際的超說明書用藥管理模式提供依據(jù)。方法隨機抽取上海市第七人民醫(yī)院2013年門診、急診10%的抗菌藥物處方進行點評，對超說明書用藥情況進行評估，統(tǒng)計各類抗菌藥物超說明書使用率、超說明書用藥類型分布，并評價其合理性。結(jié)果共抽取門、急診抗菌藥物處方23 600張，涉及9大類，共43種抗菌藥物，總體超說明書使用率為22.00%；超說明書處方數(shù)量最多的是頭孢菌素類（13 206張），超說明書使用率最高的為硝基咪唑類（73.45%）；超說明書用藥類型主要表現(xiàn)為超頻次（55.64%）、超劑量（52.60%），口服藥品超劑量最為顯著（72.46%），與之相比，注射劑主要表現(xiàn)為超給藥頻次（82.18%）、超溶媒（38.80%）。結(jié)論醫(yī)院抗菌藥物超說明書用藥現(xiàn)象較為嚴重，大部分屬于不合理用藥，少有合理依據(jù)，總體亟待規(guī)范。

抗菌藥物；超說明書用藥；調(diào)查分析

1 資料與方法

通過醫(yī)院信息系統(tǒng)，隨機抽取2013年3月至2014年2月期間上海市第七人民醫(yī)院門、急診抗菌藥物處方。根據(jù)藥物說明書，對超說明書用藥情況進行評估，統(tǒng)計超說明書使用率、超說明書用藥類型分布，分析評價超說明書用藥情況。

2 結(jié)果

2.1 各類抗菌藥物超說明書使用情況 共抽取門、急診抗菌藥物處方23 600張，約占全年抗菌藥物處方總數(shù)的10%，包括43種抗菌藥物，超說明書使用率總體為22.00%。由表1可見，共涉及9大類抗菌藥物，其中超說明書處方數(shù)最多的是頭孢菌素類（13 206張），超說明書使用率最高的為硝基咪唑類（73.45%）。

2.2 超說明書用藥類型分布 由表2所示，超說明書類型主要為超頻次、超劑量，占比分別為55.64%、52.60%。其次，超溶媒的現(xiàn)象（包括溶媒類型不符和溶媒量不符）也較為嚴重，占20.88%。此外，也有部分表現(xiàn)為超給藥途徑、超人群和超適應證用藥。

表2 超說明書用藥類型分布情況

2.3 口服與靜脈超說明書用藥比較 抗菌藥物注射劑共22種，口服21種。由表3可見，與口服用藥相比，注射劑超說明書使用率較高，主要表現(xiàn)為超頻次（82.18%），超溶媒比例也較高（38.80%）；口服超頻次占24.71%，超劑量占72.46%。

表3 口服與靜脈給藥抗菌藥物超說明書使用情況

2.4 前10位抗菌藥物超說明書用藥情況 由表4可見，6種為注射劑，4種為口服劑。對各藥品超說明書類型占比進行統(tǒng)計，集中表現(xiàn)為：超給藥頻次、超劑量及超溶媒。超給藥頻次均表現(xiàn)為每日給藥頻次低于說明書要求，如甲硝唑針、美洛西林針、左氧氟沙星針、甲硝唑片、頭孢美唑針及頭孢硫脒針。超劑量均為單次給藥劑量低于說明書要求，如鹽酸克林霉素棕櫚酸酯分散片、頭孢克洛緩釋膠囊及頭孢地尼分散片。帕珠沙星針使用的主要問題是溶媒量偏高。

表4 前10位抗菌藥物超說明書使用情況

3 討論

3.1 超說明書使用率 Tansarli等［4］對25篇抗菌藥物超說明書用藥調(diào)研進行回顧性分析，結(jié)果表明門診抗菌藥物超說明書用藥率為23%，成人超說明書用藥率為19%～43%，兒童為1%～94%。Radley等［5］對2001年全美內(nèi)科醫(yī)生處方進行普查，發(fā)現(xiàn)超說明書用藥約占21%。本項調(diào)研顯示，門、急診抗菌藥物超說明書用藥率為23.20%，與文獻基本相符。

3.2 超說明書用藥合理性分析 超說明書用藥合理性備受爭議，原因是多方面的。首先，藥品說明書的修訂滯后；其次，特殊人群研究不充分導致用藥依據(jù)匱乏；第三，重癥狀態(tài)、疑難疾病等缺乏有效藥品等［6］。因此，某些情況下超說明書用藥實為無奈之舉，例如，20世紀解熱鎮(zhèn)痛藥阿司匹林被廣泛用于冠心病的預防，雖然屬于超說明書用藥，卻使患者受益良多［1］。然而，相當多的超說明書用藥具有隨意性，并不具備合理依據(jù)。這就造成了超說明書用藥存在諸多用藥安全隱患。美國FDA曾收到38例硫酸奎尼丁引起的嚴重不良事件報告，其中37例為超藥品說明書用藥［7］。2010年上海某醫(yī)院使用阿瓦斯汀導致61名患者眼疾的“眼科門事件”，就是一起由超用藥適應證引起的典型事件。本次調(diào)研結(jié)果也可根據(jù)其是否具備合理依據(jù)，分為缺乏合理依據(jù)、依據(jù)存在爭議、具備合理依據(jù)3類［8］。

3.2.1 缺乏合理依據(jù) Radley檢索160個常用藥物在美國1年的處方情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)70%以上的超說明書用藥沒有合理依據(jù)［5］。本項調(diào)研也發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)超說明書用藥缺乏合理依據(jù)。

頻次不合理：抗菌藥物給藥頻次應綜合考慮其抗菌特點（濃度依賴型或時間依賴型藥物）、抗菌后效應（PAE）以及藥物半衰期（t1／2）。

老楊在黃世仁的武力強迫下簽了喜兒的賣身契，回家后他該如何面對自己的女兒？喜兒的命運又會如何呢？更多精彩及完整劇本請關(guān)注微信公眾號，即可獲得！

給藥頻次不合理主要表現(xiàn)為給藥頻次過低。β-內(nèi)酰胺類和克林霉素類為時間依賴型抗生素，β-內(nèi)酰胺類大部分半衰期較短，克林霉素類的PAE與半衰期均較短，兩者均需一日內(nèi)多次給藥；喹諾酮類和甲硝唑為濃度依賴型藥物，喹諾酮類PAE較長，應結(jié)合半衰期給藥，如帕珠沙星t1／2約2 h，環(huán)丙沙星t1／2約4 h，應在一天內(nèi)多次給藥，而甲硝唑PAE小，也需多次給藥［9］。雖然門診一天多次輸液比較困難，但若給藥頻次不夠，抗菌藥物體內(nèi)濃度不足，難以達到預期的抗菌活性，勢必療效下降，并且易導致細菌耐藥。

也存在給藥頻次過高的情況，如阿莫西林-克拉維酸鉀分散片（q8 h→q6 h）、頭孢呋辛酯片（bid→tid）、帕珠沙星注射液（bid→tid）、阿奇霉素（qd→bid）。頻次過高容易導致患者依從性差，還可能引起藥物蓄積。

單次劑量不合理：單次劑量過高可能由給藥頻次過低間接導致，容易造成血藥濃度波動大；單次劑量過低則會降低藥物的體內(nèi)濃度，導致抗菌效果不佳，延誤病情。

溶媒不合理：溶媒用量過少會影響藥物溶解，而且藥物濃度高易發(fā)生不良反應；溶媒用量過多使滴注時間延長，血藥濃度偏低，殺菌強度降低，并可能增加降解產(chǎn)物及致敏概率［10］。帕珠沙星針（0.3 g用100m l溶媒→250或500 m l溶媒）、頭孢硫脒針（1 g用250m l溶媒→500 m l溶媒），均屬于溶媒量偏高。

3.2.2 依據(jù)存在爭議 超給藥頻次：雖然大部分β-內(nèi)酰胺類是時間依賴型藥物，但對于t1／2＞2 h的頭孢類藥物或PAE長的，可以一天給藥一次，如頭孢曲松［9］。但也有觀點認為，由于藥物半衰期并沒有特別長，如頭孢曲松t1／2為7～8 h，一天兩次給藥并不違反藥動學規(guī)律，也不會引起藥物蓄積，反而可能減小血藥濃度波動，使之趨向平穩(wěn)。

超特殊人群：頭孢他啶主要通過腎臟以原型排泄，老年人因存在腎功能不全的風險，其用量建議為常用量的1／2～2／3。根據(jù)說明書，對于65歲以上老人，注射用頭孢他啶最高劑量為3 g／d，有超說明書用藥為4 g／d。但有報道表明［11］，給予腎功能受損的80歲老人頭孢他啶4 g／d后，未見腎功能進一步受損，亦未見其他不良反應。

3.2.3 具備合理依據(jù) 超頻次：左氧氟沙星為濃度依賴型藥物，t1／2為6～8 h，PAE較長，其注射劑說明書卻要求一天兩次給藥，臨床反映不合理，普遍超說明書用藥（qd）。中華醫(yī)學會推薦左氧氟沙星每日單次給藥［12］，國外也比較認同此觀點，既不違反藥動學規(guī)律，又能提高患者的依從性。

超給藥途徑：甲硝唑片和甲硝唑注射液均存在超給藥途徑用藥，表現(xiàn)為外涂，用于治療蜂窩織炎、疥瘡等皮膚病。有報道表明［13］，甲硝唑注射液局部涂擦治療皮膚擦傷療效良好、應用方便、無刺激性、不良反應少，雖為超說明書用藥，卻值得推廣。

超適應證用藥：按照說明書，制霉素片用于治療消化道念珠菌感染。調(diào)研顯示該藥普遍被外用于鵝口瘡和帶下病。新生兒鵝口瘡是由白色念珠菌感染引起的口腔黏膜疾病。早在20世紀50年代，外用制霉菌素對鵝口瘡有特效已見報道［14］，目前也被廣泛應用于臨床［15］。此外，有報道［16］稱，將制霉素片外用治療念珠菌性陰道炎效果良好。

3.3 分級管理辦法展望 對于超說明書用藥，一方面國家相關(guān)部門應加強藥品審批監(jiān)督，尤其應嚴格監(jiān)控藥品說明書的審核與批準，并能敦促和保障藥品說明書及時更新，但是由于說明書的修改費時、費力且存在經(jīng)濟利益矛盾，因此困難重重。此外，國際上已有對超說明書用藥進行立法的國家，包括美國、法國等，各國均非常重視超說明書用藥依據(jù)的合理性判定［17，18］。2010年廣東省藥學會印發(fā)《藥品未注冊用法專家共識》，國內(nèi)各家醫(yī)院對于超說明書用藥的藥事管理尚處于探索階段。如何進行醫(yī)院內(nèi)部管理成為焦點，潘祺琦［19］和韓吉［20］等均提出過超說明書用藥的分類干預方案。

根據(jù)本次調(diào)研結(jié)果，可將用藥依據(jù)分為3個等級，以備后續(xù)分級管理：①用藥不合理，判為不適宜處方；②個人經(jīng)驗等低等級證據(jù)，可設定處方權(quán)限、患者簽署知情同意書、處方注明原因等；③有循證醫(yī)學依據(jù)支持，或參照專家共識、指南，可由科室遞交書面材料，經(jīng)醫(yī)院藥事管理與藥物治療學委員會審理后，統(tǒng)一備案。在制訂分級管理目錄時，應充分查證文獻，積極與臨床科室聯(lián)絡交流，提高方案的可行性。

［1］ W ittich CM，Burk le CM，Lanier W L.Ten common questions（and their answers）about off-label d rug use［J］.Mayo Clin Proc，2012，87（10）：982-990.

［2］ Dal Pan GJ.Monitoring the safety ofmedicines used off-label［J］.Clin Pharmacol Ther，2012，91（5）：787-795.

［3］ Le Jeunne C，Billon N，Dandon A，et al.Off-label prescriptions：how to identify them，frame them，announce them and monitor them in practice？［J］.Therapie，2013，68（4）：225-239.

［4］ Tansarlid GS，Rafailidis PI，Kapaskelis A，et al.Frequency of the off-label use of antibiotics in clinical p ractice：a systematic review［J］.Expert Rev Anti Infect Ther，2012，10（12）：1383-1392.

［5］ Radley DC，F(xiàn)inkelstein SN，Stafford RS.Off-label prescribing among office-based physicians［J］.A rch Intern Med，2006，166（9）：1021-1026.

［6］ Rodw in MA.Rooting out institutional corruption to manage inapp rop riate off-label drug use［J］.J Law M ed Ethics，2013，41（3）：654-664.

［7］ Fairman KA，Curtiss FR.Regulatory actions on the off-label use of p rescription d rugs：ongoing controversy and contradiction in 2009 and 2010［J］.J M anag Care Pharm，2010，16（8）：629-639.

［8］ 劉 夏.臨床上超說明書用藥的分析及對策［J］.藥學實踐雜志，2014，32（6）：465-468.

［9］ 楊玲玲.常用抗菌藥物合理用藥分析［J］.臨床合理用藥雜志，2013，6（7）：94-95.

［10］ 郭咸希，何 文，宋金春，等.某院抗菌藥物稀釋溶媒使用情況調(diào)查分析［J］.中國藥師，2013，16（10）：1570-1573.

［11］ 顧金林，顧同進，鄭松柏.頭孢他啶治療老年人下呼吸道嚴重感染的再評價（附41例療效分析）［J］.老年醫(yī)學與保健，1996，2（1）：25-27.

［12］ 中華醫(yī)學會呼吸病學分會感染學組.合理應用喹諾酮類抗茵藥物治療下呼吸道感染專家共識［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2009，32（9）：646-654.

［13］ 章義智，李昌山，祝傳智.甲硝唑注射液治療皮膚擦傷的效果觀察［J］.臨床醫(yī)學，2010，30（5）：97-98.

［14］ G raham RD.O ral thrush in infancy treated w ith nystatin［J］.Lancet，1959，2（7103）：600-601.

［15］ 朱麗麗，朱曉寒，江 潞，等.兒童常見口腔黏膜病藥物治療淺析［J］.臨床口腔醫(yī)學雜志，2012，28（2）：100-103.

［16］ 楊清萍.紅核婦潔洗液結(jié)合制霉素治療念珠菌性陰道炎60例［J］.上海中醫(yī)藥雜志，2010，44（4）：57.

［17］ 張伶俐，李幼平，曾力楠，等.15國超說明書用藥政策的循證評價［J］.中國循證醫(yī)學雜志，2012，12（4）：426-435.

［18］ Le Jeunne C，Billon N，Dandon A，etal.Off-label prescriptions：how to identify them，frame them，announce them and monitor them inpractice［J］.Therapie，2013，68（4）：225-239.

［19］ 潘祺琦，袁紅宇.對超說明書用藥的分類干預方案［J］.藥學與臨床研究，2013，21（2）：183-184.

［20］ 韓 吉，梁 宇，姜明燕.我院超說明書用藥情況分析與分級管理［J］.中國藥房，2013，24（14）：1318-1320.

Investigation and analysis on off-label use of antibacterials for outpatients and emergency patients

TAN Zhaodan，SHIKourong，LIU Juan，GUWeiying，CHENWeicheng（Departmentof Pharmacy，Seventh People′s Hospital of Shanghai，Shanghai200137，China）

ObjectiveTo investigate the off-label use of antibacterials in out-patient department and emergency departmentand give reference for management.MethodsAbout 10%of antibacterials prescriptions in out-patient department and emergency departmentwere random ly extracted.Off-label use was analyzed by assessing off-label use percentage，review ing off-label types and evaluating the rationality.Results23 600 antibacterial prescriptions，including 43 antibacterials in 9 categorieswere analyzed，and the off-label use percentage of 22.00%.Cephalosporins contributed most in the amount of off-label use prescriptions，while nitroim idazoleseries got the highest off-label percentage of 73.45%.Improper frequency and dosing were themostobvious phenomena，w ith the ratio of 55.64%and 52.60%，respectively.For oral drugs，most frequentoff-label use type of these drugs was improper dosing（72.46%）.For injections，frequent off-label use type of these drugs weremanifested improper frequency（82.18%）and improper solvent（38.80%）.ConclusionOff-label use of antibacterials in hospitalwas in a critical situation and most of the prescriptionswere lack of rational evidence.Standardized adm inistration should be introduced.

antibacterials；off-label use；investigation and analysis

R956.13

B

1006-0111（2015）04-0376-04

10.3969／j.issn.1006-0111.2015.04.023

2014-09-10

2014-12-24［本文編輯］李睿旻

浦東新區(qū)中藥藥劑學科（示范中藥房）建設項目（PDZYXK-2-2013002）；上海市第七人民醫(yī)院“七院新星”人才培養(yǎng)項目（XX2014-04）

譚朝丹，碩士，藥師.E-mail：tanzhaodan＠126.com

陳偉成，主任藥師.E-mail：w isechn＠126.com