生化參數(shù)對(duì)耦合回路的影響

鄭赟　孔唯旺

摘 要：網(wǎng)絡(luò)組成的互連元件之間具有復(fù)雜的動(dòng)態(tài)行為。一些子網(wǎng)通常被視為他們的特殊功能的網(wǎng)絡(luò)模塊。反饋回路在這些網(wǎng)絡(luò)圖案中發(fā)揮的重要作用。通過改變一個(gè)參數(shù)值，我們發(fā)現(xiàn)，耦合回路可以表現(xiàn)出豐富的動(dòng)力學(xué)行為。我們通過分岔圖分析兩個(gè)耦合結(jié)構(gòu)的動(dòng)力作用，我們找出了耦合系統(tǒng)發(fā)生hopf分岔時(shí)的hill系數(shù)的區(qū)間和發(fā)生雙穩(wěn)態(tài)的時(shí)的壓制參數(shù)的區(qū)間。

關(guān)鍵詞：hill系數(shù) 耦合回路 壓制參數(shù) hopf分岔 雙穩(wěn)態(tài)

中圖分類號(hào)：TP211 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1674-098X（2015）04（c）-0008-05

Abstract：Network consisting of the complex between the interconnection elements may have a complex dynamic behavior.Some subnet usually is regarded as a network of their special function module.Feedback loop play important role in these network motifs in the.By changing the value of a parameter， we find that， the coupling loop can exhibit rich dynamic behavior. We analyze the dynamic action of two coupled structure by means of the bifurcation diagram，we find the parameter interval of Hill coefficient when Hopf bifurcation occurs and the range of suppression parameters state when the bistability occurring.

Key Words：Hill Coefficient；Coupling Loop；Compaction Parameters；Hopf bifurcation； Bistability

眾多的細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外的生物分子之間復(fù)雜的相互作用本質(zhì)上總是存在的。正是由于這些相互作用，細(xì)胞的復(fù)雜行為可以很容易找到，如雙穩(wěn)態(tài)[1-3]，振蕩[ 4-5 ]等其他的動(dòng)力學(xué)行為。

耦合反饋回路由一個(gè)中心負(fù)反饋回路和一個(gè)額外的反饋回路，根據(jù)拓?fù)渲R(shí)可知，這樣的耦合反饋回路共有12種情況[6]，為了更加方便的考慮生化參數(shù)對(duì)耦合系統(tǒng)的影響，在這里只考慮12種耦合反饋回路中的2種，這里稱為模型1和模型2，其中模型1用于考慮hill系數(shù)變化對(duì)耦合反饋回路的影響，模型2用于考慮壓制參數(shù)對(duì)耦合反饋回路的影響。

生化參數(shù)對(duì)其他類型的耦合系統(tǒng)的影響已經(jīng)得到了一些較為有用的結(jié)果，例如hill系數(shù)對(duì)壓制振子耦合系統(tǒng)的影響[7]；細(xì)胞個(gè)數(shù)對(duì)耦合系統(tǒng)的影響[8-10]；以及對(duì)耦合系統(tǒng)群里感應(yīng)的影響[11-12]；改變生化參數(shù)導(dǎo)致的振動(dòng)死亡[13]。

該文主要關(guān)注hill系數(shù)對(duì)模型1耦合反饋回路的動(dòng)力學(xué)影響和壓制參數(shù)對(duì)模型2耦合反饋回路的動(dòng)力學(xué)影響。利用分岔分析和數(shù)值模擬，發(fā)現(xiàn)當(dāng)hill系數(shù)在一定范圍時(shí)，模型1耦合系統(tǒng)在隨著密度Q的增大，會(huì)由穩(wěn)定的同質(zhì)平衡態(tài)變成周期1振動(dòng)，當(dāng)hill系數(shù)小于或者大于一定范圍值時(shí)，耦合系統(tǒng)將會(huì)一直處于穩(wěn)定的同質(zhì)平衡態(tài)的動(dòng)力學(xué)狀態(tài)。對(duì)于模型2神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的反饋回路，雙穩(wěn)態(tài)動(dòng)力學(xué)現(xiàn)象是發(fā)生在較小的參數(shù)區(qū)間。即當(dāng)抑制參數(shù)在區(qū)間[3.1， 3.3]內(nèi)取值時(shí)，系統(tǒng)才會(huì)出現(xiàn)雙穩(wěn)態(tài)。

1 數(shù)學(xué)模型

這里將會(huì)用2個(gè)模型進(jìn)行分析，2個(gè)模型都是一個(gè)負(fù)反饋回路三者加上一個(gè)額外的反饋回路，2個(gè)模型中相同的負(fù)反饋回路稱為中央反饋回路，并且是由X，Y，Z3個(gè)蛋白質(zhì)組成，X，Y，Z是由基因x，y，z生成的蛋白質(zhì)，模型1在中央反饋回路中X上添加了與S的相互壓制的正反饋回路，模型2是在中央負(fù)反饋回路中X上添加了對(duì)S的壓制且S對(duì)Y的壓制。這樣就在中央反饋回路上添加了X，Y，S組成的前饋環(huán)。

模型1主要用于對(duì)分析hill系數(shù)的變化對(duì)耦合系統(tǒng)的動(dòng)力學(xué)的影響，而模型2是主要用于抑制參數(shù)對(duì)耦合系統(tǒng)的影響模型之間通過群體感應(yīng)機(jī)理耦合而構(gòu)成多細(xì)胞系統(tǒng)，其中信號(hào)分子可以擴(kuò)散到群體中每一個(gè)細(xì)胞的內(nèi)部，并調(diào)控目標(biāo)基因的表達(dá)。合并轉(zhuǎn)錄、翻譯過程為單步過程，并采用擬平衡態(tài)假設(shè)，來建立數(shù)學(xué)模型，由此得到如下多細(xì)胞系統(tǒng)模型。

參數(shù)為hill系數(shù)，無量綱參數(shù)和表示最大調(diào)控速率，參數(shù)描述時(shí)間尺度分離，擴(kuò)散系數(shù)描述細(xì)胞膜對(duì)信號(hào)分子的滲透性。注意到：利用擬平衡態(tài)假設(shè)，其中代表細(xì)胞密度，在恒化器實(shí)驗(yàn)中通過改變整個(gè)恒化器的體積可以控制在0到1之間變化，我們的主要目的在于分析hill系數(shù)是n和最大調(diào)控速率如何影響多細(xì)胞系統(tǒng)的協(xié)作行為，應(yīng)用Matlab和Xppaut進(jìn)行分析。其他參數(shù)被固定如下：

模型1：；

模型2：。

2 hill系數(shù)n對(duì)耦合系統(tǒng)動(dòng)力學(xué)的影響

這里主要考慮的是模型1振子的耦合系統(tǒng)，以細(xì)胞密度作為分岔參數(shù)，做關(guān)于的分岔圖。首先考察當(dāng)hill系數(shù)n≤2.3時(shí)對(duì)耦合系統(tǒng)動(dòng)力學(xué)的影響。見圖2（a），從分岔圖中可以看到耦合回路系統(tǒng)處于穩(wěn)定的同質(zhì)平衡態(tài)。下面考慮hill系數(shù)n≥2.4時(shí)，耦合系統(tǒng)的出現(xiàn)了什么變化，從以細(xì)胞密度作為分岔參數(shù)，做關(guān)于的分岔圖，從圖2（b）中可以看出，當(dāng)hill系數(shù)n=3時(shí)，在時(shí)，耦合系統(tǒng)還是穩(wěn)定的同質(zhì)平衡態(tài)，當(dāng)時(shí)，出現(xiàn)Hopf分岔，圖像2（b）中紅色粗線段代表穩(wěn)定的同質(zhì)平衡態(tài)，藍(lán)色虛線段代表不穩(wěn)定狀態(tài)，綠色虛實(shí)線段代表系統(tǒng)處于周期1振動(dòng)狀態(tài)。當(dāng)hill系數(shù)n≥3.1時(shí)，可以從圖2（c）中看出，耦合系統(tǒng)又處于同質(zhì)平衡態(tài)，出現(xiàn)與圖2（a）相同的動(dòng)力學(xué)現(xiàn)象。根據(jù)3個(gè)分岔圖像可以得出當(dāng)hill系數(shù)2.4≤n≤3.1時(shí)，耦合系統(tǒng)在隨著密度Q的增大，會(huì)由穩(wěn)定的同質(zhì)平衡態(tài)變成周期1振動(dòng)的動(dòng)力學(xué)現(xiàn)象，當(dāng)hill系數(shù)不取區(qū)間[2.4，3.1]值時(shí)，耦合系統(tǒng)將會(huì)一直處于穩(wěn)定的同質(zhì)平衡態(tài)的動(dòng)力學(xué)狀態(tài)。endprint

3 抑制參數(shù)對(duì)耦合系統(tǒng)的影響

這里主要是用模型2振子的耦合系統(tǒng)進(jìn)行分析，還是以細(xì)胞密度作為分岔參數(shù)，做關(guān)于的分岔圖。首先考察當(dāng)抑制參數(shù)時(shí)對(duì)耦合系統(tǒng)動(dòng)力學(xué)的影響，根據(jù)分岔分析，由圖3（a）可知，耦合系統(tǒng)系統(tǒng)是一直處于穩(wěn)定的同質(zhì)平衡態(tài)，故可知當(dāng)對(duì)抑制程度較低時(shí)，耦合系統(tǒng)將會(huì)處于穩(wěn)定的同質(zhì)平衡態(tài)，再考慮當(dāng)對(duì)抑制程度提高到一定程度時(shí)，即當(dāng)抑制參數(shù)滿足條件時(shí)，根據(jù)圖3（b）的分岔圖可知，耦合系統(tǒng)出現(xiàn)了雙穩(wěn)態(tài)的動(dòng)力學(xué)現(xiàn)象，即細(xì)胞密度在[0.9272， 0.9629]取值時(shí)，耦合系統(tǒng)會(huì)場(chǎng)出現(xiàn)雙穩(wěn)態(tài)現(xiàn)象，最后考慮抑制參數(shù)時(shí)，此時(shí)對(duì)抑制程度提高到很大，且在具有生物意義的范圍以內(nèi)，由圖3（c）可知，耦合系統(tǒng)又處于穩(wěn)定的同質(zhì)平衡態(tài)。

4 結(jié)論

在這篇文章中，主要了耦合反饋回路的動(dòng)力學(xué)行為。耦合反饋環(huán)被認(rèn)為是由一個(gè)中央負(fù)反饋回路加上另一個(gè)額外的反饋回路。通過改變hill系數(shù)和抑制參數(shù)的取值，并隨著XPPAUT和MATLAB的幫助，為這2個(gè)系統(tǒng)得到了分岔圖。通過數(shù)值分析，發(fā)現(xiàn)發(fā)生振蕩是在模型1耦合回路系統(tǒng)，且是通過Hopf分岔。只有2種動(dòng)狀態(tài)：振蕩和穩(wěn)定狀態(tài)。且要求hill系數(shù)在區(qū)間[2.4， 3.1]內(nèi)取值時(shí)，耦合回路系統(tǒng)才能發(fā)生振蕩。對(duì)于模型2神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的反饋回路，雙穩(wěn)態(tài)動(dòng)力學(xué)現(xiàn)象是發(fā)生在較小的參數(shù)區(qū)間。即當(dāng)抑制參數(shù)在區(qū)間[3.1， 3.3]內(nèi)取值時(shí)，系統(tǒng)才會(huì)出現(xiàn)雙穩(wěn)態(tài)。

該文用了2個(gè)模型進(jìn)行了分開的討論，模型在幾個(gè)方面進(jìn)行了簡(jiǎn)化。首先，沒有考慮詳細(xì)的生物過程，把轉(zhuǎn)錄、翻譯、啟動(dòng)子結(jié)合等過程合并成了一步，并且沒有考慮組合調(diào)控的效果；其次，忽略了一些生物因素，如細(xì)胞的多樣性，基因表達(dá)過程中固有的隨機(jī)漲落，信息傳輸過程中的時(shí)間滯后，轉(zhuǎn)錄因子協(xié)作性的效果等等。這些方面對(duì)耦合系統(tǒng)動(dòng)力學(xué)現(xiàn)象的影響以及在一個(gè)耦合回路系統(tǒng)中同時(shí)對(duì)這兩個(gè)生化參數(shù)的討論需要進(jìn)一步的研究。

參考文獻(xiàn)

[1] J.J.Tyson and H.G.Othmer， The dynamics of feedback control circuits in biochemical pathways，Progr.Theor. Biol. 1976，5：1-62.

[2] A.D.Keller，Model genetic circuits encoding autoregulatory transcription factors，J.Theor. Biol.1995，172：169-185.

[3] R. Thomas，D.Thieffry and M. Kaufman， Dynamical behaviour of biological regulatory networks，Bull. Math.Biol，1995，57：247-276.

[4] K.Pye and B. Chance， Sustained sinusoidal oscillations of reduced pyridine nucleotide in a cell-free extract of Saccharomyces carlsbergensis， Proc.Natl.Acad.Sci.USA， 1996，55： 888894.

[5] B.Hess and A.Boiteux， Oscillatory phenomena in biochemistry.Annu.Rev. Biochem，1971，40：237-258.

[6] CHEN Aimin，WANG Xingwang，LIU Caixia，WANG Junwei，Coupled Feedback Loops Form Birhythmicity and Inhomogeneous Limit Cycles of Synthetic Regulatory Networks， proceeding of the 32nd Chinese control confeience， 2013.

[7] I. Potapov，E. Volkov， Dynamics of coupled repressilators： The role of mRNA kinetics and transcription cooperativity[J].PRE ，2011，83：031901.

[8] Qizhi Yi，Tianshou Zhou.Communication-induced multistability and multirhythmicity in a synthetic multicellular system[J].PRE，2011，83：051907.

[9] 易奇志，杜焰，周天壽，系統(tǒng)規(guī)模對(duì)群體行為的效果[J]，物理學(xué)報(bào)，A Sin.2013，62（11）：544-533.

[10] Q.Z.Yi，J.J.Zhang，Z.J.Yuan，etal Collective dynamics of genetic oscillators with cell-to-cell communication：a study case of signal integration[J].Eur.Phys.J.B，2010，75（3）：365-372.

[11] D.Yang，Y.Li，A.Kuznetsov. Characterization and merger of oscillatory mechanisms in an artificial genetic regulatory network[J].CHAOS，2009，19（3）：033115.

[12] A.Koseska，E.Ullner，E.Volkov ，J.Kurths，er al.Cooperative differentiation through clustering in multicellular populations[J]. Journal of Theoretical Biology， 2009，263（2）：189-202.

[13] A. Koseska，E.Volkov，J. Kurths.Detuning-dependent dominance of oscillation death in globally coupled synthetic genetic oscillators[J]. EPL，2009，85：（2）.endprint