魏山寅，王 哲,胡隨瑜

（中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410011）

中醫(yī)治療阿爾茨海默病組方配伍規(guī)律探討

魏山寅，王 哲?,胡隨瑜

（中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410011）

阿爾茨海默病；老年性癡呆；中藥復(fù)方；組方規(guī)律

阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD），又稱老年性癡呆，是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性病，其起病隱襲，且病程呈慢性進(jìn)行性，是老年期癡呆最常見的一種類型。阿爾茨海默病主要表現(xiàn)為漸進(jìn)性記憶障礙、認(rèn)知功能障礙、人格改變及語言障礙等神經(jīng)精神癥狀，嚴(yán)重影響社交、職業(yè)與生活功能[1]。本病目前西醫(yī)尚無特殊的治療手段，中醫(yī)藥治療阿爾茨海默病具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[2]，許多學(xué)者根據(jù)中醫(yī)臨床辨證組方用藥治療該病，取得良好的療效。故本文以檢索1989-2014年有關(guān)治療阿爾茨海默病的臨床文獻(xiàn)，對(duì)方劑、藥物進(jìn)行整理，總結(jié)中藥的用藥規(guī)律，為中醫(yī)藥臨床治療阿爾茨海默病提供一定參考和思路。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)來源

研究材料為1989-2014年期間中醫(yī)內(nèi)服藥治療阿爾茨海默病的臨床文獻(xiàn)，以中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫為主，輔以萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫。所用檢索詞為“阿爾茨海默病”或“老年性癡呆”或“癡呆”或“呆癥”和“中醫(yī)復(fù)方”或“中藥復(fù)方”等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）文獻(xiàn)類型:中藥湯丸劑治療阿爾茨海默病的一次臨床研究文獻(xiàn)，包括隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及回顧性臨床研究；（2）研究對(duì)象:入組患者符合阿爾茨海默病、老年性癡呆、老年期癡呆、AD、呆癥臨床診斷；（3）干預(yù)措施:以中藥湯（丸）劑內(nèi)服為主要治療措施，藥味完整、療效確切。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）綜述性文獻(xiàn)；（2）患者兼有嚴(yán)重并發(fā)癥者；（3）輔助使用中藥者；（4）未描述針對(duì)主證所使用方劑的藥物組成及劑量者；（5）包括合并其他輔助治療方法，如西藥、手法、針灸等。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行整理，以Excel 2010軟件建立數(shù)據(jù)庫，每一篇文獻(xiàn)為一條記錄，收錄每首中藥復(fù)方的單味藥藥名和頻次、藥物性味、歸經(jīng)，以基礎(chǔ)方及單一主方加減為主（臨證加減中藥統(tǒng)計(jì)不包括），對(duì)所有方劑的治療方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，采用君、臣、佐、使計(jì)量判別方法[3]，確定每首方劑的君藥及臣藥，并根據(jù)君、臣藥物的功效判定該首方劑所對(duì)應(yīng)的治療方法，每首方劑的治療方法不超過2個(gè)。將藥名進(jìn)行統(tǒng)一化處理，如仙靈脾、淫羊藿統(tǒng)一為淫羊藿，田七、三七統(tǒng)一為三七，懷牛膝與牛膝統(tǒng)一為牛膝等。運(yùn)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行藥物頻次及關(guān)聯(lián)分析。

2 結(jié)果

2.1 阿爾茨海默病組方藥物類別分布情況

根據(jù)納入、排除的標(biāo)準(zhǔn)檢索出92個(gè)驗(yàn)方，涉及藥物共126味，藥物頻次共1 282次。中醫(yī)藥物涉及類別分別為:補(bǔ)虛藥、活血化瘀藥、化痰開竅藥、清熱藥、安神藥、利水滲濕藥、行氣藥、溫陽藥、其他藥等。結(jié)果見表1。

表1 126味阿爾茨海默病組方藥物類別分布情況

2.2 阿爾茨海默病組方補(bǔ)虛類藥物分布類型情況

治療阿爾茨海默病組方藥物中，補(bǔ)虛藥占為多數(shù)，其功用分類中使用由多到少依次為補(bǔ)氣藥、補(bǔ)血藥、補(bǔ)陽藥、補(bǔ)陰藥，結(jié)果見表2，使用頻率大致相同。

表2 阿爾茨海默病組方補(bǔ)虛類藥物分布類型情況

2.3 高頻率使用藥物

在92首方劑和126味中藥中，石菖蒲的使用頻次最高，共69次，其次是遠(yuǎn)志56次，熟地黃 55次，何首烏46次，當(dāng)歸44次，川芎42次，黃芪41次，山茱萸 40次，茯苓、益智仁各 36次，黨參 32次，枸杞、丹參各30次，膽南星22次，桃仁21次，郁金20次，紅花19次，半夏15次等。使用頻次＞15的藥物以歸肝、腎、心經(jīng)為主，性溫、平，味甘、辛、苦所占的比例較多。

2.4 阿爾茨海默病組方功效分布情況

92首方劑共涉及益精填髓、活血化瘀、化痰開竅、補(bǔ)益肝腎、溫補(bǔ)脾腎、補(bǔ)氣養(yǎng)血、清熱解毒、益氣活血、益智安神、交通心腎、疏肝解郁11種功效，具體情況見表3。

3 討論

3.1 用藥規(guī)律

補(bǔ)虛藥共使用38種，612次，占47.74%，在臨床的使用最多。中醫(yī)認(rèn)為腦髓是由腎中精氣所化生?！鹅`樞·經(jīng)脈》云:“人始生，先成精，精成而腦髓生”，《醫(yī)經(jīng)精義·下卷》云:“蓋腎精生髓，由脊上行以入于腦，是為髓?！?。腎中精氣充盈能發(fā)揮腦的“精明之府”的生理功能，使人智慧聰穎。如果腎精虛損則腦髓失養(yǎng)，使大腦功能失常，從而產(chǎn)生呆、傻、愚、笨等癡呆癥狀。中醫(yī)認(rèn)為人的衰老是腎中精氣不斷損耗的過程，清·王清任《醫(yī)林改錯(cuò)·腦髓說》曰:“高年無記性者，腦髓漸空”。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)海馬等特定部位結(jié)構(gòu)萎縮是阿爾茨海默病患者大腦主要特征性病理改變之一[4]，阿爾茨海默病患者大腦早期最主要的病理特征就是突觸可塑性損害，隨著病情的進(jìn)展，這種損害呈進(jìn)行性的惡化，最后出現(xiàn)嚴(yán)重的突觸萎縮和神經(jīng)元丟失[5-6]，最終導(dǎo)致大腦結(jié)構(gòu)的萎縮，因此大腦結(jié)構(gòu)萎縮被認(rèn)為是中醫(yī)學(xué)腎虛髓減的生物學(xué)基礎(chǔ)，一些流行病學(xué)調(diào)查對(duì)此提供了較強(qiáng)的證據(jù)支持[7-8]，中醫(yī)學(xué)所指的腦髓包括腦內(nèi)神經(jīng)元及其相關(guān)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等，腦內(nèi)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子減少，神經(jīng)元大量萎縮和丟失造成“髓海不足”，引起認(rèn)知功能下降，進(jìn)而發(fā)展為癡呆[9]。

表3 92首阿爾茨海默病方劑功效分布情況

活血化瘀藥共使用15味174味次，13.57%，用量為第二，是阿爾茨海默病的驗(yàn)方配伍當(dāng)中占有重要的角色?！夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》云:“瘀血阻滯經(jīng)脈，壅塞絡(luò)道，使孫絡(luò)、浮絡(luò)不通，血之注于腦者過少，無以養(yǎng)其腦髓神經(jīng)，其腦髓神經(jīng)也恒至失其所司?！币蝠鲅獌?nèi)阻，清靈之府不能與臟器相接，使臟腑化生的氣血不能正常充養(yǎng)元神之府，使腦竅漸空，終致靈機(jī)記性混亂而成呆癥。阿爾茨海默的發(fā)生與腦的循環(huán)障礙及全腦缺血密切相關(guān)，并且腦血流障礙、全腦血流量降低的程度與癡呆的嚴(yán)重程度成正比，活血化瘀藥具有改善血液循環(huán)，特別是微循環(huán)，以促進(jìn)病理變化恢復(fù)的作用[10-12]。

化痰開竅藥共使用13味，132味次，10.3%，用量為第三，在阿爾茨海默病的驗(yàn)方配伍當(dāng)中也占有重要的角色。陳士鐸在《辨證錄·呆病門》云:“痰積于腦中，盤踞于心外，使神明不清而成呆病矣。”強(qiáng)調(diào)了痰與癡呆的關(guān)系?！妒颐劁洝穭t進(jìn)一步指出癡呆的嚴(yán)重程度與痰的多少相關(guān)，即“痰氣最盛，呆氣最深，治呆之奇法，治痰即治呆也”?，F(xiàn)代藥理研究表明，痰證、血瘀證與血液流變性密切相關(guān)，兩者均可使血液呈現(xiàn)“黏、濃、凝、聚”的理化特性，痰濁與血瘀在微循環(huán)、自由基損傷、血液生化指標(biāo)等方面存在相同和相似的病理改變，痰瘀有著共同的物質(zhì)基礎(chǔ)[13-14]。

從用藥規(guī)律可知治療阿爾茨海默病多用補(bǔ)虛和祛實(shí)兩類中藥。補(bǔ)虛藥中益氣、養(yǎng)血、溫陽、滋陰類藥物的應(yīng)用頻率大致平衡，提示氣血不足、陰陽虧虛導(dǎo)致的腦髓失養(yǎng)，神機(jī)失用是老年性癡呆的重要病機(jī)。因此治療用藥應(yīng)遵循“虛則補(bǔ)之”的原則，選用具有益氣、養(yǎng)血、溫陽、滋陰功效的藥物，恢復(fù)、調(diào)整機(jī)體氣血陰陽的盛衰。祛實(shí)藥主要集中在活血化瘀、化痰開竅、清熱解毒類藥物，所以在扶正的同時(shí)，還應(yīng)兼顧祛除局部的實(shí)邪阻滯，針對(duì)性地選用活血化瘀、化痰開竅之品，共收“扶正不留邪，祛邪不傷正”的功效。

3.2 組方規(guī)律

從表3的治療方法統(tǒng)計(jì)中可以發(fā)現(xiàn)運(yùn)用補(bǔ)虛劑、理血?jiǎng)?、祛痰開竅劑的基礎(chǔ)方劑為多，清熱劑基礎(chǔ)方劑少。根據(jù)“老年呆病的診斷、辨證分型及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[15]”，將癡呆證候分型分為虛證實(shí)證。從本次研究的臨床文獻(xiàn)分析，均為針對(duì)阿爾茨海默病證的中藥治療，但清熱劑基礎(chǔ)方使用頻率相對(duì)較少，深入分析原因，從中醫(yī)學(xué)整體觀來看，當(dāng)臟腑虛衰或外邪侵襲，原有機(jī)體平衡被打破，導(dǎo)致人體臟腑功能失調(diào)，氣血津液運(yùn)行失常，體內(nèi)的生理、病理產(chǎn)物，如痰濁、瘀血等，不能及時(shí)排除，這些內(nèi)生之毒蘊(yùn)積體內(nèi)日久化熱而形成“濁毒”。內(nèi)生“濁毒”形成后，則敗壞形體，耗傷臟腑經(jīng)脈，最終導(dǎo)致“濁毒”結(jié)滯于絡(luò)脈，使氣血無法敷布、灌注。當(dāng)濁毒損傷腦絡(luò)時(shí)，腦竅壅塞，神機(jī)失統(tǒng)則發(fā)生癡呆[16-19]。疾病發(fā)展到中后期容易出現(xiàn)“濁毒”，但目前針對(duì)阿爾茨海默病的治療多針對(duì)于早中期，可能這是阿爾茨海默病使用清熱解毒類中藥頻次相對(duì)較少的原因之一。

綜上所述，運(yùn)用用藥頻次與關(guān)聯(lián)規(guī)則分析統(tǒng)計(jì)，能發(fā)現(xiàn)中醫(yī)臨床治療阿爾茨海默病的用藥規(guī)律，在組合藥物的統(tǒng)計(jì)結(jié)果中，補(bǔ)虛藥與活血化瘀藥、化痰開竅藥之間的配伍次數(shù)占據(jù)了組方的絕大部分，阿爾茨海默病以本虛標(biāo)實(shí)為主，本虛以氣血陰陽俱虛為主，標(biāo)實(shí)以血瘀、痰濁為多，虛、瘀、痰致神機(jī)運(yùn)行失常是阿爾茨海默病的主要病因病機(jī)，中醫(yī)臨床用藥治療的確是以補(bǔ)益氣血陰陽為主，活血化瘀、化痰開竅為輔。

[1]Ferri CP，Prince M，Brayne C，et al.Global prevalence of dementia:a Delphi consensus study[J].Lancet，2005，366(9503):2 112-2 117.

[2]李亞明.中醫(yī)藥防治阿爾茨海默病的思路與方法[J].中國(guó)臨床康復(fù)，2005，9（24）:144-145.

[3]周銘心.論方劑君臣佐使藥定義及其判別方法[J].新疆中醫(yī)藥，2012，30（1）:1-5.

[4]Tam JH，Pasternak SH.Amyloid and Alzheimer's disease:inside and out[J].Can J Neurol Sci，2012，39(3):286-298.

[5]Scheff SW，Price DA，Schmitt FA，et al.Synaptic alterations in CA1 in mild Alzheimer disease and mild cognitive impairment [J].Neurology，2007，68(18):1 501-1 508.

[6]Scheff SW，Price DA，Schmitt FA，et al.Synaptic loss in the inferior temporal gyrus in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease[J].J Alzheimers Dis，2011，24(3):547-557.

[7]劉 寧，郭 蕾.基于流行學(xué)研究的阿爾茨海默病中醫(yī)證候分型研究[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2012，30(7):1 495-1 497.

[8]賀燕勤，于顧然.輕度認(rèn)知功能障礙及Alzheimer病的中醫(yī)證型演變規(guī)律[J].江西中醫(yī)藥，2011，42(9):5-6.

[9]李 林，魏海峰，張 蘭，等.中醫(yī)“腎生髓，腦為髓海”現(xiàn)代生物學(xué)基礎(chǔ)探討[J].中國(guó)中藥雜志，2006，39（17）:1 397-1 398.

[10]王四平，王文智，李士懋.痰瘀是血管性癡呆的基本病機(jī)[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2004，10（10）:721-722.

[11]朱黎明.五福心腦清軟膠囊治療阿爾茨海默病氣滯血瘀證患者41例臨床觀察[J].中醫(yī)雜志，2012，7（53）:581-582.

[12]高學(xué)敏.中藥學(xué)[M].2版.北京:中國(guó)中醫(yī)藥出版社，2007.

[13]陳銀玲.從現(xiàn)代研究論 “痰瘀同源”[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，1994（2）:33-34.

[14]袁 蓉，郭麗麗，郜鳳香.痰瘀與自由基的關(guān)系探討[J].天津中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，33（4）:242-243.

[15]傅仁杰.老年呆病的診斷、辨證分型及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[J].中醫(yī)雜志，1991，3（2）:56.

[16]徐中懷，王承平.中醫(yī)“內(nèi)毒”論[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2002，18(5):7-9.

[17]雷 燕，論瘀毒阻絡(luò)是絡(luò)病的病理基礎(chǔ)[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，1999，22(2):8-9.

[18]孫明杰，于友華.清熱解毒中藥防治老年性癡呆癥之理論探討[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2003，9（2）:97-98.

[19]魏翠柏，田金洲，賈建平.老年癡呆中醫(yī)病因病機(jī)理論的認(rèn)識(shí)與思考[J].中華中醫(yī)藥雜志，2005，20（8）:498-497.

（本文編輯 賀慧娥）

Explore Regulatory in Prescription Compatibility of Chinese Medicine on Treatment of Alzheimer's Disease

Shan-Yin Wei,Zhe Wang*,Sui-Yu Hu
(The Second Xiangya Hospital of Central South University,Changsha,Hunan 410011,China)

Alzheimer’s disease；senile dementia；Chinese compound formula；prescription regularity

R259

A

10.3969/j.issn.1674-070X.2015.08.020

2015-04-19

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81373705）；湖南省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（13JJ3030）；國(guó)家中醫(yī)藥管理局全國(guó)名老中醫(yī)藥專家傳承工作室建設(shè)項(xiàng)目[國(guó)家中醫(yī)藥人教發(fā)（2014）20號(hào)]。

魏山寅，男，在讀碩士研究生，研究方向:中西醫(yī)結(jié)合老年病學(xué)。

*王 哲，男，副教授，碩士研究生導(dǎo)師，E-mail:ericwangzhe＠163.com。