梁乃新，劉雅昕，劉 磊，李單青

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院胸外科，北京100730

非小細(xì)胞肺癌患者PIK3CA基因與其他致癌基因共突變

梁乃新，劉雅昕，劉 磊，李單青

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院胸外科，北京100730

目的 研究中國(guó)非小細(xì)胞肺癌患者PIK3CA基因與其他致癌基因共突變現(xiàn)象及特點(diǎn)。方法 2009年9月至2012年4月全國(guó)25家醫(yī)院病理證實(shí)為非小細(xì)胞肺癌并進(jìn)行基因突變檢測(cè)的患者納入本研究。收集和分析9個(gè)基因位點(diǎn)數(shù)據(jù)，包括PIK3CA E9、PIK3CA E20、KRAS E2、KRAS E3、BRAF，以及EGFR E18、E19、E20、E21。結(jié)果 在納入研究的5125例患者中，有161例 (3.14%)存在多個(gè)突變，其中77例存在PIK3CA突變，包括50例E9突變和27例E20突變。與PIK3CA共存的其他致癌基因突變位點(diǎn)包括KRAS E2(11例)、KRAS E3(1例)、BRAF(2例)、EGFR E18(4例)、EGFR E20(5例)、EGFR E21(28例)和EGFR E19缺失突變 (37例)。在存在PIK3CA共突變的病例中，E9與E20相比，更容易產(chǎn)生共突變現(xiàn)象;與EGFR E20相比，更易與EGFR E21的L858R型突變共存。在PIK3CA E20突變中，H1047R型突變較H1047L型更為常見。與PIK3CA共突變的KRAS突變經(jīng)常出現(xiàn)在E2的G12位點(diǎn)。BRAF V600E突變也存在與PIK3CA共突變的傾向。結(jié)論 PIK3CA是中國(guó)非小細(xì)胞肺癌常見的共突變致癌基因，其E9與E20突變相互排斥，但均可與其他致癌基因同時(shí)存在。其在肺癌發(fā)生發(fā)展中的作用和對(duì)患者預(yù)后的意義有待進(jìn)一步研究。

PIK3CA;致癌基因;突變;非小細(xì)胞肺癌

Med J PUMCH，2015，6(3):186－190

對(duì)特殊致癌基因突變的識(shí)別和定位已使非小細(xì)胞肺癌尤其是肺腺癌的治療發(fā)生變革。在非小細(xì)胞肺癌治療中最重要的進(jìn)展就是發(fā)現(xiàn)了表皮生長(zhǎng)因子受體 (epidermal growth factor receptor，EGFR)基因突變。EGFR基因突變率在不同的人群中差異極大，在亞裔不吸煙女性肺腺癌患者中約為70% ～80%［1］。19號(hào)外顯子 (E19)缺失突變和21號(hào)外顯子 (E21)L858R被認(rèn)為是EGFR酪氨酸激酶抑制劑 (tyrosine kinase inhibitor，TKI)治療的關(guān)鍵敏感因素［2-4］。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)，在開始應(yīng)用靶向治療10～16個(gè)月以后，腫瘤均會(huì)出現(xiàn)不同程度的耐藥和進(jìn)展［5］，這或許與除敏感突變以外的其他位點(diǎn)存在基因突變有關(guān)，如在 BRAF、KRAS和PIK3CA基因位點(diǎn)，已發(fā)現(xiàn)許多其他致癌基因突變。國(guó)外有研究描述了KRAS［6］、BRAF［7］和PIK3CA［8］共突變陽性非小細(xì)胞肺癌患者的部分臨床特點(diǎn)。

磷脂酰肌醇激酶-3(phosphoinositide-3-kinase，PI3K)在非小細(xì)胞肺癌發(fā)展中起重要作用，可使AKT磷酸化而激活下游通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的存活及擴(kuò)增。PIK3CA編碼PI3K的p110α亞基［9］。PIK3CA突變通常發(fā)生在E9(E542K、E545K、Q546K)和E20 (H1047R或H1047L)，E9編碼螺旋結(jié)合域，E20編碼p110α的催化亞基。位于螺旋結(jié)合域的突變可干擾與p85的結(jié)合，從而激活PI3K;位于催化亞基的突變則通過增加激酶活性而影響信號(hào)傳導(dǎo)［10］。PI3K活化突變被認(rèn)為具有致癌性，也有研究表明這種突變的發(fā)生在鱗狀細(xì)胞肺癌與肺腺癌中相當(dāng)甚至前者更為常見［11-13］。PI3K及其下游通路已經(jīng)引起充分的關(guān)注和研究［14-17］，許多以PI3K及其下游通路突變位點(diǎn)為靶點(diǎn)的肺癌治療藥物正處于研發(fā)階段［8，18-22］。然而，臨床前數(shù)據(jù)表明不同亞型的PI3K突變會(huì)有不同的部分應(yīng)答率 (partial response，PR)［23］，單獨(dú)抑制 PI3K/ AKT/mTOR通路還不足以應(yīng)對(duì)EGFR-TKI耐藥非小細(xì)胞肺癌［24］。例如，結(jié)合MEK和PI3K抑制劑或許是克服T790M突變相關(guān)肺癌靶向治療耐藥的方法之一［25］，但MEK抑制劑或許并不是PI3K抑制劑的最佳共同用藥［26-27］。

PIK3CA共突變已被發(fā)現(xiàn)并報(bào)道［11，28-29］，但在基因突變率方面存在明顯的種族差異。目前鮮見亞裔人口PIK3CA與其他致癌基因共存復(fù)雜突變的相關(guān)報(bào)道。北京協(xié)和醫(yī)院胸外科正開展胸部腫瘤個(gè)體化綜合診斷及治療的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究。作為該研究的一部分，本研究回顧性分析了5125例非小細(xì)胞肺癌患者PIK3CA與其他致癌基因共突變情況，以總結(jié)其特點(diǎn)。

資料和方法

回顧性納入2009年9月至2012年4月因參與胸部腫瘤個(gè)體化綜合診斷及治療的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究項(xiàng)目而行基因突變檢測(cè)的來自全國(guó)25家醫(yī)院的5125例非小細(xì)胞肺癌患者，收集并分析其PIK3CA E9、PIK3CA E20、KRAS E2、KRAS E3、BRAF、EGFR E18、EGFR E19、EGFR E20、EGFR E21共9個(gè)基因的相關(guān)數(shù)據(jù)。采用液相芯片技術(shù)評(píng)估位于EGFR、KRAS、BRAF、PIK3CA基因的突變，方法參照文獻(xiàn) ［30］。通過能并行檢測(cè)70個(gè)等位基因突變位點(diǎn)的Surplex-xTAG-70plex液相芯片技術(shù)平臺(tái)來分析和研究這些樣本的突變狀態(tài)。本研究已通過北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會(huì)審查。所有參與者均簽署知情同意書。

結(jié)果

納入研究的 5125例患者中，161例 (3.14%，95%CI，2.90%～3.38%)存在多個(gè)突變，其中77例(47.83%，95%CI，43.89%～51.77%)存在PIK3CA突變，包括 50例 E9突變 (25例 E545K、23例E542K、1例Q546K、1例E545K和E542K)和27例E20突變 (8例H1047L、19例H1047R)。E9突變比E20突變發(fā)生率更高 (P＜0.005)。發(fā)生在E9的突變主要為E545K和E542K，這兩種突變的出現(xiàn)頻率差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。而在E20突變中，H1047R的出現(xiàn)頻率明顯高于H1047L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。與PIK3CA突變共存的其他致癌基因突變位點(diǎn)包括KRAS E2(11例)、KRAS E3(1例)、BRAF(2例)、EGFR E18(4例)、EGFR E20(5例)、EGFR E21(28例)和EGFR E19缺失突變 (37例)。這些PIK3CA共突變病例占所有167例 PIK3CA突變的46.11%(95%CI，38.54%～53.68%)，其中BRAF共突變病例占所有26例BRAF突變的7.69%(95%CI，2.43%～30.12%)，EGFR共突變病例占所有1854例EGFR突變的3.99%(95%CI，3.10%～4.88%)，KRAS共突變病例占所有429例KRAS突變的2.80%(95%CI，1.23%～4.37%)。PIK3CA E9和EGFR E19共突變的病例數(shù)量 (n=21)與PIK3CA E20和EGFR E19共突變病例數(shù)量 (n=16)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。然而，PIK3CA E9和EGFR E21(L858R)共突變的病例數(shù)量(n=19)與PIK3CA E20和EGFR E21(L858R)共突變病例數(shù)量 (n=7)差異卻有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.005)。2例BRAF突變與PIK3CA突變共存分別為BRAF V600E突變與PIK3CA E9(E542K)突變共存，以及BRAF V600E突變與PIK3CA E9(E545K)突變共存。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)8例三突變和1例五突變病例 (表1)。

表1 9例非小細(xì)胞肺癌致癌基因三突變和五突變患者特征

討論

非小細(xì)胞肺癌多突變病例總體發(fā)生率并不高(3.14%)，但在肺癌的個(gè)性化治療研究過程中，PI3K突變體卻非常重要，不容忽視，因其幾乎存在于一半的多突變病例中，本研究中47.83% (77/161)的多突變病例含PI3K突變。同時(shí)，167例含PIK3CA突變樣本中，46.11% 都存在其他致癌基因突變。這是一個(gè)極高的概率，或許意味著PIK3CA基因突變更傾向于與其他致癌基因突變共同存在，并且該致癌基因突變與其他單獨(dú)的致癌基因突變相比，可能具有較弱的獨(dú)立致癌性。本研究發(fā)現(xiàn)在PIK3CA共突變病例中，E9比E20更為常見。發(fā)生在E9的兩種主要突變?yōu)镋545K(n=25)和E542K(n=23)，其出現(xiàn)頻率無明顯差異。而在E20突變中，H1047R(n=19)的出現(xiàn)頻率明顯高于H1047L(n=8)。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)2例罕見共突變樣本，1例為Q546K與EGFR E19缺失突變共存，1例為E545K、E542K及EGFR E21 (L861Q)共突變。E545K、E542K以及EGFR L861Q均為少見突變，而其共同存在使得這一病例尤為罕見。

存在PIK3CA突變以及共突變的腺癌病例先前已有小樣本研究報(bào)道［28-29，11，31］，本研究通過大量數(shù)據(jù)分析，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，PIK3CA E9與PIK3CA E20突變之間互相排斥，并無共存病例，但卻可以分別與KRAS (E2、E3)、BRAF和EGFR(E18、E19、E20、E21)共存。本研究還發(fā)現(xiàn)，與之前的報(bào)道［32］不同，EGFR突變與KRAS突變并非互相排斥 (表1)。但同時(shí)，本研究中并未觀察到KRAS E2突變和E3突變同時(shí)存在的情況，提示KRAS E2突變和E3突變可能互相排斥。

EGFR E19缺失突變和EGFR E21(L858R)突變中有相當(dāng)數(shù)量病例還同時(shí)存在PIK3CA突變，其中E19缺失突變37例，E21(L858R)突變26例。但是，它們分別僅占EGFR突變總數(shù)的2.00%和1.40%。這或許與亞裔人口EGFR E19和E21突變率較高現(xiàn)象有關(guān)。

KRAS突變與PIK3CA突變共存樣本共有12例，包括G12A 1例，G12C 4例，G12D 3例，G12V 2例，G13D 1例，Q61K 1例。這些突變分布較分散，沒有某種突變明顯較多的現(xiàn)象，但突變多集中出現(xiàn)在KRAS E2 G12位點(diǎn)上。亞裔人口存在KRAS突變與PIK3CA突變共存現(xiàn)象的病例僅占所有 PIK3CA共突變病例的15.58%(16/77，95%CI，7.48% ～23.68%)，而在高加索人種中該比例為62.5%(10/16)，明顯高于亞裔人口 (P＜0.005)［28］。

BRAF突變?cè)诜伟┗颊咧袠O其少見;在本研究所有5125例樣本中，僅發(fā)現(xiàn)26例。其中僅有2例BRAF突變與PIK3CA突變共存，均為BRAF V600E突變分別與PIK3CA E9(E542K)突變和PIK3CA E9(E545K)突變共存。

多種以包括PI3K在內(nèi)的各種信號(hào)通路為靶點(diǎn)的藥物正在研發(fā)中。眾所周知，PIK3CA是一個(gè)藥物研發(fā)和作用的重要靶點(diǎn)。近期的研究顯示，在含PIK3CA突變患者中應(yīng)用PI3K信號(hào)通路靶向制劑可使治療反應(yīng)率上升為無PIK3CA突變患者的7倍 (35%比5%)［33］。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)同時(shí)存在KRAS突變時(shí)，應(yīng)用PI3K信號(hào)通路靶向制劑對(duì)PIK3CA突變細(xì)胞系下游mTOR的抑制效果會(huì)被解除［34］。該研究結(jié)果提示，需要對(duì)腫瘤樣本的基因分型進(jìn)行綜合檢測(cè)，唯有這樣，PIK3CA突變病例才能得到真正的個(gè)體化靶向治療。

當(dāng)然，本研究也存在一些不足。研究采用液相芯片技術(shù)檢測(cè)突變，這一技術(shù)雖然高效，但卻只能根據(jù)數(shù)據(jù)庫(kù)及已發(fā)表文獻(xiàn)所發(fā)現(xiàn)的突變，在特定的致癌基因中檢測(cè)已知熱點(diǎn)突變，而未進(jìn)行全序列檢測(cè)，因此，這種方法可能無法發(fā)現(xiàn)目前尚未被報(bào)道過的未知位點(diǎn)突變。本研究為回顧性分析，選擇病理類型為鱗癌的患者，因考慮到EGFR敏感突變發(fā)生率較低，可能更傾向于拒絕基因突變檢測(cè);還有部分患者可能因?yàn)榻?jīng)濟(jì)問題而拒絕檢測(cè)。因此，鑒于同意進(jìn)行突變檢測(cè)的患者樣本特點(diǎn)，研究可能會(huì)存在部分偏倚。本研究的另一不足是研究者無法明確PIK3CA突變和其他共突變的獲得時(shí)間，即突變是原發(fā)還是繼發(fā)，是否與先前的治療有關(guān)。最后一個(gè)不足是尚未獲得完整的臨床隨訪數(shù)據(jù)，這也正是未來的研究方向。通過一段時(shí)間隨訪后，將繼續(xù)完善如無進(jìn)展生存期、總生存期等相關(guān)數(shù)據(jù)，從而為肺癌個(gè)體化綜合治療提供臨床證據(jù)。

總之，PIK3CA突變?cè)诜伟┌邢蛑委熤械牡匚环浅Ｖ匾?。在PIK3CA相關(guān)突變中，E9與E20的突變相互排斥，但其均可能與其他致癌基因突變同時(shí)存在，或許意味著PIK3CA基因突變更傾向于與其他致癌基因突變共同存在，并且與其他單獨(dú)的致癌基因突變相比，可能僅是一個(gè)具有弱獨(dú)立致癌性的致癌基因突變。在存在PIK3CA共突變的病例中，E9較E20更容易產(chǎn)生共突變現(xiàn)象，而與EGFR E20相比較，PIK3CA更易與EGFR E21 L858R型突變共存。在PIK3CA E20突變中，H1047R型突變較H1047L型更為常見。與PIK3CA共突變的KRAS突變常出現(xiàn)在E2的G12位點(diǎn)。另外BRAF V600E突變也存在與PIK3CA E9共突變的傾向。因此，建議對(duì)于個(gè)體化治療，應(yīng)進(jìn)行多重位點(diǎn)的基因突變檢測(cè)。同時(shí)，也應(yīng)該尋求進(jìn)一步證據(jù)來分析復(fù)雜多重突變對(duì)臨床靶向治療的影響。

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Co-mutation of PIK3CA and Other Oncogenes in Patients with Non-small Cell Lung Cancer

LIANG Nai-xin，LIU Ya-xin，LIU Lei，LI Shan-qing

Department of Thoracic Surgery，Peking Union Medical College Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences＆Peking Union Medical College，Beijing 100730，China

ObjectiveTo investigate the co-mutation of PIK3CA gene and other oncogenes in non-small cell lung cancer(NSCLC)patients in China．MethodsData were obtained from the patients with pathologically confirmed NSCLC and receiving gene mutation testing in 25 hospitals in China between September 2009 and April 2012．Nine genetic loci were tested and analyzed，including PIK3CA E9，PIK3CA E20，KRAS E2，KRAS E3，BRAF，and EGFR(E18，E19，E20，E21)．ResultsA total of 5125 patients were included in this study，of which 161(3.14%)had multiple mutations，including 77 with mutations in PIK3CA，50 in E9 and the other 27 in E20．The other oncogene mutations coexisting with PIK3CA mutations included KRAS E2 (11 cases)，KRAS E3(1 case)，BRAF(2 cases)，EGFR E18(4 cases)，EGFR E20(5 cases)，EGFR E21 (28 cases)，and EGFR E19 deletions(37 cases)．Among mutations in PIK3CA，E9 was more likely than E20 to have coexisting mutations，also more likely to coexist with EGFR E21 L858R than EGFR E20;whereasamong mutations in PIK3CA E20，H1047R was more common than H1047L．Mutations in KRAS coexisting with PIK3CA appeared mostly in E2 G12 locus．Mutations in BRAF V600E were also inclined to coexist with PIK3CA．ConclusionsPIK3CA might tend to appear concurrently with other oncogene mutations in Chinese NSCLC patients，while mutations in PIK3CA E9 and E20 are mutually exclusive．Further research is need to reveal the significance of coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in NSCLC and its impact on patient outcome．

PIK3CA;oncogene;mutation;non-small cell lung cancer

LI Shan-qing Tel:010-69152630，E-mail:lsq6768@sohu．com

R604;R34

A

1674-9081(2015)03-0186-05

10.3969/j.issn.1674-9081.2015.03.005

2015-02-07)

李單青 電話:010-69152630，E-mail:lsq6768@sohu．com

教育部科學(xué)技術(shù)研究重大項(xiàng)目 (311037)，北京協(xié)和醫(yī)院青年基金 (2010116)