朱 磊，劉 冉，許 鳳，孟露露，尹 紅

鼠神經(jīng)生長因子治療重癥手足口病的臨床觀察

朱 磊1，劉 冉1，許 鳳1，孟露露1，尹 紅2*

目的 觀察鼠神經(jīng)生長因子治療重癥手足口病(HFMD)的臨床療效。方法 將110例重癥HFMD患兒隨機分為觀察組及治療組，選擇同期30名門診體檢健康兒童作為對照組。觀察組予以抗病毒、降顱壓等治療，治療組在觀察組的基礎(chǔ)上加用鼠神經(jīng)生長因子治療。收集體檢兒童和重癥HFMD患兒治療前后外周靜脈血，用酶聯(lián)免疫吸附試驗雙抗體夾心法檢測患兒血漿S-100β蛋白和血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)水平。分析比較兩組重癥HFMD患兒臨床療效及NSE、S-100β的變化情況。結(jié)果 重癥手足口病患兒的血清NSE及S-100β分別為(17.49±4.36) μg/L、(490.17±119.57) ng/L，明顯高于對照組[(8.74±2.21)μg/L、(295.60±90.96)ng/L]，兩組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-9.33、-6.18，P<0.01)。治療組患兒的退熱時間、神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征轉(zhuǎn)陰時間分別為(3.62±1.14)、(3.25±0.96) d，均較對照組[(4.50±0.99)、(4.32±0.93) d]明顯縮短，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.27、3.08，P<0.05)。治療組總有效率及后遺癥發(fā)生率分別為90.91%、5.45%，觀察組為76.36%、18.18%，兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.54、4.27，P<0.05)。治療7 d后，兩組患兒血漿NSE及S-100β均較治療前顯著改善(P<0.01)，治療組治療前后血漿NSE及S-100β差值分別為(-9.26±1.98) μg/L、(-179.14±42.66) ng/L，觀察組治療前后血漿NSE及S-100β差值為(-4.58±2.91) μg/L、(-70.80±18.02) ng/L，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=5.14、9.06，P<0.01)。結(jié)論 鼠神經(jīng)生長因子能有效減輕腦組織損傷，提高臨床療效，有助于重癥HFMD患兒疾病的轉(zhuǎn)歸。

鼠神經(jīng)生長因子；手足口??；神經(jīng)元特異性烯醇化酶

0 引言

手足口病(Hand,foot and mouth disease，HFMD)是由腸道病毒感染引起的常見傳染病，以嬰幼兒發(fā)病為主。輕癥患兒主要表現(xiàn)為發(fā)熱和手、足、口腔等部位的皮疹或皰疹，約1周可自愈，重癥患兒可出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥如無菌性腦膜炎、急性弛緩性麻痹、心肌炎、神經(jīng)源性肺水腫(NPE)等，甚至導(dǎo)致患兒死亡[1-3]。目前該病尚無特效療法，以降低顱內(nèi)壓、抗病毒、保護(hù)重要臟器功能及退熱止驚等綜合治療為主。既往研究提示，鼠神經(jīng)生長因子具有營養(yǎng)、保護(hù)及修復(fù)神經(jīng)元等功效，對神經(jīng)系統(tǒng)疾病療效顯著[4-5]。我院應(yīng)用鼠神經(jīng)生長因子治療重癥HFMD，療效較好，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我院2012年4月至2014年6月收治重癥HFMD患兒260例，將入院時處于急性期的110例患兒納入本研究，均符合衛(wèi)生部發(fā)布的HFMD診療指南(2010年版)重癥HFMD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。采用隨機數(shù)字表法將110例患兒分為觀察組及治療組。觀察組55例，男29例，女26例，年齡7個月～3歲5個月，平均(1.8±0.7)歲；治療組55例，男30例，女25例，年齡7個月～3歲4個月，平均(1.7±0.8)歲。選擇同期門診體檢健康兒童30名作為對照組。三組患兒性別、年齡均具有可比性?；純杭议L均知情同意并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 觀察組入院后予以抗病毒、降顱壓、保護(hù)臟器功能等治療；治療組在觀察組基礎(chǔ)上加用鼠神經(jīng)生長因子(商品名：蘇肽生，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20060023，規(guī)格：30 μg/支，北京舒泰神生物制藥股份有限公司) 30 μg/d肌肉注射。兩組均以7～10 d為1個療程。所有入院對象治療開始前和治療7 d后空腹采靜脈血3 mL置于真空無菌采血管中，離心分離血清后置于-20 ℃冰柜中保存。用酶聯(lián)免疫吸附試驗雙抗體夾心法檢測患兒血漿S-100β蛋白和血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)水平。

1.2.2 臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[7]顯效：治療48 h內(nèi)體溫恢復(fù)至正常，恢復(fù)進(jìn)食，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，無其他并發(fā)癥；有效：治療72 h內(nèi)體溫恢復(fù)至正常水平，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，5 d內(nèi)無流涎現(xiàn)象，能正常飲食、玩樂，無其他并發(fā)癥發(fā)生；無效：治療后4 d仍發(fā)熱，臨床癥狀無緩解或加重，出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。有效為顯效+有效。

1.2.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組患兒臨床療效、發(fā)熱消退時間、神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征轉(zhuǎn)陰時間和皮疹消退時間。②比較兩組患兒治療前后血清NSE、S-100β蛋白水平變化情況。③隨訪2個月觀察兩組患兒神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 對照組與重癥HFMD組患兒血清NSE及S-100β水平比較 重癥HFMD患兒NSE及S-100β均明顯高于正常對照組(P<0.01)。見表1。

表1 對照組與重癥HFMD患兒NSE、S-100β水平比較

2.2 兩組臨床療效比較 治療組總有效率高于觀察組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患兒臨床療效比較(例)

注：*與觀察組比較，χ2=4.25，P<0.05

2.3 兩組臨床相關(guān)指標(biāo)比較 治療組患兒退熱時間、神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征轉(zhuǎn)陰時間短于觀察組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組退熱時間、神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征轉(zhuǎn)陰時間及皮疹消退時間比較(d)

2.4 兩組重癥HFMD患兒治療前后NSE、S-100β水平變化 治療前，兩組患兒血清NSE、S-100β比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療7 d后，兩組患兒血清NSE、S-100β均降低(P<0.01)，且治療組上述指標(biāo)低于觀察組(P<0.01)。見表4。

2.5 兩組重癥HFMD患兒神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥發(fā)生率比較 隨訪2個月，觀察組患兒神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥發(fā)生率為18.18% (10/55)，治療組患兒神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥發(fā)生率為5.45% (3/55)，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.27，P<0.05)。

表4 兩組重癥HFMD患兒治療前后NSE、S-100β水平變化

注：*與觀察組比較，P<0.01

3 討論

HFMD是由腸道病毒引起的急性傳染病，以柯薩奇A組16型(CoxA16)、腸道病毒71型(EV71)多見，多發(fā)生于學(xué)齡前兒童，尤其是3歲以下年齡組發(fā)病率最高。HFMD患兒一旦出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累的表現(xiàn)即為重癥病例[6,8-10]，神經(jīng)系統(tǒng)功能受損程度及其恢復(fù)情況一直是臨床治療過程中關(guān)注的焦點。NSE是一種酸性的可溶性蛋白質(zhì)，在腦組織中廣泛存在，不存在于非神經(jīng)組織中，具有穩(wěn)定的理化性質(zhì)[11]。正常情況下，腦脊液和血液中含量甚微，神經(jīng)元受損后，NSE可通過受損的包膜及血腦屏障釋放入血液和腦脊液中，是目前評估腦損傷嚴(yán)重程度和預(yù)后的敏感指標(biāo)，其血清水平能直接反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的程度和范圍[12]。S-100蛋白由α、β兩種亞基組成，其中S-100αβ和S-100ββ被稱為S-100β蛋白，是S100家族在腦內(nèi)主要和最具活性的成員，約96%存在于腦內(nèi)，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織具有高度特異性，因此被認(rèn)為是腦內(nèi)特異性蛋白[13]。血清S-100β水平可反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷引起的腦脊液變化，是早期評價亞臨床腦損傷的有效標(biāo)記[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，重癥HFMD患兒血漿NSE、S-100β水平明顯高于正常對照組，證實重癥HFMD存在明顯腦損傷，與既往研究[13,15-16]相符合。

鼠神經(jīng)生長因子是從小鼠頜下腺分離出的細(xì)胞生長因子，對神經(jīng)系統(tǒng)的正常細(xì)胞具有較強的營養(yǎng)作用，其與人類神經(jīng)生長因子的同源性高達(dá)90%[17]。王健彪等[18]研究發(fā)現(xiàn)，鼠神經(jīng)生長因子能有效改善重癥病毒性腦炎患兒的臨床癥狀。諸多臨床研究[19-20]亦證實，鼠神經(jīng)生長因子對新生兒缺氧缺血性腦病及腦出血等腦損傷有良好的修復(fù)作用，然而關(guān)于鼠神經(jīng)生長因子治療重癥HFMD的臨床研究較少。本研究發(fā)現(xiàn)，鼠神經(jīng)生長因子治療重癥HFMD能有效改善臨床癥狀，提高臨床療效，降低神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥發(fā)生率。進(jìn)一步分析比較治療前后兩組患兒血清NSE、S-100β水平發(fā)現(xiàn)，治療后兩組患兒腦損傷程度較治療前均改善，但鼠神經(jīng)生長因子治療組患兒NSE、S-100β水平較常規(guī)治療組進(jìn)一步降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。綜上所述，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用鼠神經(jīng)生長因子，能有效減輕重癥HFMD患兒腦組織損傷，有助于重癥HFMD患兒疾病的轉(zhuǎn)歸。

[1] 楊綠綠,梁世山,陳燕惠.合并腦炎的重癥手足口病的臨床特點[J].中國小兒急救醫(yī)學(xué),2013,20(3):289-291.

[2] 茹維平,王彥霞,康鍇,等.危重型手足口病臨床癥狀及預(yù)警因素分析[J].鄭州大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)版,2011,46(4):608-610.

[3] 原琳,趙瑩,岳陽陽,等.并發(fā)神經(jīng)源性肺水腫的手足口病死亡患兒的臨床特點研究[J].中國小兒急救醫(yī)學(xué),2014,21(6):388-389.

[4] 吳倩,鄧揚嘉.鼠神經(jīng)生長因子對急性腦血管病認(rèn)知功能及運動功能恢復(fù)的影響[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志,2013,12(7):737-739.

[5] 方雅秀,譚燕,侯樂,等.鼠神經(jīng)生長因子治療病毒性腦炎的療效[J].實用醫(yī)學(xué)雜志,2013,29(11):1837-1838.

[6] 中華人民共和國衛(wèi)生部.手足口病診療指南(2010年版)[EB/OL].http://www.moh.gov.cn/publicffles/business/htmlfiles/mohyzs/s3586/201004/46884-htm.2010-04-21.

[7] 王芳,熊利芳.痰熱清注射液聯(lián)合利巴韋林治療小兒手足口病療效觀察[J].中國中醫(yī)急癥,2014,23(6):1148-1149.

[8] 李侗曾，姜太一，梁連春.手足口病患兒血清細(xì)胞因子水平變化及免疫球蛋白治療效果分析[J].國際兒科學(xué)雜志，2014，41(4):427-430.

[9] 葉紅蓮,潘曉麗,張楠楠.腦干聽覺誘發(fā)電位對重癥手足口病神經(jīng)系統(tǒng)損害的早期診斷價值[J].中國小兒急救醫(yī)學(xué),2014,21(6):362-365.

[10]李立浩，馬力忠，李正然，等.輕度低溫在救治危重手足口病患兒中的作用[J].國際兒科學(xué)雜志，2014,41(1):104-105.

[11]溫大科,陳旭光,張申,等.EV-71感染手足口病患兒血神經(jīng)元特異性烯醇化酶水平變化及其臨床意義[J].海南醫(yī)學(xué),2014,25(8):1150-1151.

[12]Bohmer AE,Oses JP,Schmidt AP,et al.Neuron-specific enolase,S100B,and glial fibrillary acidic protein levels as outcome predictors in patients with severe traumatic brain injury [J].Neurosurgery,2011,68(6):1624-1630.

[13]吳濤,李燕娜,潘曉芬,等.手足口病合并病毒性腦炎患兒腦脊液蛋白S-100β蛋白測定的意義[J].中國小兒急救醫(yī)學(xué),2012,19(2):181-182.

[14]郭予雄,鐘敏泉,翟瓊香,等.NSE、MBP和S-100β蛋白在重癥EV7 1腦炎中的臨床應(yīng)用價值[J].實用醫(yī)學(xué)雜志,2012,28(19):3192-3195.

[15]邱建武,李湘玲,邱燕玲,等.血清NSE在手足口病患兒神經(jīng)系統(tǒng)受累早期診斷的意義[J].中華全科醫(yī)學(xué),2013,11(7):1018-1019.

[16]樂高鐘,吳小秧,文如泉,等.血清S-100B、神經(jīng)烯醇化酶在重型手足口病患兒顱腦損傷中的檢測意義[J].實用醫(yī)學(xué)雜志,2014,30(3):412-415.

[17]單百卉,巫毅,鄭玉潔,等.鼠神經(jīng)生長因子注射劑治療老年帶狀皰疹神經(jīng)痛的療效[J].中國老年學(xué)雜志,2013,33(6):1395-1396.

[18]王健彪,徐曉華,吉山寶.鼠神經(jīng)生長因子治療小兒重癥病毒性腦炎的臨床觀察[J].中國藥師,2013,16(12):1870-1871.

[19]黃志敏,唐蘭芬.鼠神經(jīng)生長因子在新生兒缺氧缺血性腦病中的作用[J].實用藥物與臨床,2012,15(6):332-334.

[20]項婕,潘小娟.鼠神經(jīng)生長因子對急性腦出血患者腫瘤壞死因子-α、血清基質(zhì)金屬蛋白-9和超氧化物歧化酶水平的影響[J].實用藥物與臨床,2014,17(4):412-415.

Clinical observation of mouse nerve growth factor in the treatment of severe hand，foot and mouth disease

ZHU Lei1,LIU Ran1,XU Feng1,MENG Lu-lu1,YIN Hong2*

(1.Xuzhou Children’s Hospital,Xuzhou 221006,China; 2.The Affiliated Hospital of Xuzhou Medical College,Xuzhou 221006,China)

Objective To observe the effect of mouse nerve growth factor (mNGF) in the treatment of severe hand,foot and mouth disease (HFMD).Methods One hundred and ten cases of severe HFMD were randomly divided into observation group and treatment group,and thirty healthy children were selected as normal control.Observation group was given antiviral therapy and the treatment of reducing the intracranial pressure,and treatment group was added with mNGF.The peripheral venous blood was collected before and after treatment to detect the levels of S-100β protein and neuron specific enolase (NSE) with enzyme-linked immunosorbent assay.The changes of S-100β protein,NSE and the clinical curative effect were compared before and after treatment.Results The levels of NSE and S-100β protein were significantly higher in children with severe HFMD than normal control [(17.49±4.36) μg/L vs.(8.74±2.21) μg/L,(490.17±119.57) ng/L vs.(295.60±90.96) ng/L,P<0.01).The defervescence time and neurological signs clearance time in treatment group were significantly shorter than those of observation group [(3.62±1.14) d vs.(4.50±0.99) d,(3.25±0.96) d vs.(4.32±0.93) d,P<0.05).There were significant differences (P<0.05) in the total effective rate (90.91% vs.76.36%) and the incidence of sequelae (5.45% and 18.18%) between treatment group and observation group.The NSE and S-100β protein of both groups were significantly improved after 7 d of treatment (P< 0.01).After treatment,the differences in NSE and S-100β protein were (-9.26±1.98) μg/L,(-179.14±42.66) ng/L in treatment group,and (-4.58±2.91) μg/L,(-70.80±18.02) ng/L in observation group (P<0.01).Conclusion The mNGF therapy can effectively reduce brain injury and improve the clinical efficacy,it is useful for the prognosis of severe HFMD.

Mouse nerve growth factor; Hand,foot and mouth disease; Neuron specific enolase

2014-08-19

1.徐州市兒童醫(yī)院，江蘇 徐州 221006；2.徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，江蘇 徐州 221006

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201504031