何群鵬 綜述 任紅旗 審校

·醫(yī)學(xué)繼續(xù)教育·

危重癥患者凝血障礙相關(guān)疾病的處理

何群鵬 綜述 任紅旗 審校

凝血障礙是機(jī)體血液凝固能力受損的一種狀態(tài)，危重患者常見，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，目前的診斷及治療措施有限，重癥患者死亡率高。本文就危重患者凝血障礙相關(guān)疾病的研究進(jìn)展作一綜述，為處理這類疾病提供理論依據(jù)。

凝血障礙相關(guān)疾病危重癥止血

凝血障礙相關(guān)疾病是由于止血機(jī)制(包括血管、血小板、凝血因子)某個(gè)環(huán)節(jié)異常引起的自發(fā)性出血或凝血障礙的一類疾病，包括血栓形成、出血或兩者并存，此外，還可表現(xiàn)凝血功能檢測(cè)輕度異常但不伴出血。

ICU的危重癥患者常合并嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、感染、大手術(shù)或重癥急性胰腺炎等，可繼發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)進(jìn)而發(fā)展為多器官功能障礙綜合征(MODS)。MODS患者凝血功能紊亂發(fā)生率較高，需要及時(shí)作出診斷并給予合理的治療。凝血功能紊亂不僅是MODS的表現(xiàn)，而且是其重要的觸發(fā)因素。嚴(yán)重感染可從多方面影響機(jī)體凝血功能，造成凝血功能紊亂，如激活外源性凝血途徑、生理性抗凝物質(zhì)減少、纖溶系統(tǒng)受抑;該過程生成的多種凝血因子又促進(jìn)炎癥發(fā)生，因此凝血功能紊亂對(duì)MODS的影響備受關(guān)注。目前對(duì)危重患者合并凝血障礙的認(rèn)識(shí)及處理還缺乏循證醫(yī)學(xué)方面的證據(jù)。本文根據(jù)近年來文獻(xiàn)，綜述危重癥患者凝血障礙相關(guān)疾病的研究進(jìn)展，為處理這類疾病提供理論依據(jù)。

診斷

診斷凝血障礙需要詳細(xì)詢問病史及體格檢查，常用來判斷凝血功能障礙病因的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)包括活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶原時(shí)間(PT)和凝血酶時(shí)間(TT)，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)和凝血酶原時(shí)間比值(PTr)，血小板計(jì)數(shù)(PLT)，纖維蛋白原等。

病因明確后還需評(píng)估其出血方式，如血小板異?？芍聫V泛皮膚淤點(diǎn)及黏膜出血等，而凝血因子異常表現(xiàn)為上皮下廣泛滲血及出血，大血管破裂后引起的急性大失血等。

危重癥患者常見凝血障礙疾病的分類及治療

彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)2001年，國(guó)際血栓與止血學(xué)會(huì)(ISTH)/科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)會(huì)(SSC)將彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)定義為:不同病因損傷微血管體系，導(dǎo)致凝血活化，全身微血管內(nèi)血栓形成、凝血因子大量消耗并繼發(fā)纖溶亢進(jìn)，引起出血及微循環(huán)衰竭為特征的一種臨床綜合征。由于原發(fā)病不同，DIC的臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)多樣性，主要包括出血、微循環(huán)障礙、微血管栓塞和微血管病性溶血。DIC形成的血栓位于微血管，患者多由于重要器官栓塞而表現(xiàn)為頑固性休克、呼吸衰竭、意識(shí)障礙、顱內(nèi)高壓和腎功能衰竭等，嚴(yán)重者可導(dǎo)致多器官功能衰竭。

表1 各種凝血障礙疾病的實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)

圖1 膿毒癥患者彌漫性血管內(nèi)凝血的發(fā)病機(jī)制［1］

DIC治療的根本是治療基礎(chǔ)疾病及去除誘因(如膿毒癥)，指南建議出血患者給予凝血因子及血小板替代治療［5］，可輸注血小板、血漿及纖維蛋白原，維持PLT＞50×109/L，PT、APTT在正常上限1.5倍以內(nèi)，纖維蛋白原＞1.5 g/L。只有輕度凝血異常且無出血證據(jù)時(shí)不需進(jìn)一步替代治療。

DIC時(shí)需要纖溶系統(tǒng)活化溶解血栓，因此禁用纖溶抑制藥物。有指南推薦在血栓形成期使用肝素治療［4］，但因DIC患者APTT延長(zhǎng)，使用肝素治療監(jiān)測(cè)比較困難且出血風(fēng)險(xiǎn)較大，目前對(duì)于肝素治療仍存在一定的爭(zhēng)議。

血小板減少ICU危重癥患者血小板減少發(fā)生率達(dá)20%～30%［6］，血小板減少的原因包括合成減少、破壞增加(免疫因素或非免疫因素)及藥物的影響等，并且多種原因可同時(shí)存在(表2)。血小板減少使危重癥患者病情更加危重［6］，因而，早期鑒別診斷、及時(shí)合理治療尤為重要。

表2 血小板減少的鑒別診斷

病情穩(wěn)定的患者一般將PLT＜10×109/L作為輸注血小板指征［7］。血小板生成障礙(如骨髓發(fā)育不良或再生障礙性貧血)患者PLT常＜10×109/L，但大多沒有嚴(yán)重出血。有活動(dòng)性出血的患者應(yīng)將血小板輸注指征放寬到＜50×109/L，有腦出血或需行神經(jīng)外科手術(shù)的患者應(yīng)維持PLT＞100×109/L［6，7］。

臨床表現(xiàn)為突發(fā)血小板下降，且近期有手術(shù)史的患者往往提示免疫相關(guān)血小板減少或輸液不良反應(yīng)(包括輸血后血小板減少性紫癜或藥物性血小板減少癥)。肝素相關(guān)性血小板減少較少見，且常為一過性。藥物介導(dǎo)的自身免疫性血栓形成是由于藥物與抗體結(jié)合形成復(fù)合物附著于血小板膜上，同時(shí)激活補(bǔ)體引起血小板聚集形引起血栓形成［8］。

輸血后血小板減少大多是針對(duì)人類血小板抗原1a(HPA-1a)抗原的同種抗體所致。當(dāng)HPA-1a陽性的血小板輸給HPA-1b患者時(shí)，在輸血后7～10d受者體內(nèi)產(chǎn)生HPA-1a抗體，當(dāng)患者再次接受HPA-1a抗原陽性的血小板時(shí)，體內(nèi)抗體與供體血小板HPA-1a抗原結(jié)合導(dǎo)致供體血小板破壞，同時(shí)可釋放免疫復(fù)合物結(jié)合到血小板Fc受體導(dǎo)致自身血小板非特異性損傷。治療措施包括免疫球蛋白、激素及血漿置換，大劑量免疫球蛋白沖擊治療對(duì)85%的患者有效。

血栓性微血管病血栓性微血管病主要特征是血小板減少及微血管病性溶血性貧血。臨床上可表現(xiàn)為三種綜合征:血栓性血小板減少性紫癜(TTP)、溶血尿毒綜合征(HUS)及溶血、肝酶升高及血小板減少綜合征(HELLP)。TTP的患者是由于先天性或自身免疫性ADAMTS13缺乏，體內(nèi)存在大量的大分子血管性血友病因子(vWF)使血小板聚集。未治療的患者死亡率高達(dá)95%，早期行血漿置換治療，生存率可達(dá)80%～90%，利妥昔單抗能使自身免疫性TTP的復(fù)發(fā)率從57%降至10%［9］。

肝臟疾病由于血小板生成素及大多數(shù)凝血因子均在肝臟合成，因此肝臟合成功能下降可導(dǎo)致凝血時(shí)間延長(zhǎng)、血小板下降［10］。急性酒精中毒可抑制血小板聚集;慢性肝臟疾病患者肝臟合成組織纖溶酶原激活物下降可出現(xiàn)纖溶障礙;膽汁淤積性肝病患者由于脂溶性維生素吸收減少導(dǎo)致維生素K相關(guān)凝血因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)合成下降。此外，肝臟疾病患者由于纖維蛋白原結(jié)合的唾液酸酶清除障礙可致纖維蛋白功能異常［11］。

（二）地方政府投資總需求與可支配財(cái)力矛盾加劇?；窘ㄔO(shè)投資是政府實(shí)施宏觀調(diào)控最直接的手段，在穩(wěn)增長(zhǎng)、調(diào)結(jié)構(gòu)、補(bǔ)短板、惠民生等方面具有重要作用，因而備受地方政府重視，以至于審批立項(xiàng)的基本建設(shè)投資規(guī)模只增不減成為常態(tài)。其涉及的領(lǐng)域包括基礎(chǔ)設(shè)施、環(huán)境保護(hù)、生態(tài)建設(shè)、教育衛(wèi)生、科技創(chuàng)新等，基本覆蓋了所有的公共服務(wù)領(lǐng)域。與此同時(shí)，各地財(cái)政收入增速放緩，地方普遍反映，開展基本建設(shè)投資面臨的壓力逐年遞增，不得不大量依靠政府融資平臺(tái)貸款解決資金缺口，給財(cái)政可持續(xù)運(yùn)行帶來巨大隱患。

肝臟疾病患者除了凝血因子合成減少，生理性抗凝物質(zhì)合成也減少。因此，慢性肝臟疾病患者凝血時(shí)間延長(zhǎng)不僅是凝血因子的缺乏，而是凝血系統(tǒng)的平衡破壞所致［10］。這類患者凝血酶的產(chǎn)生通常是正常的，如無活動(dòng)性出血，沒有必要糾正凝血時(shí)間到正常。出血的患者則推薦綜合考慮血小板、PT、APTT和纖維蛋白原水平給予成分輸血。一項(xiàng)上消化道出血患者的隨機(jī)對(duì)照研究將患者分為限制性輸血組［血紅蛋白(Hb)＜70 g/L輸血)］及非限制性輸血組(Hb＜90 g/L輸血)，研究發(fā)現(xiàn)限制性輸血組6周生存率更高、再出血發(fā)生率較低［12］，同時(shí)非限制性輸血組門靜脈循環(huán)壓力顯著增加。新鮮冰凍血漿及血小板的應(yīng)用雖缺乏相應(yīng)研究，但目前仍認(rèn)為應(yīng)采取限制性應(yīng)用策略。上消化道出血患者應(yīng)用止血環(huán)酸的研究目前正在進(jìn)行(HALT-IT研究NCT01658124)。此外，肝臟合成凝血因子障礙的患者應(yīng)常規(guī)使用維生素K。

腎臟疾病血小板功能障礙是尿毒癥患者出血的主要原因，典型表現(xiàn)為淤斑、紫癜、鼻出血及穿刺點(diǎn)出血。多個(gè)因素可影響血小板功能，如vWF功能異常、促凝血素合成下降、cAMP及cGMP水平升高、尿毒癥毒素、貧血、血小板顆粒異常。血小板功能異常還與貧血時(shí)血流動(dòng)力學(xué)改變有關(guān)，當(dāng)紅細(xì)胞壓積(HCT)＞30%時(shí)，血流中央為紅細(xì)胞，血小板在血流邊緣內(nèi)皮細(xì)胞表面形成薄的覆蓋層，有利于內(nèi)皮損傷時(shí)血小板迅速黏附、聚集形成血小板栓，尿毒癥性貧血HCT＜25%時(shí)，血小板在血流中散在分布，失去上述特征導(dǎo)致出血時(shí)間延長(zhǎng)，糾正貧血可部分改善這一狀態(tài)。

透析可改善血小板功能，尤其是腹膜透析。紅細(xì)胞生成素、冷沉淀、雌激素、去氨加壓素及止血環(huán)酸都能降低出血時(shí)間［13，14］。近10年，枸櫞酸逐漸成為連續(xù)性腎臟替代治療的首選抗凝劑，其能減少出血，但在肝功能衰竭患者的安全性尚缺乏研究［15］。

纖溶異常相關(guān)出血纖溶亢進(jìn)是指血液凝固過程中形成的纖維蛋白分解異常增強(qiáng)［16］，纖溶活性異常在出血病因的診斷中常被忽視，因其缺乏特異性診斷方法，尤其是肝臟疾病。如出血患者給予止血治療后仍持續(xù)出血，PLT水平相對(duì)穩(wěn)定而纖維蛋白原異常低下、D-二聚體異常升高，需考慮纖溶亢進(jìn)。血栓彈力圖檢測(cè)可幫助鑒別纖溶活性異常及凝血因子缺乏。有肝臟疾病或腫瘤擴(kuò)散的患者易出現(xiàn)纖溶異常相關(guān)出血。止血環(huán)酸治療對(duì)控制此類出血有幫助。

血管性血友病(vWD)vWD是一種遺傳性出血性疾病，與vWF基因突變有關(guān)，導(dǎo)致血漿vWF數(shù)量減少或質(zhì)量異常。國(guó)外報(bào)道vWD發(fā)病率約為千分之一，我國(guó)尚無統(tǒng)計(jì)學(xué)資料。由于vWD的類型不同，臨床出血表現(xiàn)相差很大，輕癥患者的變化不典型，常需結(jié)合病史與臨床綜合判斷。臨床是有難以解釋的出血、輕微碰擦后出血的家族史患者需考慮此病［17］。

獲得性vWD誘發(fā)因素包括自身免疫，骨髓增生異常，淋巴組織增生異?；虼蠓肿拥膙WF多聚體在血管內(nèi)壓力異常(如主動(dòng)脈瓣狹窄)或體外循環(huán)破壞(如體外膜肺氧合或左心室輔助裝置)等［18］，其治療此外應(yīng)盡可能去除誘因，治療藥物包括vWF濃縮劑或去氨加壓素可刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放vWF［19］，抗纖溶藥可減輕黏膜出血。

抗凝藥物相關(guān)出血目前尚無達(dá)比加群、利伐沙班等抗凝藥的拮抗劑，與之相關(guān)出血的治療難度較大。有研究表明使用重組活化Ⅶ因子或凝血酶原復(fù)合物能改善新型口服抗凝藥相關(guān)出血［20］。?？鼓幬锖蟪鲅Ｖ箷r(shí)間取決于服用最后一劑藥物的量和時(shí)間，還包括患者是否有肝腎功能損傷等。治療同時(shí)應(yīng)取得患者全血細(xì)胞計(jì)數(shù)及凝血功能檢查的結(jié)果以了解患者抗凝治療的程度。如果口服抗凝藥物時(shí)間不長(zhǎng)，且無相應(yīng)拮抗劑，可口服活性炭吸收胃腸道內(nèi)殘留的藥物(表3)。

危重患者大出血的治療及預(yù)防性止血

凝血障礙治療首要原則是在患者未出血且無需外科手術(shù)治療的情況下，避免為糾正實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)異常而輸血。

大出血的治療在數(shù)十年前已經(jīng)開始給大出血的危重患者進(jìn)行成分輸血，但目前尚缺乏高質(zhì)量證據(jù)說明大出血的患者應(yīng)如何進(jìn)行輸血治療。近年來考慮到輸血相關(guān)感染的增加及血制品供應(yīng)緊缺，輸血治療的限制更加嚴(yán)格。

早期回顧性研究顯示，創(chuàng)傷后出血患者按1∶1的比例輸注紅細(xì)胞及血漿能改善創(chuàng)傷患者的生存率，研究發(fā)表后血漿的輸注比例大幅升高［21，22］。但由于方法學(xué)的瑕疵，這些研究最終未被認(rèn)可［23］。對(duì)于外傷及手術(shù)后出血目前多采用1∶1或1∶2的比例輸注紅細(xì)胞及血漿，但其治療效果仍缺乏證據(jù)。隨著輸血相關(guān)急性肺損傷發(fā)生率增加［24］，人們發(fā)現(xiàn)血漿的使用并非無風(fēng)險(xiǎn)的。一項(xiàng)創(chuàng)傷患者的研究，納入非大量輸血者(12h內(nèi)輸注紅細(xì)胞＜10U)，比較輸注6U以上血漿及未輸血漿者，發(fā)現(xiàn)前者ARDS發(fā)生率增加12倍，MODS發(fā)生率增加6倍［25］。

表3 常見抗凝藥作用機(jī)制

大出血的患者血漿及紅細(xì)胞的輸注比例目前仍未明確，目前美國(guó)有多中心隨機(jī)對(duì)照研究正在進(jìn)行(臨床試驗(yàn)號(hào)NCT01545232)，比較了需大量輸血者輸注不同比例血液成分后其24h及30d死亡率。北美及歐洲在成分輸血的應(yīng)用上仍有分歧，大出血的患者，北美仍主張輸注新鮮冰凍血漿，而歐洲卻禁止使用血漿，主張使用凝血因子復(fù)合物、ⅩⅢ因子或纖維蛋白原［26］。

纖維蛋白原是凝血過程的關(guān)鍵物質(zhì)，最終形成纖維蛋白輔助血小板聚集，大出血患者需要更多的纖維蛋白原止血。雖然缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)依據(jù)，指南推薦對(duì)創(chuàng)傷后出血患者應(yīng)給予纖維蛋白原使其血濃度達(dá)1.5～2.0 g/L［27］。目前尚不清楚，與新鮮冰凍血漿相比，大出血患者早期使用纖維蛋白原及凝血酶原復(fù)合物能否改善臨床預(yù)后，尚需要隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估其益處及安全性，包括靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生率［28，29］。出血患者使用重組Ⅶ因子能減少紅細(xì)胞的輸注，但并沒有降低死亡率，還可能增加動(dòng)脈血栓的發(fā)生率［30，31］。

大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(CRASH-2)推薦大出血的患者在出血3h內(nèi)及時(shí)使用止血環(huán)酸，在研究中2萬名患者隨機(jī)分組，使用止血環(huán)酸組較對(duì)照組出血相關(guān)死亡率下降1/3［32］。研究還發(fā)現(xiàn)止血環(huán)酸并不會(huì)增加血栓的發(fā)生率，且能減少血制品的輸注。

有創(chuàng)檢查的預(yù)防性止血在有創(chuàng)檢查前，沒有證據(jù)支持預(yù)防性使用新鮮冰凍血漿能改善凝血指標(biāo)異常(如PT、APTT、纖維蛋白原等)。凝血指標(biāo)異常對(duì)出血也沒有預(yù)測(cè)價(jià)值，目前對(duì)于凝血功能檢測(cè)異常到何種程度需要使用新鮮冰凍血漿尚無定論。凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)1.5倍以內(nèi)的患者，進(jìn)行動(dòng)靜脈置管是安全的，術(shù)后可通過壓迫止血，不需要預(yù)防性輸注新鮮冰凍血漿［33］。

危重患者缺乏維生素K導(dǎo)致相關(guān)凝血因子(Ⅱ/Ⅶ/Ⅸ/Ⅹ)不足，有創(chuàng)檢查前可常規(guī)補(bǔ)充維生素K1，劑量為口服1mg/d或靜脈注射10mg/周［34］。

小結(jié):危重患者的出血原因復(fù)雜多樣，臨床可用的診斷及治療方法較局限，其治療仍是一個(gè)臨床難題，未來尚需要更多的高質(zhì)量研究證據(jù)來指導(dǎo)治療。

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Advance in coagulopathies of critical care:Types and treatment strategies

HE Qunpeng，REN Hongqi
National Clinical Research Center of Kidney Diseases，Jinling Hospital，Nanjing University School of Medicine，Nanjing 210016，China

The coagulopathy is a condition in which the blood＇s ability to clot is impaired，and common in patients in the intensive care unit(ICU)．The lack of evidence formanaging coagulopathies in critical care is striking．This review will highlight selected areas in which there is high-quality evidence and at the same time point out areas for which there is poor evidence．In the latter case，there is little consensus onmanagement．

coagulopathies critical care hemostasis

2014-07-24

(本文編輯 律舟)

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心全軍腎臟病研究所(南京，210016)