都雪朝，薛華丹，吳 東，王 強(qiáng)

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院放射科，北京100730

原發(fā)性肥大性骨關(guān)節(jié)病一例

都雪朝，薛華丹，吳 東，王 強(qiáng)

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院放射科，北京100730

原發(fā)性肥大性骨關(guān)節(jié)病

原發(fā)性肥大性骨關(guān)節(jié)病 (primary hypertrophic osteoarthropathy，PHO)是一種少見的先天性疾病，主要特征是杵狀指、骨贅形成和皮膚改變，且不伴發(fā)心血管、肝、肺及內(nèi)分泌等疾病。2014年1月，本院收治1例PHO合并腸蛋白丟失癥、骨髓纖維化及長(zhǎng)期缺鐵性貧血患者，現(xiàn)報(bào)告如下。

臨床資料

患者男，28歲，父母非近親結(jié)婚，2014年1月因“貧血28年，腹瀉10年，便血1月余”入住本院。

患者出生后5個(gè)月發(fā)現(xiàn)小細(xì)胞低色素性貧血 (血紅蛋白70～80 g/L)，16歲時(shí)發(fā)現(xiàn)手指增粗呈杵狀，伴膝關(guān)節(jié)疼痛，面部皮膚增厚，有額紋，面部多油、痤瘡，頭部尤其是枕部大汗，枕部頭皮呈腦回狀。18歲出現(xiàn)持續(xù)性腹瀉，間斷臍周腹痛。2007年就診于北京大學(xué)人民醫(yī)院，骨髓穿刺示骨髓纖維化 (20%)，胃、腸鏡檢查未見異常;予長(zhǎng)期補(bǔ)鐵，治療有效。2013年11月4日夜間12∶00突發(fā)腹痛，便血約800～1000 ml，次日就診于外院，予補(bǔ)鐵及營(yíng)養(yǎng)支持治療，腹瀉、腹痛好轉(zhuǎn)。11月27日因再次便血就診于本院，予5-氨基水楊酸、腸道益生菌、輸血、補(bǔ)充白蛋白、補(bǔ)鈣等對(duì)癥治療，腹瀉好轉(zhuǎn)，血紅蛋白達(dá)99 g/L，血清白蛋白28 g/L。12月17日就診于北京世紀(jì)壇醫(yī)院，直接淋巴管造影示胸導(dǎo)管發(fā)育異常，腸失蛋白顯像示腸蛋白丟失。為進(jìn)一步治療，于2014年1月2日再次就診于本院。

既往史

患者自幼牙齒脫落2顆，幼年曾有“異食癥”，1歲時(shí)曾患哮喘。起病以來(lái)否認(rèn)脫發(fā)、皮疹、反復(fù)口腔及外陰潰瘍，精神、食欲、睡眠可，小便正常，近2月體重?zé)o明顯增減。否認(rèn)先天性心臟病、高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥、慢性腎功能衰竭，否認(rèn)結(jié)核病、乙肝等傳染病史。

入院查體

發(fā)育尚可，營(yíng)養(yǎng)較差，貧血貌，面部粗陋、多油、痤瘡，皮褶增多，枕部頭皮呈腦回狀，小腿和前臂遠(yuǎn)端增粗［膝關(guān)節(jié)周徑 (髕骨上緣)左33 cm，右34 cm］，皮下組織少，呈棒狀感，可見杵狀指/趾(中指末端指節(jié)體積左4 ml，右4.5 ml);雙側(cè)眼瞼及手腳指甲蒼白，口唇、瞼結(jié)膜蒼白;腹脹，可觸及腸管內(nèi)移動(dòng)性氣性包塊，無(wú)明顯壓痛、反跳痛。心、肺正常。

實(shí)驗(yàn)室檢查

白細(xì)胞8.11×109/L，中性粒細(xì)胞85.2% (↑)，血紅蛋白61 g/L(↓)，血小板324×109/L(↑);網(wǎng)織紅細(xì)胞 5.64%;高敏 C反應(yīng)蛋白 23.42 mg/L (↑);血清總蛋白39 g/L，白蛋白21 g/L，總膽紅素5.9 μmol/L，直接膽紅素2.3 μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶14 U/L，前白蛋白131 mg/L，鈣1.7 mmol/L(↓)，磷0.23 mmol/L(↓)，甲狀旁腺素74.1 ng/L(↑)，25羥維生素D313 nmol/L(↓)。

其他輔助檢查

腹盆CT示小腸近全長(zhǎng)腸壁增厚，第5～6組小腸腸壁黏膜異常強(qiáng)化，腸腔不規(guī)則擴(kuò)張、狹窄;腸系膜、盆腔、腹股溝多發(fā)大小不等淋巴結(jié);胃體中遠(yuǎn)段及胃竇處胃壁增厚;肝脾增大;骶前腫物 (圖1)。四肢X線片檢查示右側(cè)腕關(guān)節(jié)骨質(zhì)稀疏，骨皮質(zhì)增厚;左脛腓骨骨皮質(zhì)增厚伴骨膜反應(yīng);雙側(cè)踝關(guān)節(jié)骨質(zhì)稀疏，骨皮質(zhì)增厚 (圖2)。全身骨顯像示全身骨骼攝取彌漫輕度增高，四肢長(zhǎng)骨干顯影異常清晰。

胃鏡檢查示胃黏膜多發(fā)潰瘍及息肉樣隆起，病理提示胃黏膜慢性炎;結(jié)腸鏡檢查示小腸及全結(jié)腸黏膜水腫，散在多發(fā)小糜爛灶，病理提示慢性炎;基因檢測(cè)提示SLCO2A1基因突變。

外院直接淋巴管造影示胸導(dǎo)管發(fā)育異常，雙靜脈角引流，伴出口狹窄，近端擴(kuò)張;外院腸失蛋白顯像示腸蛋白丟失。

余胸片、心電圖等心肺檢查未見明顯異常。

圖1 腹盆CT檢查結(jié)果

圖2 四肢X線片檢查結(jié)果

治療

對(duì)癥治療，少渣及中鏈甘油三酯飲食，給予碳酸鈣片 (協(xié)達(dá)利)1000 mg，每天3次口服;法莫替丁(高舒達(dá))20 mg，每天3次口服;蒙脫石散 (思密達(dá))3 g，每天3次口服。治療約半個(gè)月，腹瀉及貧血好轉(zhuǎn)，遂出院。

討論

肥大性骨關(guān)節(jié)病 (hypertrophic osteoarthropathy，HO)，又稱厚皮性骨關(guān)節(jié)病、肥大性骨膜增生癥，以杵狀指、骨贅形成和皮膚改變等為特征，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性［1］。PHO約占3% ～5%［2］，為先天性疾病，多為常染色體顯性遺傳，與PGE2、HPGD、SLCO2A1等基因突變有關(guān)［3］，約25%～38%有家族史［4］，其發(fā)病機(jī)制為前列腺素降解障礙導(dǎo)致循環(huán)和局部微環(huán)境前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)水平顯著增高［5］。繼發(fā)性HO繼發(fā)于其他疾病，如惡性腫瘤、心血管、肺等疾?。?-7］。

PHO具有自限性，少年期及青春期活躍，至成年進(jìn)入無(wú)癥狀穩(wěn)定期。其病因尚不明確，1歲及15歲為發(fā)病高峰［8］，男女發(fā)病率約為9∶1，且男性癥狀較女性嚴(yán)重［9-10］。1868年 Friedrich首次對(duì)本病進(jìn)行了描述，1935年Touraine等將該病命名為厚皮性骨膜病(pacnydermoperiostosis，PDP)［6］，1991 年 Matucci-Cerinic等提出PHO的診斷標(biāo)準(zhǔn)及分型［11］:3條主要標(biāo)準(zhǔn) (杵狀指/趾、皮膚增厚和骨膜增生)和9條次要標(biāo)準(zhǔn) (皮脂溢、毛囊炎、多汗、關(guān)節(jié)炎/關(guān)節(jié)痛、指/趾端骨質(zhì)溶解、胃潰瘍/胃炎、植物神經(jīng)綜合征，如臉紅、肥厚性胃病、腦回狀頭皮)。符合3條主要標(biāo)準(zhǔn)和數(shù)條次要標(biāo)準(zhǔn)為完全型，符合2條主要標(biāo)準(zhǔn)和數(shù)條次要標(biāo)準(zhǔn)為不完全型，符合1條主要標(biāo)準(zhǔn)和數(shù)條次要標(biāo)準(zhǔn)為輕型，臨床上多見不完全型。本例患者有杵狀指/趾、皮膚增厚 (尤其是面部)和骨膜增生(四肢遠(yuǎn)端為著)，屬于完全型。

PHO主要臨床表現(xiàn)包括杵狀指、皮膚粗糙、面部粗陋、腦回狀頭皮、手足多汗、皮脂溢、關(guān)節(jié)腫痛及關(guān)節(jié)腔積液、男性女乳癥等 (表1)［1，12-13］;主要影像學(xué)表現(xiàn)為X線片示骨膜增生、骨贅形成、指趾末端骨質(zhì)溶解 (多發(fā)生在發(fā)病10年后)，骨掃描示骨骼攝取彌漫性增高 (表2)［1，12，14］。

隨著對(duì)PHO認(rèn)識(shí)的不斷提高，臨床上對(duì)該病的診斷并不困難。但當(dāng)患者合并其他疾病，且以合并癥為首發(fā)癥狀時(shí)，往往容易誤診、漏診。PHO合并疾病主要包括:(1)造血系統(tǒng)疾病:貧血為主要表現(xiàn)，可由消化道出血、骨髓纖維化等多種原因引起［15］。骨髓纖維化主要由成纖維細(xì)胞增生、膠原纖維沉積所致。目前僅有數(shù)篇文獻(xiàn)對(duì)PHO合并骨髓纖維化進(jìn)行過(guò)個(gè)案報(bào)道［6，15-16］。(2)胃腸道疾病:PHO可合并胃炎、胃腸道潰瘍、Menetrier病、胃腺瘤等多種胃腸道疾病。Sethuraman等［4］曾首次報(bào)道該病合并因腸道淋巴管擴(kuò)張引起的蛋白丟失性腸病。原發(fā)性腸道淋巴管擴(kuò)張多發(fā)生于兒童和青少年，可引起腹瀉、脂溢等，組織學(xué)上表現(xiàn)為黏膜及黏膜下淋巴管擴(kuò)張。淋巴管破裂引起淋巴液流入腸道或腹腔導(dǎo)致蛋白及白細(xì)胞丟失。該病合并原發(fā)性腸道淋巴管擴(kuò)張的機(jī)制尚不明確，可能是生長(zhǎng)因子作用于成纖維細(xì)胞等，使其在腸黏膜內(nèi)的淋巴管增生，引起梗阻。有文獻(xiàn)報(bào)道，胃鏡檢查異常者約為27.6%［1］。(3)其他:有文獻(xiàn)報(bào)道該病可合并空蝶鞍、尿道下裂［1］等。

本例患者以“貧血28年，腹瀉10年，便血1月余”為主訴到本院消化內(nèi)科就診，由于該患者病史長(zhǎng)，多系統(tǒng)受累，臨床上曾懷疑: (1)炎癥性腸病、腸結(jié)核等，但患者胃腸組織病理示非特異性炎癥，遂排除。(2)腹盆CT檢查示第5～6組小腸腸壁增厚伴黏膜異常強(qiáng)化，腸系膜、盆腔及腹股溝多發(fā)大小不等淋巴結(jié)，肝脾體積增大，骶前腫物 (淋巴結(jié)?)，且外院直接淋巴管造影示胸導(dǎo)管發(fā)育異常，失蛋白顯像示腸蛋白丟失，臨床曾懷疑為淋巴系統(tǒng)疾病。(3)患者出生5個(gè)月即發(fā)現(xiàn)貧血，21歲時(shí)外院診斷為骨髓纖維化，骶前腫物曾考慮為髓外造血可能，曾考慮血液系統(tǒng)疾病。(4)患者有低血鈣、血磷，甲狀旁腺激素偏高，曾考慮與內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病有關(guān)。

最后根據(jù)患者存在蛋白丟失性腸病、先天性淋巴管發(fā)育異常，出生5個(gè)月即發(fā)現(xiàn)貧血，同時(shí)有骨髓纖維化原因未明、骶前占位性質(zhì)待定，鈣磷異常等，結(jié)合患者“面部粗陋，皮褶增多，小腿和前臂遠(yuǎn)端增粗，皮下組織少，呈棒狀感，可見杵狀指/趾”的臨床表現(xiàn)，行四肢X線檢查，發(fā)現(xiàn)四肢骨遠(yuǎn)端骨皮質(zhì)增厚，考慮為PHO。采集患者及其母親血液進(jìn)行基因?qū)W檢查，發(fā)現(xiàn)SLCO2A1基因突變，確診為PHO。

目前，PHO尚無(wú)特殊治療手段，多采用非甾體抗炎藥物和整形術(shù)等對(duì)癥治療。

表1 原發(fā)性肥大性骨關(guān)節(jié)病常見臨床表現(xiàn)

表2 原發(fā)性肥大性骨關(guān)節(jié)病常見X線表現(xiàn)

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協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志第一屆編輯委員會(huì)名單

顧問(wèn)委員會(huì) (以姓氏漢語(yǔ)拼音為序)

曹雪濤 陳 霖 陳潤(rùn)生 陳 竺 段樹民 賀福初 賀 林 洪國(guó)藩 侯凡凡 孔祥復(fù) 梁智仁(香港)

林其誰(shuí) 劉德培 劉彤華 劉以訓(xùn) 劉允怡(香港)毛江森 強(qiáng)伯勤 饒子和 尚永豐 沈 巖史軼蘩

蘇國(guó)輝(香港)隋森芳 田 波 童坦君 汪忠鎬 王大成 王世真 王志新 吳建屏 楊煥明 楊雄里

姚開泰 曾益新 張亞平 趙國(guó)屏

主編

趙玉沛

副主編 (以姓氏漢語(yǔ)拼音為序)

崔麗英 黃宇光 姜玉新 金征宇 郎景和 李漢忠 劉大為 邱貴興 張奉春 張抒揚(yáng)

常務(wù)副主編

朱燕寧

編 委 (以姓氏漢語(yǔ)拼音為序)

敖英芳 白春梅 柴建軍 陳 杰 陳京立 程 雷 遲春花 崔麗英 崔全才 戴 晴 董方田 杜 斌

方 全 房靜遠(yuǎn) 高志強(qiáng) 顧 晉 侯本祥 胡云建 黃宇光 霍 勇 季建林 賈繼東 姜玉新 金大地

金征宇 郎景和 李冬晶 李 方 李漢忠 李單青 李太生 李興旺 李雪梅 李玉珍 梁曉春 劉愛民

劉昌偉 劉大為 劉 進(jìn) 劉 鵬 劉曉紅 劉蔭華 馬長(zhǎng)生 馬恩陵 馬 方 馬曉春 梅 丹 苗 齊

蒲傳強(qiáng) 錢家鳴 邱貴興 邱海波 邱輝忠 桑新亭 沈 悌 宋紅梅 孫 強(qiáng) 孫秋寧 唐宏宇 田嘉禾

王景文 王任直 王碩仁 王學(xué)美 王以朋 魏 鏡 翁習(xí)生 吳欣娟 向炎珍 肖 毅 邢小平 徐英春

楊 志 尹 佳 于曉初 于學(xué)忠 曾學(xué)軍 翟所迪 張奉春 張福泉 張洪君 張抒揚(yáng) 張小明 張 益

趙繼志 趙永強(qiáng) 趙玉沛 鐘紫紅 朱燕寧

R596.3

B

1674-9081(2015)03-0230-04

10.3969/j.issn.1674-9081.2015.03.014

2014-11-23)

薛華丹 電話:010-69159542，E-mail:bjdanna95@hotmail．com