左 科 謝紅浪 劉志紅

·臨床集錦·

急進(jìn)性腎炎綜合征伴顱內(nèi)出血

左 科 謝紅浪 劉志紅

42歲男性，病程2個(gè)月，臨床表現(xiàn)消瘦、貧血伴急進(jìn)性腎炎綜合征，p-ANCA及MPO-ANCA高滴度陽(yáng)性，既往無(wú)高血壓病及凝血功能異常。住院期間突發(fā)口角歪斜、左側(cè)肢體偏癱，急診頭顱CT提示右側(cè)基底節(jié)區(qū)出血，腦組織造影未見(jiàn)腦血管畸形，診斷微型多動(dòng)脈炎并發(fā)顱內(nèi)出血，經(jīng)止血、脫水及甲潑尼龍等控制原發(fā)病治療后患者癥狀逐漸緩解。

抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體微型多動(dòng)脈炎顱內(nèi)出血

病史摘要

42歲男性，因“消瘦2個(gè)月，發(fā)現(xiàn)尿檢異常伴血清肌酐(SCr)升高20d”，2014-10-22入院。

患者于2014年8月底無(wú)明顯誘因出現(xiàn)納差，消瘦，無(wú)惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、黑便等，未診治。10月初查尿蛋白++，潛血+++，血清肌酐(SCr)232 μmol/L，血紅蛋白(Hb)104 g/L，測(cè)血壓140/100 mmHg，未治療。10月4日至我科查尿蛋白++，尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)2 500萬(wàn)/ml(多形型)，SCr 237.80μmol/L，Hb 107 g/L，患者精神尚可，體力下降，食欲差，睡眠正常，體重2個(gè)月下降8 kg，大便、小便正常。

既往史、個(gè)人史及婚育史無(wú)特殊。

家族史父親患肝癌去世，母親因腦出血去世，2兄均患高血壓病，1兄1姐及1子體健，否認(rèn)家族性遺傳病史。

輔助檢查

尿液尿蛋白定量3.12～2.94 g/24h，白細(xì)胞0～1個(gè)/HP;RBC 400萬(wàn)/ml(多形型);尿C3 3 mg/L;尿α2巨球蛋白(α2-MG)2 mg/L;NAG酶36.5 U/(g·cr)，視黃醇結(jié)合蛋白6.1 mg/L，溶菌酶＜0.5 mg/L.急性腎小管損傷生物標(biāo)志物:腎損傷分子1(KIM-1)0.62μg/L;白細(xì)胞介素18(IL-18) 24.05 ng/L;中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)4.68μg/L。尿κ輕鏈191.18 mg/L、λ輕鏈42.93 mg/L，κ/λ4.45。

血液白細(xì)胞7.6×109/L，N/L 77/16，Hb 104 g/L，血小板計(jì)數(shù)23.8×109/L，白蛋白38.5 g/L，球蛋白28.8 g/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶27 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶15 U/ L，γ-谷酰轉(zhuǎn)肽酶52 U/L，乳酸脫氫酶136 U/L，鈣2.18mmol/L，葡萄糖5.69mmol/L，尿素86.1mg/dl，SCr 225.42μmol/L，尿酸472μmol/L，總二氧化碳32.4 mmol/L，磷1.60 mmol/L，前白蛋白410 mg/L，血胱抑素C 3.24 mg/L，電解質(zhì)未見(jiàn)異常。腦利鈉肽前體12.6 pmol/L;肌鈣蛋白T0.005 ng/ml;IL-6 6.19 ng/L;肌紅蛋白47.1 ng/ml;肌鈣蛋白I 0.01 ng/ml;肌酸激酶MB同工酶質(zhì)量1.00 ng/ml。

甲狀腺功能T3 0.82 nmol/L;T4 79.36 nmol/L;FT3 3.29 pmol/L;FT4 9.3 pmol/L;TSH 1.93 m IU/L;甲狀腺球蛋白TG 5.4μg/L。

凝血功能凝血酶原時(shí)間10.8s，活化部分凝血活酶時(shí)間40s，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值0.94，纖維蛋白原424 mg/dl，血栓彈力圖檢查:輕度高凝狀態(tài)。

免疫學(xué)檢驗(yàn)ANA、抗ds-DNA抗體陰性，p-ANCA 1:160(+)，MPO-ANCA 233.8 RU/ml，cANCA，PR3-ANCA陰性，補(bǔ)體C3 1.05 g/L，補(bǔ)體C4 0.196 g/L，免疫球蛋白IgG 18.3 g/L，IgA 2.05 g/L，IgM 0.829 g/L，IgE 95.9 IU/ml，抗鏈球菌溶血素“O”(ASO)71.9 IU/ml，類風(fēng)濕因子(RF)＜20.0，外周血淋巴細(xì)胞亞群:CD4+/CD8+472個(gè)/μL/332個(gè)/μL= 1.42?？沽字窤2受體抗體陰性;出血熱特異性抗體IgG陽(yáng)性1∶10;血κ輕鏈91.97 mg/L、λ輕鏈35.24mg/L，κ/λ2.61(復(fù)查κ輕鏈143.78 mg/L、λ輕鏈61.93mg/L，κ/λ2.32)。

內(nèi)皮指標(biāo)循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞11個(gè)/ml，VCAM 1 619.31 ng/ml，血栓調(diào)節(jié)蛋白1.83 ng/ml，E選擇素6.66 ng/ml。

血清蛋白電泳未見(jiàn)明顯異常單克隆免疫球蛋白條帶(κIgG深染但無(wú)條帶聚集);腫瘤標(biāo)記物:血β2微球蛋白6.55 mg/L，余正常。

特殊檢查胸部CT:右肺上葉前端以及右肺中葉外段小結(jié)節(jié)，左側(cè)胸膜略增厚。

診斷分析中年男性，病程2個(gè)月，臨床存在多系統(tǒng)受累，腎臟損害突出，以急進(jìn)性腎炎綜合征起病，腎外合并副鼻竇炎癥、納差、消瘦及輕度貧血。結(jié)合患者p-ANCA及MPO-ANCA高滴度陽(yáng)性，抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)相關(guān)性血管炎診斷明確。腎活檢組織學(xué)切片未見(jiàn)肉芽腫樣病變，既往無(wú)哮喘及過(guò)敏病史，血嗜酸性粒細(xì)胞無(wú)增高，ANCA抗體為MPO-ANCA及p-ANCA陽(yáng)性，診斷符合微型多動(dòng)脈炎(MPA)。

初步診斷(1)ANCA相關(guān)性血管炎;(2) ANCA相關(guān)性血管炎腎損害;(3)急性腎損傷3期。

病情變化及診療經(jīng)過(guò)

患者10月6日入院后監(jiān)測(cè)血壓波動(dòng)于140～160/80 mmHg，予硝苯地平控釋片降壓，同時(shí)針對(duì)原發(fā)病給予甲潑尼龍40 mg/d等治療，血壓控制于120/85 mmHg左右。10月8日13時(shí)50分患者起床活動(dòng)后突然出現(xiàn)口角右偏，流涎，左側(cè)肢體活動(dòng)障礙，伴頭暈，惡心，測(cè)血壓139/100 mmHg，SaO298%，查體:神清，口角偏右，伸舌偏左，左上肢肌力4級(jí)，左下肢肌力4級(jí)，右側(cè)肢體肌力、肌張力正常，輕癱實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性，之后血壓逐漸升高至180/120 mmHg，雙側(cè)瞳孔直徑:左3 mm，右2 mm;嘔吐胃內(nèi)容物，無(wú)嘔血，無(wú)意識(shí)障礙、抽搐，眼底檢查未見(jiàn)動(dòng)脈硬化或出血。急查頭顱CT提示右側(cè)基底節(jié)區(qū)液性暗區(qū)，結(jié)合臨床考慮血腫(圖1A)，請(qǐng)神經(jīng)外科急會(huì)診，考慮暫無(wú)手術(shù)治療指征，給予降壓、利尿及甘油果糖、甘露醇降低顱內(nèi)壓，卡絡(luò)磺鈉止血等治療。10月8日夜間10時(shí)，患者左側(cè)肌力進(jìn)一步降低(0級(jí))，伴意識(shí)模糊，語(yǔ)言不清，復(fù)查頭顱CT，未見(jiàn)出血區(qū)域擴(kuò)大(圖1B)，繼續(xù)降顱內(nèi)壓及止血治療。后患者意識(shí)恢復(fù)，右側(cè)肌力逐漸好轉(zhuǎn)。9日行頭顱MRI:(1)右側(cè)基底節(jié)區(qū)異常信號(hào)，考慮腦出血，并破入雙側(cè)腦室及第四腦室內(nèi);(2)雙額葉及左頂葉散在小缺血灶;(3)雙側(cè)篩竇及右側(cè)蝶竇炎。10月9日待患者病情相對(duì)平穩(wěn)后完善頭顱血管CTA檢查(圖2)未見(jiàn)血管畸形，右側(cè)大腦中動(dòng)脈遠(yuǎn)段分支受壓移位。10月10日患者頭痛加重，MRI提示顱內(nèi)水腫加重，予加強(qiáng)脫水利尿治療后癥狀逐漸緩解(圖1C)，血壓控制平穩(wěn)，復(fù)查MPO-ANCA滴度仍高(233 RU/ml)，予甲潑尼龍500 mg×3d沖擊治療控制原發(fā)病，并行腎活檢。

圖1 A:頭顱CT示右側(cè)基底節(jié)區(qū)液性暗區(qū)，結(jié)合臨床考慮血腫(↑);B:6h后復(fù)查頭顱CT血腫未見(jiàn)擴(kuò)大(↑);C:2日后復(fù)查血腫較前吸收(↑)

圖2 頭顱CTA(A、B)及血管三維重建(C、D)未見(jiàn)血管畸形

腎活檢病理

光鏡44個(gè)腎小球中5個(gè)球性廢棄，5個(gè)節(jié)段疤痕，6個(gè)細(xì)胞性、13個(gè)細(xì)胞纖維性、4個(gè)纖維性新月體，新月體擠壓致袢皺縮。余腎小球系膜區(qū)輕度增寬，系膜基質(zhì)增多，毛細(xì)血管袢開放欠好，見(jiàn)多處袢壞死，囊壁增厚、分層。PASM-Masson:腎小球未見(jiàn)明確嗜復(fù)紅物沉積。腎小管間質(zhì)急性病變中度，多灶性腎小管上皮細(xì)胞扁平、刷狀緣脫落，伴小管基膜扭曲、增厚，伴慢性病變輕度，小灶性小管萎縮、基膜增厚，管腔內(nèi)少量蛋白管型，偶見(jiàn)紅細(xì)胞管型和白細(xì)胞管型，間質(zhì)較多單個(gè)核及漿細(xì)胞浸潤(rùn)，亦見(jiàn)少量中性粒細(xì)胞，纖維化+。小動(dòng)脈節(jié)段透明變性，平滑肌細(xì)胞空泡變性。

免疫熒光IgG+、IgA+、C3+、C1q+，呈顆粒狀彌漫分布于系膜區(qū)及血管袢。κ輕鏈+、λ輕鏈+，呈顆粒狀彌漫分布于系膜區(qū)及血管袢。

最后診斷(1)ANCA相關(guān)性血管炎(微型多動(dòng)脈炎);(2)右側(cè)基底節(jié)區(qū)出血;(3)血管炎相關(guān)腎損害;(4)急性腎損傷(3期)。

后續(xù)治療及隨訪患者腎活檢病理提示腎小球多處袢壞死及細(xì)胞性新月體(圖3)，復(fù)查MPOANCA 152.5 RU/ml，追加甲潑尼龍500 mg沖擊治療，后續(xù)潑尼松30 mg/d口服?；颊叱鲈汉蟀朐聫?fù)查，肢體肌力恢復(fù)正常，無(wú)頭暈頭痛，尿檢蛋白降低至1.81 g/d，SCr降低至130.8μmol/L，MPO-ANCA降低至83.76 RU/ml。

圖3 A:腎小球細(xì)胞性新月體(PAS，×400);B:腎小球節(jié)段袢壞死(PASM-M asson，×400)

討論

患者病程2個(gè)月，臨床表現(xiàn)急進(jìn)性腎炎綜合征，ANCA相關(guān)性血管炎診斷明確?；颊呒韧鶡o(wú)高血壓及腦血管畸形史，其特殊之處為住院過(guò)程中突發(fā)口角右偏及左側(cè)肢體肌力降低，急查頭顱CT示右側(cè)基底節(jié)區(qū)出血，經(jīng)止血、脫水降低顱內(nèi)壓等治療，病情逐漸平穩(wěn)。后進(jìn)一步予甲潑尼龍沖擊治療等積極控制原發(fā)病，最終肢體肌力恢復(fù)，隨訪復(fù)查腎功能及尿檢均改善，MPO-ANCA滴度降低。

青年人(≤45歲)自發(fā)性腦出血發(fā)病率遠(yuǎn)較老年人為低，其出血病因也與老年患者不盡相同，其中較常見(jiàn)病因包括高血壓、顱內(nèi)血管畸形(包括煙霧病、海綿狀血管瘤等)及凝血功能異常［1，2］;亦有患者因及腦膠質(zhì)瘤等引起出血。在患者既往無(wú)高血壓病史，發(fā)病前無(wú)情緒變化、勞累、血壓劇烈波動(dòng)等誘因，且入院后反復(fù)檢查眼底血管未見(jiàn)異常，不支持高血壓所致出血;患者入院前后未使用抗凝藥物，查凝血四項(xiàng)以及血栓彈力圖均提示輕度高凝狀態(tài)，不支持凝血功能異常所致出血;經(jīng)CT動(dòng)脈造影亦排除了顱內(nèi)血管畸形所致出血可能，亦無(wú)顱內(nèi)腫瘤等特殊疾病表現(xiàn)，因此本例患者出血考慮與原發(fā)疾病ANCA相關(guān)血管炎所導(dǎo)致。

血管炎性病變依據(jù)受累的血管的部位不同［3］，可分為累及大、中動(dòng)脈的巨細(xì)胞動(dòng)脈炎和Takayasu動(dòng)脈炎;累及中動(dòng)脈至葉間動(dòng)脈的結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、Kawasaki病及累及葉間動(dòng)脈至腎小球血管袢的ANCA相關(guān)性血管炎，包括MPA、Churg-Strauss綜合征(CSS)及Wegener肉芽腫。

ANCA相關(guān)性血管炎作為一種系統(tǒng)性疾病，其主要臨床表現(xiàn)是急進(jìn)性腎小球腎炎、肺出血、皮疹和呼吸道損害等，亦常見(jiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累。而相對(duì)于CSS和Wegener肉芽腫，MPA神經(jīng)系統(tǒng)受累較少見(jiàn)［4］，其主要表現(xiàn)為多發(fā)性單神經(jīng)病［5］，多因血管病變導(dǎo)致神經(jīng)缺血所致，出現(xiàn)肢體麻木、疼痛或者痛覺(jué)減退等癥狀。中樞神經(jīng)受累主要表現(xiàn)為頭痛、癲癇及意識(shí)障礙等，只有在累及較大血管時(shí)可能并發(fā)腦出血或梗死，也偶見(jiàn)蛛網(wǎng)膜下腔出血。

由于ANCA相關(guān)性血管炎所致腦出血較為罕見(jiàn)，目前尚無(wú)大樣本臨床觀察，文獻(xiàn)中多為單個(gè)病例報(bào)道，其中Wegener肉芽腫以及CSS患者更為多見(jiàn)［6－9］。Mement等［10］曾總結(jié)既往文獻(xiàn)報(bào)道的總計(jì)18例Wegener肉芽腫合并顱內(nèi)出血患者，其中男性15例，女性3例，年齡18～74歲，其中6例為蛛網(wǎng)膜下腔出血，多數(shù)患者給予激素誘導(dǎo)或沖擊治療，隨訪中8例患者病情進(jìn)展迅速治療無(wú)效死亡，7例生存＞6個(gè)月，3例未隨訪。Mencacci等［11］總結(jié)既往文獻(xiàn)報(bào)道9例CSS合并顱內(nèi)出血患者，其中男性3例，女性6例，年齡27～48歲，5例為蛛網(wǎng)膜下腔出血，3例合并高血壓，所有患者均接受激素治療，其中6例合并使用環(huán)磷酰胺，最終2例患者死亡，6例患者癥狀好轉(zhuǎn)或完全恢復(fù)，1例未隨訪。

相比于Wegener肉芽腫及CSS，MPA患者合并腦出血的報(bào)道更為少見(jiàn)［12］，日本的Isoda等［13］曾總結(jié)既往文獻(xiàn)中13例MPA合并腦血管并發(fā)癥患者，其5例為腦梗，2例為腦梗后合并出血，僅6例為顱內(nèi)出血，均為日文文獻(xiàn)報(bào)道;而英文文獻(xiàn)中更是僅有1例個(gè)案報(bào)道［14］。ANCA相關(guān)性血管炎在高加索人群中CSS最為常見(jiàn)，其次為Wegener肉芽腫，MPA最為少見(jiàn);而在亞洲人群，大多數(shù)ANCA相關(guān)性血管患者均為MPA。由此不難理解歐美文獻(xiàn)中Wegener肉芽腫及CSS合并顱內(nèi)出血的報(bào)道較多，而MPA患者則多來(lái)源于亞洲人群。

總結(jié)目前臨床報(bào)道的MPA合并顱內(nèi)出血病例(表1)，可發(fā)現(xiàn)患者年齡普遍較大，近一半為老年患者，除1例為c-ANCA陽(yáng)性外，MPO-ANCA多為高滴度陽(yáng)性(＞300EU/ml)，腎臟損害多為急進(jìn)性腎小球腎炎，肺部受累相對(duì)少見(jiàn)，患者預(yù)后較差，癥狀發(fā)作后近50%患者治療無(wú)效死亡。

表1 微型多動(dòng)脈炎合并顱內(nèi)出血患者小結(jié)

與既往文獻(xiàn)報(bào)道病例相比，本例患者年齡較輕，MPO-ANCA滴度相對(duì)較低，亦未見(jiàn)肺部受累，可能是患者預(yù)后相對(duì)良好的原因。在給予適當(dāng)止血及脫水治療后繼以甲潑尼龍沖擊積極控制原發(fā)病后，患者癥狀逐漸緩解，顱內(nèi)血腫吸收，肢體肌力逐漸恢復(fù)。

小結(jié):顱內(nèi)出血是ANCA相關(guān)性血管炎較為少見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，MPA患者顱內(nèi)出血更為少見(jiàn)，預(yù)后兇險(xiǎn)，死亡率較高，高齡患者預(yù)后更差。臨床上出現(xiàn)不明原因的顱內(nèi)出血，而缺少長(zhǎng)期高血壓、血管畸形等常見(jiàn)誘因時(shí)，需警惕ANCA相關(guān)血管炎的可能，尤其是合并腎臟等多系統(tǒng)受累者，應(yīng)盡早完善相關(guān)檢查明確診斷。

1陳善紅，朱桂香，遲兆富，等．青年腦出血137例臨床分析．中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2005，4(3):259-261．

2韓芳，喬亞京，孟桂榮，等．青年腦出血患者340例臨床及CT表現(xiàn)研究．中國(guó)社區(qū)醫(yī)師，2014，30(4):91-92．

3 Hunder GG，Arend WP，Bloch DA，et al．The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of vasculitis．Introduction．Arthritis Rheum，1990，33(8):1065-1067．

4 Matteson EL．Small-vessel vasculitis．N Engl JMed，1998，338(14): 994-995．

5 Savige J，Davies D，F(xiàn)alk RJ，et al．Antineutrophil cytoplasmic antibodies and associated diseases:a review of the clinical and laboratory features．Kidney Int，2000，57(3):846-862．

6 Granziera C，Michel P，Rossetti AO，et al．Wegener granulomatosis presenting with haemorragic stroke in a young adult．JNeurol，2005，252(5):615-616．

7 Diamanti L，Berzero G，Bini P，etal．Spinal hemorrhage in eosinophilic granulomatosis with polyangiitis(Churg-Strauss)．JNeurol，2014，261 (2):438-440．

8 Nardone R，Lochner P，Tezzon F．Wegener's granulomatosis presenting with intracerebral hemorrhages．Cerebrovasc Dis，2004，17(1):81-82．9 Liou HH，Liu HM，Chiang IP，etal．Churg-Strauss syndrome presented asmultiple intracerebral hemorrhage．Lupus，1997，6(3):279-282．

10 Memet B，Rudinskaya A，Krebs T，et al．Wegener granulomatosis with massive intracerebral hemorrhage:remission of disease in response to rituximab．JClin Rheumatol，2005，11(6):314-318．

11 Mencacci NE，Bersano A，Cinnante CM，et al．Intracerebral haemorrhage，a possible presentation in Churg-Strauss syndrome:case report and review of the literature．J Neurol Sci，2011，301(1-2): 107-111．

12 Guillevin L，Durand-Gasselin B，Cevallos R，et al．Microscopic polyangiitis:clinical and laboratory findings in eighty-five patients．Arthritis Rheum，1999，42(3):421-430．

13 Isoda K，Nuri K，Shoda T，et al．Microscopic polyangiitis complicated with cerebral infarction and hemorrhage:a case report and review of literature．Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi，2010，33(2): 111-115．

14 Han S，Rehman HU，Jayaratne PS，et al．Microscopic polyangiitis complicated by cerebral haemorrhage．Rheumatol Int，2006，26(11): 1057-1060．

Rapidly progressive glomerulonephritis and intracranial hemorrhage

ZUO Ke，XIE Honglang，LIU Zhihong
National Clinical Research Center of Kidney Diseases，Jinling Hospital，Nanjing University School of Medicine，Nanjing 210016，China

A 42-years-old male was characterized by emaciation and rapidly progressive glomerulonephritis．His serum p-ANCA and MPO-ANCA were positive，therewas no history ofhypertension，and the blood coagulation function was normal．The patient suffered hemiplegia of left limbs in a sudden，and emergency CT scan showed hemorrhage of rightbasal ganglia zone，without vascular malformation．The diagnosis was microscopic polyarteritis combined with intracranial hemorrhage，after treatment of hemostasis and mannitol，the patient＇s hemiplegia sign recovered gradually．

antineutrophil cytoplasmic antibodies microscopic polyarteritis intracranial hemorrhage

2014-12-19

(本文編輯 心平)

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心全軍腎臟病研究所(南京，210016)