譚曉越，孫興國，胡盛壽，張 健，黃 潔，陳志高，馬 莉

（中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 國家心血管病中心阜外醫(yī)院 心血管疾病國家重點實驗室, 心血管疾病國家臨床醫(yī)學研究中心， 北京 100037）

重度左心衰患者彌散功能降低的臨床研究報告*

譚曉越，孫興國△，胡盛壽，張 健，黃 潔，陳志高，馬 莉

（中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 國家心血管病中心阜外醫(yī)院 心血管疾病國家重點實驗室, 心血管疾病國家臨床醫(yī)學研究中心， 北京 100037）

目的：觀察重度左心衰竭患者肺彌散功能(DLCO)變化的臨床特點，探討其潛在的病理生理學機制及其臨床意義。方法： 回顧性分析28例重度左心衰患者的臨床資料、DLCO、肺通氣功能和心肺運動試驗指標。 結(jié)果：左心衰竭患者的峰值攝氧量嚴重降低為34±7%pred和無氧閾為48±11%pred，DLCO中度降低為63±12%pred 。28例患者有25例DLCO低于80%pred，而用力肺活量、第一秒用力肺活量、第一秒用力肺活量/用力肺活量和肺總量分別為75±14 、71±17、97±11和79±13%pred，提示通氣功能呈邊界性至輕度限制性障礙。DLCO的下降幅度顯著大于肺通氣指標。結(jié)論：具有極嚴重心肺功能受限的重度心衰患者，DLCO顯著降低和僅僅邊界性輕度限制性通氣受限。DLCO是心肺協(xié)同功能指標，在無明顯呼吸受限前提下是反映循環(huán)功能受限的指標。

心力衰竭； 彌散功能； 肺功能； 心肺運動試驗； 整合整合生理學；整體整合醫(yī)學；新理論

肺彌散功能（diffusion lung capacity for carbon monoxide, DLCO）是一項很重要的肺功能指標，多用于呼吸系統(tǒng)疾病病情評估、預后預測和療效評價，最常用的檢測氣體是一氧化碳（carbon monoxide, CO）[1-3]。根據(jù)傳統(tǒng)系統(tǒng)呼吸生理學，CO的擴散速率極快，只受彌散膜的限制，與肺血流量無直接關(guān)系，因而CO的彌散被認為受肺血流量變化的影響非常小[4]。當心血管病變導致肺淤血時，如左心衰，由于肺毛細血管與肺靜脈的淤血擴張，肺血流量增加，所以理論上CO彌散量應(yīng)該是增加的[4-5]。但是，在臨床實踐中事實并非如此。國外研究表明，左心衰患者的彌散功能是顯著下降的[6-9]。根據(jù)整體整合生理學醫(yī)學新理論體系[10-14]，人體是統(tǒng)一不可分的整體，循環(huán)-呼吸-神經(jīng)等相互配合共同完成氧、二氧化碳在人體的代謝，在氣體交換過程中，肺內(nèi)的血液迅速被心臟泵出并運往全身。這是左心室心力衰竭患者最重要的限速環(huán)節(jié)，當這一環(huán)節(jié)發(fā)生障礙時彌散功能就會顯著下降[15,16]。本研究將左心衰患者的彌散功能變化特點，并從全新的整體理論視角探討分析其潛在機制。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性研究。從2014年3月1日至2014年12月30日在我院等待心臟移植的終末期心衰患者中，選取28名在移植前接受全套肺功能和心肺運動試驗檢測的患者作為研究對象，心力衰竭的診療符合現(xiàn)行指南規(guī)范[17]，先天性心臟病、瓣膜性心臟病、致心律失常右室心肌病、心肌致密化不全、肥厚性心肌病化學射頻消融術(shù)后的患者除外。所有患者在檢查前都簽署知情同意書。

1.2 肺功能測試前準備

每次測試前對儀器（Jaeger Masterscreen PFT，德國）進行常規(guī)容量定標和氣體定標。定標氣體為含0.3%一氧化碳、10.0%氦氣、20.0%氧氣氮氣平衡的高精度標準混合氣體。向受試者講解和示范動作要領(lǐng)，參照ATS的標準進行操作和質(zhì)量控制[1，18]。

1.3 肺功能測試方法

包括⑴慢肺活量法測肺活量⑵用力肺活量法測用力肺活量⑶一口氣法測定DLCO。測試過程：受試者取坐位并坐直，頭部保持自然水平，上鼻夾，口含咬嘴后平靜呼吸4-5個周期，待潮氣末基線顯示平穩(wěn)后指導其進行測試：⑴慢肺活量法：深吸氣至肺總量位，然后均勻呼氣至殘氣位⑵用力肺活量：用力深吸氣至肺總量位，然后用力以最快速度呼氣至殘氣位⑶一口氣彌散法：在潮氣呼吸基線水平以下和殘氣位之前打開閥門，令受試者在2.5 s內(nèi)快速、均勻吸入混合氣至≥90%肺活量，屏氣10 s，然后在2～4 s內(nèi)均勻呼氣至殘氣位。

1.4 心肺運動試驗方案

所有患者都在醫(yī)生監(jiān)護下，用心肺運動試驗系統(tǒng)（美國MEDGRAPHICS公司Cardiorespiratory diagnostics 和意大利COSMED公司PFT Ergo V10.0 a）行標準遞增功率的癥狀限制性踏車運動試驗，過程包括3 min靜息，3 min無負荷、60 r/min速度踏車熱身，繼之速度不變、以10～15 W·min-1遞增負荷功率直至最大運動耐力，繼之進入恢復期觀察5 min以上[7,8,19-20]。脈氧飽和度， 12導聯(lián)心電圖和袖帶血壓計全程監(jiān)護并記錄；分鐘通氣量，攝氧量，二氧化碳排出量和其他運動指標都通過電腦Breath-by-Breath法計算得出，逐秒（s-by-s）切割，每隔10 s取平均值[7,8,19,20]。通過計算峰值運動時最大連續(xù)30 s的平均攝氧量得出峰值攝氧量（Peak）。通過V-slope法計算得出無氧閾值（AT），即運動過程中二氧化碳排出量顯著高于攝氧量時的攝氧量10 s平均值。所有靜息肺功能和心肺運動試驗指標均表示為實測值和占預計值百分數(shù)（%pred）。

1.5 %pred的計算

靜息肺功能指標的預計值采用ATS推薦的亞裔人群公式[21]，DLCO的預計值采用Miller推薦的高加索人群公式[3,22]。心肺運動試驗指標的預計值采用Wasserman推薦的公式[3，6-8]。根據(jù)下列公式計算所有靜息肺功能和心肺運動試驗指標的%pred：%pred=實測值/預計值×100%。

1.6 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 基本資料

心衰患者共28例，其中擴張性心肌病18例、限制性心肌病3例、肥厚性心肌病3例、缺血性心肌病4例，NYHA分級 III級：IV級=15：13，男性為主（男：女=23：5），年齡為19～65歲，身高為153～188 cm，體質(zhì)量為40～82 kg，心/胸比例為0.49～0.72，心臟超聲測左室舒張末容積為38～103 mm，左室射血分數(shù)為14%～48%，有創(chuàng)心導管測心指數(shù)為1.1～2.8，血檢測氨基末端B型利鈉肽前體（NTpro-BNP）為263～6758 pg/ml。

2.2 心肺運動試驗和肺功能測定結(jié)果

各指標詳見表1。

3 討論

整體整合生理學醫(yī)學新理論體系（簡稱新理論）首次提出以循環(huán)和代謝為基礎(chǔ)的呼吸調(diào)控新機制[10-14]，即在神經(jīng)體液統(tǒng)一調(diào)控下,呼吸循環(huán)代謝等功能系統(tǒng)共同實現(xiàn)呼吸這一生命表征的正常調(diào)節(jié)和控制。從新理論看，氣體交換是呼吸、血液循環(huán)和代謝系統(tǒng)在神經(jīng)體液調(diào)節(jié)下共同完成的，其中血液循環(huán)的作用決不可忽視[10-14]。雖然肺是氣體交換的場所，但是，血液中氣體與肺泡內(nèi)氣體交換達到平衡僅僅完成了人體氣體交換的第一步，接下來血液循環(huán)將負責把高氧、低二氧化碳的血液運送至全身各處才能被組織代謝利用，血液運輸?shù)暮臅r最長，因而是最重要的限速環(huán)節(jié)。雖然系統(tǒng)生理學把血液循環(huán)分為肺循環(huán)和體循環(huán)，但是人體內(nèi)根本不存在獨立的肺循環(huán)或者體循環(huán)，兩者從來都是連續(xù)的，體循環(huán)發(fā)生障礙時必然累及肺循環(huán)，左心衰導致肺淤血、肺水腫就是最典型的例子。系統(tǒng)呼吸生理學不考慮時間、空間的因素，將肺循環(huán)視作獨立的、靜止的系統(tǒng)，所以認為肺淤血時肺毛細血管與肺靜脈血容量增加，故而得出左心衰竭患者彌散量增加的不正確結(jié)論[2,5]，但事實與此正好相反[6]。

Tab. 1. Key parameters of CPET and PFT in paents with severe heart failure

Tab. 1. Key parameters of CPET and PFT in paents with severe heart failure

D。LCO: Di ff using capacity of the lung for carbon monoxide；Peak VO2: Peak oxygen uptake；AT: Anaerobic threshold； % Pred: Percentage of predicted； FVC: Forced vital capacity；FEV1: Forced epiratory volume in 1 second；RV: Residual volume；TLC: Total lung capacity

Parameter UnitValueRange Peak VO2L/min0.74±0.18 （0.39-1.29）% Pred34±7（20-49）ATL/min0.57±0.13 （0.30-0.78）DLCOmL/(mmHg·min)18.24±4.18 （11.9-30.5）% Pred63±12 （44-86）FVCL/min3.06±0.77 （1.53-4.44）% Pred75±14 （40-96）FEV1L/min2.38±0.76 （0.96-4.01）FEV1/FVCratio77±11 （59-93）% Pred97±11 （71-117）RVL1.71±0.51（0.98-2.79）% Pred88±23 (56-147) TLCL4.97±1.05 (2.96-6.84) % Pred79±13 (46-102) RV/TLCratio40±9 (26-55) % Pred123±22 (56-147)

Fig. 1 Histogram and normal disbuon curves of peak V·O2% Pred、DLCO% Pred、TLC% Pred和FVC% Pred in 28 patients with severe Heart Failure. The black arrow （↓）is the median. % Pred: Percentage of Predicted；Peak V·O2：Peak oxygen uptake；DLCO: Diffusing capacity of the lung for carbon monoxide； FVC: Forced vital capacity；TLC: Total lung capacity

彌散量的概念：當分壓差為1 mmHg時，每分鐘由肺泡經(jīng)呼吸膜到達紅細胞的氣體量（ml/min）為該氣體彌散量（diffusion lung capacity, DL）[4]。從這個定義就可以看出，與肺泡進行氣體交換的血液總量指的是動態(tài)的、不斷向前流動的肺毛細血管流量。若以正常人60 beats/min的心跳數(shù)計算，肺靜脈血管容量約等于每搏輸出量，那么每分鐘內(nèi)是更新的肺血流總量是靜態(tài)肺毛細血管容量的60倍！目前我們最常用的一口氣彌散法，屏氣10 s左右來測定肺彌散功能，以每分鐘為時間單位計算的DLCO至少需要考慮6倍血液容量前行來完成[10-16]。所以，對于DLCO測定和解讀而言，由循環(huán)功能決定的血流速度之影響遠大于肺毛細血管血液容量的影響，決不可忽略。對充血性心衰病人而言，肺毛細血管容積增大是由于左心功能受限、血流速度減慢所致的結(jié)果，所以血流速度受限才是充血性心衰病人病理生理學變化的核心。

與國外的研究結(jié)果[9]相似，本研究中患者的Peak顯著下降，反映血液循環(huán)功能障礙嚴重受限，而DLCO受損程度明顯較其它肺功能指標（TLC、FVC）的降低嚴重許多（圖1），提示DLCO比其它肺功能指標更容易受到血液循環(huán)功能障礙的影響[15,16]。本研究中心指數(shù)與左室射血分數(shù)明顯下降和血流速度明顯受限的左心衰患者，結(jié)果DLCO顯著下降，與理論推測一致[12-14]。另外，左心衰患者心臟擴大(心/胸比例＞0.5)導致肺擴張受限，肺容積減少，所以靜息肺通氣功能呈限制性通氣功能障礙表現(xiàn)：TLC、FVC、FEV1下降，F(xiàn)EV1/FVC正?；蛏?。如果從單一呼吸系統(tǒng)角度，此時左心衰患者的分鐘肺通氣量（）應(yīng)該是降低的，但是，事實并非如此。Wasserman 等[6]發(fā)現(xiàn)左心衰患者的動脈-潮氣末二氧化碳分壓差（P(a-ET)CO2）和無效腔比例（VD/VT）明顯升高，運動中V·E反應(yīng)明顯增大，而這些改變顯然都不能用心臟擴大和肺淤血導致限制性通氣功能障礙解釋清楚[6]。 而站在整體整合生理學的角度這是非常容易理解的，可以解釋如下：相互匹配的循環(huán)呼吸系統(tǒng)共同完成氣體彌散，當原發(fā)病因是循環(huán)受限，則呼吸必須進行代償，因此表現(xiàn)為相對升高。如果不圍繞血流速度受限為核心，只從單一呼吸系統(tǒng)角度看待心衰病人呼吸改變（如VD/VT、P(a-ET)CO2）就不能得出正確的解釋。

早在新理論體系構(gòu)建之初，就曾對左心衰患者DLCO下降的病理學機制進行了比較完整地理論性描述[15,16]，包括：⑴心輸出量降低，血流速率減慢，使得單位時間內(nèi)通過肺的血液總量降低，可攜帶走的一氧化碳相對較少；⑵肺彌散膜彌散速率降低：左心衰導致肺淤血、肺水腫，肺泡與間質(zhì)間彌散膜厚度/距離增加，肺彌散膜彌散速率（DM）降低；⑶肺毛細血管內(nèi)靜水壓增加：左心受限，血瘀于肺部，肺毛細血管靜水壓升高，限制氣體由外向毛細血管內(nèi)的彌散，一氧化碳與血紅蛋白結(jié)合的反應(yīng)速率（θCO）有所降低。上述3種效應(yīng)均會導致DLCO下降。另外，左心衰病人由于心排量降低，血液相對被阻擋于肺部，使得靜態(tài)的肺毛細血管血容量（VC）有一定程度地增加，可以相對增加DLCO，這也是唯一能增加DLCO的效應(yīng)。綜上所述，降低DLCO的效應(yīng)遠強于使DLCO增加的效應(yīng)，故而左心衰病人的DLCO隨著病情的加重而逐漸降低。相對左心衰而言，原發(fā)性肺動脈高壓的右心衰患者的DLCO異常發(fā)生率更高、更嚴重[3,19,20]，這是由于原發(fā)性肺動脈高壓的右心衰肺血管床減少、肺循環(huán)阻力增加，沒有任何增加DLCO的效應(yīng)。與DLCO密切相關(guān)的生理無效腔（VD）和肺泡通氣量（VA）的計算也同樣受到循環(huán)障礙的影響，傳統(tǒng)系統(tǒng)生理學站在單一呼吸系統(tǒng)的角度，不考慮血流速度的影響，這就導致兩者的計算公式存在誤區(qū)，這部分內(nèi)容將另文闡述。

多項研究證實，心衰患者的DLCO和運動耐力、治療療效、預后關(guān)系密切, 螺內(nèi)酯、依那普利等藥物或手術(shù)治療可都能明顯提高心衰患者的DLCO，改善臨床癥狀和預后[9，23]。而且，與其他靜息肺功能指標相比，DLCO與心衰患者的運動耐力、無氧閾、氧脈搏和NYHA分級的相關(guān)性最好[3]。但是，受傳統(tǒng)呼吸生理學系統(tǒng)論觀點的誤導[15,16]，DLCO在心血管病變中的應(yīng)用較少。與其相反，新理論充分肯定了循環(huán)功能對DLCO的顯著影響，從理論上確立了DLCO在心血管血液循環(huán)疾病中的臨床應(yīng)用價值。

1. Macintyre N，Crapo RO， Viegi G，et al. Standardisation of the single-breath determination of carbon monoxide uptake in the lung[J]. Eur Respir J, 2005, 26（4）： 720-735.

2. Hansen JE．Pulmonary function testing and interpretation [M]. New Delhi： Jaypee, 2011： 130-145.

3. Sun XG, Hansen JE, Oudiz R, et al. Pulmonary function in primary pulmonary hypertension [J]. J Am Coll Cardiol, 2003, 41(6)： 1028-1035.

4. 朱蕾. 臨床肺功能[M]. //劉又寧，于潤江. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2004： 94-119.

5. 鄭勁平，陳榮昌.肺功能學-基礎(chǔ)與臨床[M].廣州：廣東科技出版社, 2007： 130-147．

6. Wasserman K, Zhang YY, Gitt A, et al. Lung function and exercise gas exchange in chronic heart failure[J]. Circulation. 1997, 96(7)： 2221-2227.

7. Sun XG, Hansen JE, Beshai JF, et al. Oscillatory breathing and exercise gas exchange abnormalities prognosticate early mortality and morbidity in heart failure[J]. J Am Coll Cardiol, 2010, 55(17)： 1814-1823.

8. Sun XG, Hansen JE, Stringer WW. Oxygen uptake efficiency plateau (OUEP) best predicts early death in heart failure[J]. Chest, 2012, 141(5)： 1284-1294.

9. Agostoni P, Magini A, Andreini D, et al. Spironolactone improves lung diffusion in chronic heart failure[J]. Eur Heart J ,2005, 26(2)： 159-164.

10. 孫興國. 整體整合生理學醫(yī)學新理論體系： 人體功能一體化自主調(diào)控[J]. 中國循環(huán)雜志, 2013, 28(2)： 88-92.

11. 孫興國.生命整體調(diào)控新理論體系與心肺運動試驗[J].醫(yī)學與哲學(人文社會醫(yī)學版), 2013, 34(3)： 22-27.

12. 孫興國. 整體整合生理學醫(yī)學新理論體系I： 呼吸調(diào)控新視野[J]. 中國應(yīng)用生理學雜志, 2015, 31(4)： 295-301.

13. 孫興國. 整體整合生理學醫(yī)學新理論體系II： 循環(huán)調(diào)控新視野[J]. 中國應(yīng)用生理學雜志, 2015, 31(4)：302-307.

14. 孫興國. 整體整合生理學醫(yī)學新理論體系III： 呼吸循環(huán)調(diào)控環(huán)路中神經(jīng)體液作用模式[J]. 中國應(yīng)用生理學雜志, 2015, 31(4)： 308-315.

15. 孫興國.從整體整合生理學醫(yī)學新理論看彌散功能-DLCO解讀中的誤區(qū)[J]. 中國應(yīng)用生理學雜志, 2015, 31(4)： 353-356.

16. 孫興國. 從整體整合生理學看傳統(tǒng)的肺彌散功能-DLCO解讀的誤區(qū)[M]. //王辰. 呼吸與危重癥醫(yī)學2012-2013.北京：人民衛(wèi)生出版社, 2013： 415-417.

17. 中華醫(yī)學會心血管病學分會，中華醫(yī)學會心血管病雜志編輯委員會.中國心力衰竭診斷和治療指南2014[S].中華心血管病雜志, 2014, 42(2)： 98-122.

18. Miller MR，Hankinson J，Brusasco V，et al．Standardisation of spirometry[S]．Eur Respir J, 2005, 26： 319-338．

19. Sun XG, Hansen JE, Oudiz RJ, et al. Exercise pathophysiology in patients with primary pulmonary hypertension[J]. Circulation , 2001, 104(4)： 429-435.

20. Sun XG, Hansen JE, Oudiz RJ, et al. Gas exchange detection of exercise-induced right-to-left shunt in patients with primary pulmonary hypertension[J]. Circulation, 2002, 105(1)：54-60.

21. American Thoracic Society (Medical Section of the American Lung Association). Lung function testing： selection of preference values and interpretative strategies[J]. Am Rev Respir Dis 1991, 144(5)： 1202-1218.

22. Miller A, Thornton JC, Warshaw R, et al. Single breath diffusing capacity in a representative sample of the population of Michigan, a large industrial state： predicted values, lower limits of normal, and frequencies of abnormality by smoking history[J]. Am Rev Respir Dis 1983, 127(3)： 270-277.

23. Guazzi M, Marenzi G, Alimento M, et al. Improvement of alveolar-capillary membrane disusing capacity with enalapril in chronic heart failure and counteracting effect of aspirin[J]. Circulation, 1997, 95(7)： 1930-1936.

Preliminary study of clinical significance of decreased DLCO in patients with left ventricular heart failure

TAN Xiao-yue, SUN Xing-guo△, HU Sheng-shou, ZHANG Jian, HUANG Jie, CHEN Zhi-gao, MA Li

（State Key Laboratory of Cardiovascular Disease, Fuwai Hospital, National Research Center of Clinic Medicine for Cardiovascular Diseases, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100037, China）

Objective:is study aimed to investigate the feature of DLCO (Dif f usion Lung Capacity for Carbon Monoxide) in CHF (left ventricular heart failure) patients, underlying pathophysiological mechanism and clinical signif i cance. Methods: We retrospectively studied the DLCO, pulmonary ventilation function, cardiopulmonary exercise testing and related clinical information in severer HF patients. Results: Peakseverely decreased to 34±7 percentage of predicted(%pred) and anaerobic threshold to 48±11%pred in all patients. DLCO moderately decreased to 63±12%pred and there were 25 patients lower than 80%pred. FVC, FEV1, FEV1/FVC and TLC were 75±14%pred, 71±17%pred , 97±11%pred, and 79±13%pred, which indicated borderline or mild restrictive ventilatory dysfunction.e decrease of DLCO was more severe than those of TLC, FEV1 and FVC. Conclusion: For patients with severe CHF, cardiopulmonary exercise function is extremely limited, DLCO generally moderately declines and ventilation function is merely mildly limited. DLCO is the parameter for cardiopulmonary coupling, ref l ecting limitation of the cardiovascular dysfunction while without ventilatory limit.

chronic heart failure; diffusion lung capacity for carbon monoxide; pulmonary function test; cardiopulmonary exercise testing; integrated holistic physiology; integrated holistic medicine; new theory

R541.6+1

A

1000-6834 (2015) 04-357-004

＊ 【基金項目】國家自然科學基金醫(yī)學科學部面上項目（81470204）；國家高新技術(shù)研究發(fā)展計劃(863計劃)課題(2012AA021009);中國醫(yī)學科學院國家心血管病中心科研開發(fā)啟動基金（2012-YJR02)

2015- 06-05

2015-07-05

△【通訊作者】Tel： 010-88398300 ；E-mail： xgsun@labiomed.org