(L)-2-氧代四氫噻唑-4-羧酸的合成研究及工藝改進

馮柏成，于洪強，解 東

(青島科技大學 化工學院，山東 青島 266042)

(L)-2-氧代四氫噻唑-4-羧酸作為一種重要的精細化工原料，是很好的手性酰基化試劑，而且可以手性識別，可作為對氨基衍生物如R，S-胺、R，S-氨基酸酯等的拆分試劑。另外，它的同類物質硫代噻唑烷羧酸也是很好的手性?；噭1]。(L)-2-氧代四氫噻唑-4-羧酸能與醇反應生成酯,這些酯能干擾黑色素的合成并且去除皮膚的死細胞[2]，可用于化妝品的添加。

(L)-2-氧代四氫噻唑-4-羧酸是一種重要的有機合成中間體，目前已知的合成方法為：L-半胱氨酸鹽酸鹽和氯甲酸苯酯通過親核加成消除反應[3]制備，L-半胱氨酸鹽酸鹽和氯甲酸乙酯也是通過親核加成消除反應制備，但是此方法由于親核試劑的原因產率低；(L)-2-氧代四氫噻唑-4-羧酸酯的水解[4]反應為酸和醇酯化反應的逆反應，對于工業(yè)化來說不經濟；L-半胱氨酸鹽酸鹽與固體光氣反應[5]，固體光氣在反應過程中有光氣產生，對設備要求嚴格，不安全。

作者選擇L-半胱氨酸鹽酸鹽和氯甲酸苯酯為主要原料合成(L)-2-氧代四氫噻唑-4-羧酸，并通過調節(jié)反應條件對合成工藝進行優(yōu)化，合成目標產物，綠色安全，原料利用率高，對工業(yè)化具有積極的指導意義。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

L-半胱氨酸鹽酸鹽：食品級，質量分數99%，河南盛之德商貿有限公司；氯甲酸苯酯：化學純，無錫貝諾精細化工有限公司；甲苯：化學純，天津迪博化工股份有限公司；氫氧化鈉、乙酸乙酯：化學純，天津化學試劑三廠。

JJ-1 1000W型精密增力電動攪拌器、DF-101S型恒溫油?。红柫x市英峪予華儀器有限公司；BILON-RE2LB型旋轉蒸發(fā)儀：上海比朗儀器制造有限公司；Bruker500M型核磁共振儀：德國布魯克公司；WZZ-2SS型旋光儀：上海物理光學儀器廠。

1.2 實驗步驟

將NaOH 70 g(17.5 mol)加入440 mL水中溶解，并倒入燒瓶，降溫至5～6 ℃。將L-半胱氨酸鹽酸鹽88 g(0.5mol)加入燒瓶中，氮氣保護，攪拌5 min，升溫至25 ℃，將氯甲酸苯酯109.55 g(0.7 mol)加到175 mL的甲苯中混合，用滴液漏斗滴加到燒瓶中，滴加完畢，水浴升溫至40 ℃，反應2 h。將混合液倒入分液漏斗，分液，保留水相，并加100 mL甲苯攪拌10 min，分液留取水相。室溫(31 ℃)下加鹽酸約80 g于水相，調節(jié)pH值。攪拌水相30 min,得沉淀，靜置，抽濾得白色沉淀38.06 g。剩余液體約500 mL，用乙酸乙酯萃取，旋蒸得固體15 g，共得53 g。將40 mL水和40 mL 鹽酸混合，將白色沉淀加到混合溶液中攪拌并升溫至使其溶解，后降溫至使其重結晶，測定熔點為169～171 ℃。

2 結果與討論

2.1 實驗機理

(L)-2-氧代四氫噻唑-4-羧酸合成反應方程式見圖1。

圖1 (L)-2-氧代四氫噻唑-4-羥酸合成反應方程式

根據上述反應方程式，可能的反應機理見圖2。

圖2 (L)-2-氧代四氫噻唑-4-羧酸合成反應機理

在堿性環(huán)境下，一部分氫氧化鈉先中和L-半胱氨酸鹽酸鹽中的鹽酸，同時巰基變?yōu)榱蜇撾x子，氯甲酸苯酯中羰基碳受電負性影響呈現正電性，與硫負離子結合形成巰酯，由于RNH2為親核試劑，與分子內酯基發(fā)生分子內的親核加成消除反應[6]，從而得到產物。

2.2 不同實驗條件對反應的影響

2.2.1 n(氯甲酸苯酯)∶n(L-半胱氨酸鹽酸鹽)對收率的影響

原料配比對實驗結果影響較大，在反應溫度38 ℃，反應時間2h，pH=13的條件下，考察不同n(氯甲酸苯酯)∶n(L-半胱氨酸鹽酸鹽)對產物收率的影響，實驗結果見圖3。

由圖3可見，隨著n(氯甲酸苯酯)∶n(L-半胱氨酸鹽酸鹽)的增高，反應產率也在增高，在物質的量比達到1.6之后曲線變平緩，產率增加幅度變小，可能在此條件下，原料的利用率已達到飽和，繼續(xù)增加物質的量比對原料轉化率影響較小，所以，n(氯甲酸苯酯)∶n(L-半胱氨酸鹽酸鹽)=1.6即為較好的原料配比。

n(氯甲酸苯酯)∶ n(L-半胱氨酸鹽酸鹽)圖3 n(氯甲酸苯酯)∶ n(L-半胱氨酸鹽酸鹽)對產物收率的影響

2.2.2 反應溫度對收率的影響

溫度對反應的影響比較直觀，溫度太低，反應可能不發(fā)生或轉化率極低，而溫度太高可能會有副產物生成甚至促成原料分解，所以合適的反應溫度對反應來說至關重要。在n(氯甲酸苯酯)∶n(L-半胱氨酸鹽酸鹽)=1.6，反應時間2 h,pH=13的條件下，考察反應溫度對產物收率的影響，結果見圖4。

t/℃圖4 反應溫度對產物收率的影響

由圖4可見，在相同的反應時間內，10 ℃時產物的收率只有5.3%，隨著溫度的提高，產品的收率也在提高。在40 ℃時達到60%以上。繼續(xù)將溫度升高，則產品收率開始下降。這是由于過高的溫度導致了副反應的發(fā)生或者反應產物開始分解，雖然原料轉化率在提高，但是反應的選擇性在下降，最終導致了產物收率的下滑。結果表明：40 ℃是較好的反應溫度。

2.2.3 反應時間對收率影響

在最佳反應溫度40 ℃，n(氯甲酸苯酯)∶n(L-半胱氨酸鹽酸鹽)=1.6，反應pH=13，不同反應時間下進行反應，得到反應時間對收率的影響，結果見圖5。

t/h圖5 反應時間對產物收率的影響

由圖5可見，隨著反應時間的延長，產物收率也在上升，前段收率上升較快，后段上升較緩，這是由于反應產物分解或副產物生成使產物收率變小?？傊?，反應時間2 h較為合適。

2.2.4 不同的堿性環(huán)境對反應收率影響

對于大多數反應來說，不同的pH值對反應快慢及反應轉化率有很大影響，作為催化劑，堿性試劑能降低反應活化能，使反應更容易進行。在用堿性試劑考察反應收率時，反應原料配比、反應時間和溫度設定為最佳條件，即n(氯甲酸苯酯)∶n(L-半胱氨酸鹽酸鹽)=1.6，時間2 h，溫度40 ℃，考察不同pH值對反應收率的影響，結果見表1。

表1 pH對產物收率的影響

由表1看見，不同的堿性環(huán)境下收率不同，pH=13～14時，反應收率最高，pH=11～12收率次之，pH=7～8收率最低。

2.2.5 正交實驗結果分析

以(L)-2-氧代四氫噻唑-4-羧酸的收率為考察指標，采用L9(34)安排正交實驗，選取溶液的pH值(A)、反應溫度(B)、反應原料n(氯甲酸苯酯)∶n(L-半胱氨酸鹽酸鹽)(C)和反應時間(D)，正交實驗因素水平表見表2。

表2 正交實驗因素水平表

按正交實驗計劃表安排實驗，結果見表3。

表3 正交實驗結果

從極差分析可以看出，各反應因素對產物收率影響規(guī)律是A>D>C>B,最佳反應條件是A1B2C2D2，即反應溫度40 ℃，n(氯甲酸苯酯)∶n(L-半胱氨酸鹽酸鹽)=1.6，反應時間2 h，反應液pH=13～14。

按最佳反應條件進行實驗，得出(L)-2-氧代四氫噻唑-4-羧酸的收率可達65%～67%。

2.3 檢測

(L)-2-氧代四氫噻唑-4-羧酸的定性是用核磁共振檢測，用DMSO溶解進行1H譜檢測，結果見圖6。

δ圖6 (L)-2-氧代四氫噻唑-4-羧酸的1HNMR譜

文獻值為1H NMR (400 MHz,[D6]DMSO):δ=13.22 (br s,1H),8.45 (s,1H),4.40 (ddd,J=1.3,3.4,8.6 Hz,1H),3.72 (dd,J=8.6,11.4 Hz,1H),3.46(dd,J=3.4,11.4 Hz,1H)。所做核磁圖譜與文獻值對應出峰時間吻合。

熔點檢測為169～171 ℃，與文獻值168～170 ℃接近。

3 結 論

研究了(L)-2-氧代四氫噻唑-4-羧酸的合成，得到較佳的反應條件：n(氯甲酸苯酯)∶n(L-半胱氨酸鹽酸鹽)=1.6，反應溫度40 ℃，反應時間2 h，pH=13～14，產品收率65%～67%。

核磁檢測結果與文獻值接近，旋光度和熔點檢測證明純度較高。

[ 參 考 文 獻 ]

[1] 李葉芝，郭純孝，胡學山.(R)-四氫噻唑-2-硫酮-4-羧酸的合成及其晶體結構[J].高等學?；瘜W學報，1997,18(6)：898-901.

[2] 萊雅公司.新L-2-氧代噻唑烷-4-羧酸衍生物及其用于護理皮膚的用途：CN，11594447[P].1996-12-21.

[3] Masahiko Seki，Masanori Hatsuda，Yoshikazu Mori，et al.A practical synthesis of (+)-biotin fromL-cysteine[J].Chem，2004，10：6102-6110.

[4] d'Ischia M，Prota G，Rotteveel R C.A facile synthesis of 2-oxothiazolidines of biological interest[J].Synthetic Communications，1987，17：1577-1585.

[5] Falb Eliezer，Nudelman Abraham.A convenient synthesis of chiral oxazolidin-2-ones and thiazolidin-2-onesa-sand an improved preparation of triphosgene[J].Synthetic Communications，1993，23：2839-2844

[6] Adelwoehrer Christian，Yoneda Yuko.Synthesis of the perdeuterated cellulose solvents N-methylmorpholine N-oxide (NMMO-d11) and N,N-dimethylacetamide (DMAc-d9)[J].Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals，2008，51：28-32.