纈沙坦/氨氯地平復(fù)方制劑擇時(shí)用藥對(duì)非杓型高血壓患者血壓晝夜節(jié)律的影響

欒家杰，劉曉云，張 文，許金紅，邢 文，王安才，宋建國

(1. 皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院，2. 皖南醫(yī)學(xué)院藥理教研室，安徽 蕪湖 241001；3. 中國人民解放軍海軍安慶醫(yī)院，安徽 安慶 246003)

纈沙坦/氨氯地平復(fù)方制劑擇時(shí)用藥對(duì)非杓型高血壓患者血壓晝夜節(jié)律的影響

欒家杰1，劉曉云1，張 文1，許金紅2,3，邢 文1，王安才1，宋建國2

(1. 皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院，2. 皖南醫(yī)學(xué)院藥理教研室，安徽 蕪湖 241001；3. 中國人民解放軍海軍安慶醫(yī)院，安徽 安慶 246003)

目的 考察晝夜不同時(shí)間用藥，纈沙坦/氨氯地平復(fù)方制劑對(duì)非杓型高血壓患者降壓作用的差異及其對(duì)血壓晝夜節(jié)律的影響。方法 非杓型高血壓住院患者12例，均衡隨機(jī)分2組。分別于8 ∶00及20 ∶00口服纈沙坦/氨氯地平復(fù)方制劑。于用藥前及用藥后d 3、d 7連續(xù)監(jiān)測患者血壓。用藥前及用藥7 d后取血測定血漿腎素(renin，Ren)、血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)、內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)水平。結(jié)果 非杓型高血壓患者的血壓呈“晝高夜低、雙峰一谷”現(xiàn)象，兩峰值分別見于10 ∶00及18 ∶00；谷值見于2 ∶00。但患者晝夜血壓差值縮小，杓型值僅為(4.10±1.74)%，呈明顯非杓型特征。兩時(shí)間點(diǎn)用藥，均有良好的降壓作用，用藥后可使收縮壓與舒張壓的晝、夜均值、24 h均值明顯下降(P<0.01)。但20 ∶00用藥對(duì)患者夜間血壓降低作用較快也較強(qiáng)，能明顯改善患者的非杓型血壓節(jié)律(P<0.01)；相反8 ∶00用藥則使非杓型血壓節(jié)律有加重的傾向。用藥7 d后患者血漿Ren、AngⅡ及ET-1水平升高。結(jié)論 晝夜不同時(shí)間用藥，纈沙坦/氨氯地平復(fù)方制劑對(duì)非杓型高血壓患者的降壓作用無明顯差異，但對(duì)血壓的晝夜節(jié)律有顯著影響。休息期用藥，可使高血壓患者非杓型血壓節(jié)律明顯改善。

氨氯地平；纈沙坦；擇時(shí)用藥；非杓型高血壓；晝夜節(jié)律；余弦曲線

高血壓是常見慢性病，也是心腦血管病最主要危險(xiǎn)因素之一。合理地應(yīng)用降壓藥物，長期、有效地控制血壓，對(duì)于降低高血壓患者心腦血管疾病的發(fā)病率和死亡率十分重要。但目前我國仍有約75%接受藥物治療的患者尚未達(dá)到《中國高血壓防治指南》(2010版)所推薦的目標(biāo)血壓。對(duì)于大部分2、3級(jí)高血壓患者，血壓水平較高、并發(fā)多種代謝異常和靶器官損害者，需要聯(lián)合用藥才能獲得理想療效。聯(lián)合用藥已成為降壓療法的基本趨勢，并為臨床廣泛接受[1]。

血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensinⅡreceptor blocker，ARB)與二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑(calcium channel blocker，CCB)均屬于WHO/國際高血壓學(xué)會(huì)所推薦的五類一線降壓藥物，可用于各類高血壓患者的治療。兩藥聯(lián)用，是優(yōu)選聯(lián)合降壓方案之一，現(xiàn)已有首個(gè)纈沙坦/氨氯地平復(fù)方制劑上市[1]。

晝夜節(jié)律是生物界最常見的生物節(jié)律。人體許多心血管系統(tǒng)功能參數(shù)如血壓、心率等均呈晝夜節(jié)律波動(dòng)，以適應(yīng)晝夜不同活動(dòng)水平的需求。正常生理狀態(tài)下，人的血壓晝夜節(jié)律表現(xiàn)為：清晨4 ∶00～5 ∶00開始上升，6 ∶00～8 ∶00達(dá)到全天的最高峰后平穩(wěn)下降；16 ∶00～18 ∶00再次出現(xiàn)一個(gè)次高峰，其后血壓緩慢持續(xù)下降至0 ∶00～2 ∶00達(dá)低谷并維持到4 ∶00～5 ∶00。全天血壓呈現(xiàn)“晝高夜低、雙峰一谷”的特點(diǎn)。根據(jù)夜間血壓的下降情況，可將血壓節(jié)律分為四種類型：①杓型：夜間血壓較白晝降低10%～20%；②非杓型：夜間血壓較白晝降低0～10%；③超杓型：夜間血壓較白晝降低>20%；④反杓型：夜間血壓不降低甚至高于白晝水平。除杓型外，其他3種模式均為異常血壓節(jié)律。血壓的杓型節(jié)律有益于適應(yīng)機(jī)體活動(dòng)規(guī)律并保護(hù)心臟的結(jié)構(gòu)和功能。異常血壓節(jié)律與高血壓靶器官的損害及心血管事件發(fā)生率明顯相關(guān)，是獨(dú)立于血壓水平之外的重要致病因素。具有非杓型血壓節(jié)律的高血壓患者被認(rèn)為是易并發(fā)心腦血管疾病的高危群體[2]。

近年學(xué)界提出，全面的高血壓治療策略是在控制血壓的同時(shí)恢復(fù)患者血壓的正常晝夜節(jié)律[3,4]。不同藥物或同一藥物在不同時(shí)間用藥，對(duì)患者血壓及其晝夜節(jié)律可能產(chǎn)生不同的影響。因此，根據(jù)患者的生活規(guī)律合理選藥，是提高降壓藥療效、降低不良反應(yīng)的重要途徑之一。

纈沙坦/氨氯地平復(fù)方制劑每日用藥1次即可有效地降低患者血壓，但何時(shí)用藥才能產(chǎn)生最佳治療效果，迄今尚未見報(bào)道。本研究旨在探討該藥于晝夜不同時(shí)間給藥對(duì)高血壓患者血壓晝夜節(jié)律的影響，分析擇時(shí)用藥的利弊，為臨床制定合理的用藥方案提供參考。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象2013年9月～2013年12月我院收治入院的非杓型原發(fā)性高血壓患者12例。

1.2 藥品與試劑纈沙坦/氨氯地平復(fù)方制劑(每片含氨氯地平5 mg，纈沙坦80 mg；商品名：倍博特)，北京諾華制藥有限公司；腎素酶聯(lián)免疫檢測試劑盒：上海源葉生物科技有限公司；血管緊張素II酶聯(lián)免疫檢測試劑盒：武漢華美生物工程有限公司；內(nèi)皮素酶聯(lián)免疫檢測試劑盒：上海源葉生物科技有限公司。

1.3 方法

Tab 1 Physical signs in non-dipper hypertension ±s，n=12)

1.3.2 血壓測定 兩組患者分別于給藥前及給藥后d 3、7采用動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測儀測定24 h血壓，記錄每2 h測定值。監(jiān)測期間患者日?；顒?dòng)不受限，但應(yīng)避免劇烈運(yùn)動(dòng)、情緒激動(dòng)、焦慮，排除夜間睡眠差者。

1.3.3 生化指標(biāo)測定 采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血漿血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ， AngⅡ)、血漿內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)、血漿腎素(plasma renin，PRA)水平，具體測定方法按各試劑盒說明書操作。

1.3.4 血壓的時(shí)間生物學(xué)分析 統(tǒng)一患者作息時(shí)間， 06 ∶00～20 ∶00定為白晝，20 ∶00～6 ∶00(次日)定為夜間。主要分析指標(biāo)：24 h平均收縮壓和舒張壓(24 h mSBP、24 h mDBP)，白晝平均收縮壓及舒張壓(dmSBP、dmDBP)，夜間平均收縮壓和舒張壓(nSBP、nDBP)，杓型值。以余弦法擬合患者晝夜節(jié)律曲線并求算節(jié)律參數(shù)振幅(amplitude，A)、中值(median，M)及峰值相位Φ。

2 結(jié)果

2.1 患者血壓的晝夜節(jié)律特征非杓型高血壓患者的收縮壓及舒張壓均呈晝夜節(jié)律性變化。白晝血壓高于夜間，并呈“雙峰一谷”現(xiàn)象。收縮壓的兩峰值分別見于10 ∶00 [(153.17±3.19) mmHg]及18 ∶00[(154.00±2.52) mmHg]；谷值見于2 ∶00[(140.50±6.24) mmHg]。峰谷值血壓差異有顯著性(P<0.01)。舒張壓的峰、谷值模式與收縮壓基本相似，12例患者最佳余弦曲線，收縮壓為y(t)=147.44+4.45cos(15t-166.73°)，舒張壓為y(t)=91.55+3.41cos(15t-137.97°)(Fig 1)。

2.2 擇時(shí)給藥對(duì)患者血壓晝夜節(jié)律的影響無論是8 ∶00給藥還是20 ∶00給藥，倍博特均能顯著降低非杓型高血壓患者的血壓，且對(duì)收縮壓降低更為明顯。隨著用藥時(shí)間的延長，倍博特降壓效果逐漸增強(qiáng)，用藥3 d即可產(chǎn)生良好的療效，使患者血壓穩(wěn)定在正常血壓范圍內(nèi)。但用藥時(shí)間不同，對(duì)患者晝夜節(jié)律峰相位的影響很大(P<0.01)。8 ∶00用藥使峰相位前移；20 ∶00用藥則使峰相位后移(Tab 2、3及Fig 2)。

2.3 擇時(shí)給藥對(duì)降壓效果的影響兩組患者用藥后d 3，SBP和DBP的晝夜均值及24h均值均下降(P<0.01), 并隨用藥持續(xù)降低，至d 7達(dá)到較理想的控制水平。但20 ∶00用藥組，于用藥d 3對(duì)nSBP及24 h mSBP的降低作用明顯大于8 ∶00用藥組(P<0.01)，且于用藥d 7對(duì)nSBP及nDBP的降低作用仍大于8 ∶00用藥組(P<0.05)。提示在相同劑量下，20 ∶00用藥對(duì)夜間血壓影響較大，且作用產(chǎn)生也較快。兩時(shí)間點(diǎn)用藥，對(duì)血壓節(jié)律影響有極大差異，20 ∶00用藥可以明顯改善患者非杓型血壓(P<0.01)；而8 ∶00用藥，則使患者非杓型血壓有進(jìn)一步加重傾向(Tab 3)。

Fig 1 Average cosine curves of blood pressure circadian rhythm in non-dipper hypertension ±s，n=12)

Fig 2 Average cosine curves of blood pressure circadian rhythm in non-dipper hypertension ±s，n=6)

A1-A2：8 ∶00 group dosing for 3d; B1-B2：20 ∶00 group dosing for 3 d;C1-C2：8 ∶00 group dosing for 7 d; D1-D2：20 ∶00 group dosing for 7 d；1 mmHg=0.133 kPa

Fig 3 Influence of Exforge dosing time on plasma renin,angiotension Ⅱ and ET-1 levels in non-dipper hypertension patients ±s，n=6)

##P<0.01vs0d

Tab 2 Influence of Exforge dosing time on blood pressure rhythm parameters in non-dipper hypertension ±s，n=6)

#P<0.05，##P<0.01vs0 d(intra-group comparison)；*P<0.05，**P<0.01vs8 ∶00 group(comparison between groups)；1 mmHg=0.133 kPa

Tab 3 Influence of Exforge dosing time on blood pressure parameters in non-dipper hypertension ±s，n=6)

##P<0.01vs0 d；*P<0.05，**P<0.01vs8 ∶00 group；1 mmHg=0.133 kPa

2.4 擇時(shí)給藥對(duì)RAAS系統(tǒng)的影響給藥后7 d，患者血漿腎素、血管緊張素Ⅱ及內(nèi)皮素-1水平均明顯升高(P<0.01)。但8 ∶00組與20 ∶00組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,Fig 3)。

3 討論

血壓的杓型晝夜節(jié)律對(duì)適應(yīng)機(jī)體活動(dòng)規(guī)律及保護(hù)心血管結(jié)構(gòu)與功能必不可少，但許多原發(fā)性高血壓患者血壓的晝夜節(jié)律呈非杓型改變，即夜間血壓下降不足10%，甚至高于日間白晝，出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)[6]。血壓杓型節(jié)律的減弱或消失使患者的心、腦、腎等靶器官長時(shí)間處于高水平血液壓力下，增加了靶器官受損害的風(fēng)險(xiǎn)，與心、腦、腎不良事件的發(fā)生率有密切關(guān)系[7]。

清晨時(shí)段是心腦血管病事件如心絞痛、心肌梗死、腦卒中等的高發(fā)期，血壓的晨峰現(xiàn)象也被認(rèn)為是誘發(fā)惡性心腦血管事件的重要因素之一。因此，能有效地抑制晨峰現(xiàn)象的降壓治療方案，可使多數(shù)心血管事件發(fā)生率大幅度下降[8]。

為更有效地改善高血壓病患者的預(yù)后，近年來許多學(xué)者提出，全面的高血壓治療策略是在控制血壓的同時(shí)恢復(fù)高血壓患者血壓正常的節(jié)律，并有效抑制清晨時(shí)段血壓的快速上升[4,9]。因此，在選擇合理降壓藥物的同時(shí)，應(yīng)選擇合適的給藥時(shí)間，使降壓藥物作用效應(yīng)與高血壓發(fā)生節(jié)律相一致，并能24 h 全程穩(wěn)定地控制血壓，恢復(fù)正常的杓型血壓節(jié)律，減小血壓節(jié)律的變異，從而減輕靶器官損害，降低心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生率。

研究顯示，不同的降壓藥物，如利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑及鈣通道阻滯劑，用藥時(shí)間不同對(duì)血壓晝夜節(jié)律的影響也不相同[10]。RAAS系統(tǒng)抑制藥及CCB類降壓藥，是臨床上應(yīng)用較為廣泛的降壓藥物?；仡櫺匝芯拷Y(jié)果顯示，睡前給予尼群地平和雷米普利可將患者的非杓型血壓晝夜節(jié)律調(diào)整為杓型模式，即適度降低患者夜間血壓，并減少心血管事件的發(fā)生[11]。 MAPEC研究表明，睡前給予多種降壓藥物聯(lián)合治療，能更有效地控制血壓，逆轉(zhuǎn)非杓型血壓的晝夜節(jié)律，降低心血管事件的發(fā)病率與死亡率[12]。然而，對(duì)于氨氯地平/纈沙坦復(fù)方制劑的時(shí)間藥效學(xué)研究迄今尚未見報(bào)道。本研究發(fā)現(xiàn)，非杓型高血壓患者收縮壓及舒張壓雖然也呈“晝高夜低、雙峰一谷”的晝夜節(jié)律性變化，但晝夜血壓變化幅度減小，血壓振幅較低，表現(xiàn)為夜晚進(jìn)入休息期血壓仍維持較高水平，與白晝活動(dòng)期相近。不同時(shí)間給藥，倍博特降低非杓型高血壓患者的血壓的效果無明顯差異，但8 ∶00給藥使血壓節(jié)律峰相位前移，20 ∶00給藥則使峰相位后移。特別值得注意的是，對(duì)非杓型高血壓患者，20 ∶00用藥對(duì)夜間血壓降低作用更強(qiáng)、更快，且可以使非杓型節(jié)律發(fā)生明顯改善，使其逆轉(zhuǎn)為接近杓型節(jié)律；而8 ∶00用藥，則有使非杓型血壓進(jìn)一步加重趨勢。因此，對(duì)于呈非杓型血壓節(jié)律模式的高血壓患者，于夜間休息期給藥，可以獲得良好的降壓作用，同時(shí)有望糾正異常的非杓型血壓節(jié)律，達(dá)到治療的最佳效果。

目前關(guān)于血壓晝夜節(jié)律的形成機(jī)制尚未完全闡明?，F(xiàn)有資料表明，多種體液因子的晝夜變化對(duì)血壓的晝夜節(jié)律有重要調(diào)節(jié)作用，其中主要包括血管內(nèi)皮系統(tǒng)和RAAS系統(tǒng)。已知由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的血管活性物質(zhì)包括內(nèi)皮依賴性舒張因子和收縮因子兩大類。其中， ET-1與一氧化氮(nitrogen monoxide，NO)分別具有強(qiáng)大的收縮和擴(kuò)張血管功能。在生理情況下，NO和ET-1呈動(dòng)態(tài)平衡，共同調(diào)節(jié)血管的舒縮運(yùn)動(dòng)，從而調(diào)控血壓的變化。正常成人血漿中的ET-1和NO水平呈典型的晝夜節(jié)律變化。高血壓患者非杓型血壓節(jié)律的形成過程中，常由于血管舒張因子如NO合成或釋放障礙，同時(shí)伴有縮血管因子如ET-1水平上調(diào)；而ET-1水平升高又能促使血壓的非杓型程度加重。血漿ET-1與各時(shí)間段舒張壓高低呈顯著正相關(guān)，與夜間舒張壓的相關(guān)性最為顯著[13-14]。RAAS本身亦具有明顯的晝夜節(jié)律特征，并對(duì)血壓的晝夜節(jié)律具有重要調(diào)節(jié)作用。RAAS過度活躍是轉(zhuǎn)基因高血壓大鼠模型血壓節(jié)律異常的病理基礎(chǔ)，表現(xiàn)為血漿血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性明顯升高，并呈現(xiàn)與正常大鼠相反的節(jié)律，24h血漿醛固酮和腎素含量分別是正常大鼠的4倍和7倍，白晝血漿皮質(zhì)酮含量是正常大鼠的2倍，提示AngⅡ節(jié)律的反相紊亂是血壓晝夜節(jié)律顛倒的主要病理基礎(chǔ)，而白晝高水平的血漿皮質(zhì)酮和腎素活性也參與血壓晝夜節(jié)律的顛倒[15]。為觀察血管緊張素對(duì)血壓晝夜節(jié)律的作用，Schiffer等[16]將AngⅡ注入束縛應(yīng)激的大鼠，發(fā)現(xiàn)注入AngⅡ期間血壓的24h節(jié)律被顛倒，從而為AngⅡ參與血壓晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)提供最直接的證據(jù)。

本研究發(fā)現(xiàn)，在實(shí)驗(yàn)研究周期內(nèi)，不同時(shí)間給予倍博特均使AngⅡ、ET-1及腎素濃度增高，這可能是由于用藥時(shí)間較短，倍博特所含纈沙坦抑制AngⅡ受體，短期內(nèi)產(chǎn)生應(yīng)激負(fù)反饋?zhàn)饔?，使腎素、AngⅡ生成增多所致。若繼續(xù)延長用藥時(shí)間，應(yīng)能降低AngⅡ、ET-1和腎素濃度。 此外，已有研究表明，血壓晝夜節(jié)律與體內(nèi)生物鐘調(diào)控密切相關(guān)。生物體內(nèi)各生物鐘基因之間的相互作用形成一個(gè)相對(duì)保守的以轉(zhuǎn)錄-翻譯為基礎(chǔ)的自身調(diào)控反饋環(huán)路。Nonaka等[17]發(fā)現(xiàn)，小鼠的主動(dòng)脈中Per2、Bmal1生物鐘基因有明顯的節(jié)律振蕩，短暫給予AngⅡ可引起Per2基因的強(qiáng)烈表達(dá)，亦可引起生物鐘其它成分呈同步周期性振蕩，且這一作用受AT1受體介導(dǎo)(阻斷該受體，Per2高表達(dá)現(xiàn)象消失)。同時(shí)，在離體培養(yǎng)的主動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞中，添加AngⅡ也能夠誘導(dǎo)Per2、Bmal1等生物鐘基因的表達(dá)。用AT1受體拮抗劑預(yù)孵育血管平滑肌1h，這種增強(qiáng)作用完全被抑制，說明AngⅡ受體拮抗劑可以抑制生物鐘基因的表達(dá)。以上結(jié)果提示，AngⅡ可能參與其靶器官如主動(dòng)脈、心臟、腎臟中生物鐘基因表達(dá)的調(diào)節(jié)，以應(yīng)答體內(nèi)外環(huán)境的改變，這些改變可能導(dǎo)致血壓晝夜節(jié)律失調(diào)。另外，有研究表明，AngⅡ與AT1受體結(jié)合后可激活蛋白激酶，通過MAPK信號(hào)通路致心肌肥大，而激活的磷酸化ERK可能通過影響PER2的表達(dá)來影響整個(gè)心肌細(xì)胞內(nèi)時(shí)鐘基因的晝夜節(jié)律性表達(dá)，進(jìn)而引起細(xì)胞肥大，且AngII誘發(fā)的變化均可被替米沙坦所抑制[18]。因此，氨氯地平/纈沙坦復(fù)方制劑改善血壓晝夜節(jié)律的分子機(jī)制與調(diào)節(jié)生物鐘基因表達(dá)可能相關(guān)，但具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

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Influence of dosing time of valsartan/amlodipine compound preparation on circadian rhythm of blood pressure in non-dipper hypertension patients

LUAN Jia-jie1, LIU Xiao-yun1, ZHANG Wen1, XU Jing-hong2,3, XING Wen1, WANG An-cai1, SONG Jian-guo2

(1.YijishanHospitalofWannanMedicalCollege,WuhuAnhui24100,China; 2.DeptofPharmacologyWannanMedicalCollege,WuhuAnhui24100,China; 3.thePLANavyAnqingHospital,AnqingAnhui246003,China)

Aim To investigate the effect of dosing time of valsartan/amlodipine compound preparation on the circadian rhythm of blood pressure and antihypertensive efficacy in non-dipper hypertension patients.Methods Twelve hospitalized patients with non-dipper hypertensive were randomly divided into two groups, and were orally administered valsartan/amlodipine compound preparation at 8 ∶00 or at 20 ∶00. Blood pressure was monitored on 0, 3 and 7 day. Plasma levels of Ren, AngⅡ, and ET-1 were analyzed on 0 and 7 day after medication.Results Blood pressures in non-dipper hypertension patients were higher during the daytime than those during the night. There appeared two peak values at 10:00, 18 ∶00 respectively and one valley value at 2:00. The difference of blood pressure between daytime and nighttime decreased, with the dipper value 4.10±1.74% and showed a significant non-dipper characteristic. There was no significant difference in antihypertensive effect between the two groups, and dSBP, dDBP, nSBP, nDBP, 24hmSBP and 24hmDBP were significantly decreased (P<0.01) after medication. However, the effect on nocturnal blood pressure was more significant and the non-dipper circadian rhythm was improved greatly when dosing at 20 ∶00 than that dosing at 8 ∶00 (P<0.01). By contrast, it made the dipper value decrease dosing at 8 ∶00. Levels of Ren, AngⅡ, ET-1 in plasma were increased 7days after medication. Conclusions There is no significant difference in the antihypertensive effects of valsartan/amlodipine compound preparation in non-dipper hypertension patients when dosing at different times of a day. However, dosing time could greatly affect the circadian rhythms of blood pressure. Medication during the rest period could change normal circadian rhythm of blood pressure and might improve non-dipper rhythm characteristics in hypertension patients.

amlodipine; valsartan; chrono-medication; non-dipper hypertension; circadian rhythm; cosine curve

時(shí)間：2015-3-3 11:08 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20150303.1108.016.html

2014-10-08,

2014-12-23

安徽高校省級(jí)自然科學(xué)研究項(xiàng)目重點(diǎn)項(xiàng)目(No KJ2014A262)；安徽省“十二五”臨床重點(diǎn)?？茖W(xué)科建設(shè)基金(No 01Z35)；安徽省高校青年優(yōu)秀人才支持計(jì)劃(2014)；皖南醫(yī)學(xué)院校重點(diǎn)科研項(xiàng)目培育基金項(xiàng)目(No WK2013ZF02)；皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院引進(jìn)人才科研基金資助項(xiàng)目(YR201204)

欒家杰(1975- )，男，博士，副主任藥師，研究方向:臨床藥理學(xué)，E-mail:luanjiajie757@163.com； 宋建國(1949- ),男,教授，研究方向:時(shí)間藥理學(xué)與定量藥理學(xué)，通訊作者，Tel:0553-5739512，E-mail:cpyjsyy@126.com

10.3969/j.issn.1001-1978.2015.03.016

A

1001-1978(2015)03-0375-07

R544；R544.105.3；R972.4