李 惠，鄒立華，曾慶祥，陳小丹，黃偉強(qiáng)

·中醫(yī)·中西醫(yī)結(jié)合·

高壓氧聯(lián)合活血填精補(bǔ)腎湯治療血管性癡呆的臨床療效及其對乙酰膽堿酯酶活性的影響研究

李 惠，鄒立華，曾慶祥，陳小丹，黃偉強(qiáng)

目的 觀察高壓氧聯(lián)合活血填精補(bǔ)腎湯治療血管性癡呆(VD)的臨床療效及其對乙酰膽堿酯酶(AChE)活性的影響 。方法 選取深圳市龍崗區(qū)人民醫(yī)院2013年8月—2014年10月收治的VD患者100例，采用統(tǒng)計(jì)軟件將患者隨機(jī)分為治療組和對照組，各50例。治療組患者給予高壓氧聯(lián)合活血填精補(bǔ)腎湯治療，對照組患者給予高壓氧聯(lián)合尼莫地平片治療。治療前、治療3個(gè)月后分別采用簡易智能狀態(tài)檢查量表(MMSE)及日常生活活動能力量表(ADL)評定患者認(rèn)知能力和生活能力，并測定治療前及治療3個(gè)月后兩組患者AChE活性。結(jié)果 治療前兩組患者M(jìn)MSE評分、ADL評分及AChE活性比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后治療組患者M(jìn)MSE評分、ADL評分高于對照組，AChE活性低于對照組(P<0.05)。 治療組患者認(rèn)知能力改善效果和生活能力改善效果均優(yōu)于對照組(P<0.05)。結(jié)論 高壓氧聯(lián)合活血填精補(bǔ)腎湯能有效改善VD患者的認(rèn)知能力及生活能力，其機(jī)制可能與抑制AChE活性、改善膽堿能神經(jīng)功能有關(guān)。

高壓氧；活血填精補(bǔ)腎湯；癡呆，血管性；乙酰膽堿酯酶

血管性癡呆(vascular dementia，VD)是明顯腦血管疾病(腦出血、腦梗死等) 、不明顯腦血管疾病 (慢性腦缺血、白質(zhì)疏松癥等)及其他各種腦血管疾病危險(xiǎn)因素(糖尿病、高血壓、高脂血癥等)引起的一類獲得性智能損害綜合征，其多發(fā)于老年人群，給社會及家庭帶來極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1-2]。隨著人口老齡化進(jìn)程的加劇，VD的發(fā)病率越來越高。因此探索VD的有效治療方案，提高VD患者的認(rèn)知能力及生活質(zhì)量成為國內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)之一。中醫(yī)藥對一些慢性疾病有獨(dú)特的治療效果，且有臨床研究顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療VD有更多優(yōu)勢[3-4]。本研究觀察了高壓氧聯(lián)合活血填精補(bǔ)腎湯治療VD的臨床療效及其對乙酰膽堿酯酶(acetylcholine esterase，AChE)活性的影響，并初步探討其作用機(jī)制，旨在為中西醫(yī)結(jié)合治療VD提供更多理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合美國國立神經(jīng)系統(tǒng)疾病與卒中研究所(National Institute of Neurological Disease and Stroke，NINDS)和瑞士神經(jīng)科學(xué)研究國際協(xié)會(Association Internationale pour la Recherche er I′Enseignement en Neurosciences，AIREN)標(biāo)準(zhǔn)，即NINDS-AIREN標(biāo)準(zhǔn)[5]。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合中國中醫(yī)藥學(xué)會內(nèi)科延緩衰老專業(yè)委員會制定的“血管性癡呆診斷、辨證及療效評定標(biāo)準(zhǔn)(研究用)”[6]中腎精虧虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合西醫(yī)NINDS-AIREN標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)腦血管病發(fā)病時(shí)間明確，影像學(xué)檢查結(jié)果支持腦梗死或腦出血診斷，在發(fā)病3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)癡呆，并持續(xù)6個(gè)月以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)路易體癡呆、額顳葉癡呆、阿爾茨海默病及其他原因(如中毒、創(chuàng)傷等)引起的癡呆患者；(2)全身性疾病引起的癡呆患者；(3)存在表達(dá)能力或意識障礙、失認(rèn)等嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損患者；(4) 合并嚴(yán)重的心、肝、腎、造血系統(tǒng)疾病及重癥糖尿病患者；(5)精神疾病(抑郁癥等)患者；(6)合并活動性肺結(jié)核或嚴(yán)重肺氣腫、肺大泡患者；(7)依從性差，不能按規(guī)定用藥，無法判斷或影響療效及安全性判斷患者。

1.2 一般資料 選取深圳市龍崗區(qū)人民醫(yī)院2013年8月—2014年10月收治的VD患者100例，采用統(tǒng)計(jì)軟件將患者隨機(jī)分為治療組和對照組，各50例。治療組中男20例，女30例；年齡57～79歲，平均年齡(66.4±5.1)歲；病程1～19個(gè)月，平均病程(8.5±3.3)個(gè)月；基礎(chǔ)疾?。禾悄虿?0例，高血壓28例，高脂血癥31例。對照組中男22例，女28例；年齡56～77歲，平均年齡(68.0±4.4)歲；病程2～18個(gè)月，平均病程(9.2±3.6)個(gè)月；基礎(chǔ)疾?。禾悄虿?9例，高血壓28例，高脂血癥30例。兩組患者性別(χ2=0.164)、年齡(t=1.680)、病程(t=1.013)及基礎(chǔ)疾病(χ2值分別為0.042、0.000、0.000)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會討論通過，患者及其家屬均知情并簽署知情同意書。

1.3 治療方法 兩組患者治療前2周開始停服阿米三嗪蘿巴新片(都可喜)、鹽酸多奈哌齊片(安理申)、鹽酸美金剛片(易倍申)等促智藥物及其他治療本病的藥物直至研究結(jié)束，并常規(guī)治療基礎(chǔ)疾病。

1.3.1 對照組 給予尼莫地平片(德國拜爾公司生產(chǎn)，30 mg/片，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20003010)治療，30 mg/d，3次/d，口服，持續(xù)治療1個(gè)月。同時(shí)聯(lián)合高壓氧治療，采用杭州新穎公司生產(chǎn)的單人純氧艙，治療壓力0.20 MPa，升壓20 min，穩(wěn)壓50 min，減壓20 min，總治療時(shí)間為90 min/次，1次/d，10 d為1個(gè)療程，第1個(gè)療程結(jié)束后休息1周，繼續(xù)第2個(gè)療程，共治療2個(gè)療程。

1.3.2 治療組 給予活血填精補(bǔ)腎湯治療：淫羊藿10 g、何首烏20 g、枸杞15 g、熟地黃20 g、鹿角膠10 g、山藥20 g、川芎12 g、當(dāng)歸10 g、紅花10 g、丹參20 g、益智仁12 g、酸棗仁20 g、遠(yuǎn)志10 g；用法：1劑/d，水煎成200～300 ml，共煎煮兩次，早晚各服1次，4周為1個(gè)療程，第1個(gè)療程結(jié)束后停藥2周，再服第2個(gè)療程，共服用2個(gè)療程。同時(shí)聯(lián)合高壓氧治療，高壓氧治療方法同對照組。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 治療3個(gè)月后評定患者認(rèn)知能力及生活能力，測評固定由同一位醫(yī)師完成。(1)認(rèn)知能力及生活能力：采用簡易智能狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination，MMSE) 評定認(rèn)知能力，內(nèi)容包括定向力、記憶力、注意力及計(jì)算力等7個(gè)方面共30個(gè)項(xiàng)目，正確回答或完成1項(xiàng)計(jì)1分，30項(xiàng)得分相加即為總積分，滿分為30分，分值越高表示認(rèn)知能力越好。采用日常生活活動能力量表(activity of daily living scale，ADL)評定生活能力，內(nèi)容包括進(jìn)餐、洗澡、穿衣、用廁、行走等10個(gè)方面，滿分100分，分值越高表示生活能力越好[7]。(2)認(rèn)知能力及生活能力改善效果判定：采用尼莫地平法計(jì)算公式：〔(治療后積分-治療前積分)÷治療前積分〕×100%，結(jié)果以百分?jǐn)?shù)表示，其中顯效為≥20%、有效為≥12%、無效為<12%、惡化為<-12%[6]。

1.5 AChE活性測定 治療前后抽取患者空腹靜脈血3 ml置于不含抗凝劑的干燥試管，4 000 r/min離心5 min，分離血清保存于-70 ℃冰箱中，同批檢測，并參照王凡等[8]所用比色分析法檢測AChE活性。

1.6 觀察指標(biāo) 比較兩組患者治療前后MMSE評分和ADL評分及AChE活性，判定治療3個(gè)月后認(rèn)知能力及生活能力改善效果。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后MMSE評分、ADL評分及AChE活性比較 治療前兩組患者M(jìn)MSE評分、ADL評分及AChE活性比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后治療組患者M(jìn)MSE評分、ADL評分高于對照組，AChE活性低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

Table 1 Comparison of MMSE score，ADL score and AChE activity between the two groups before and after treatment

組別例數(shù)MMSE評分(分)治療前 治療后ADL評分(分)治療前 治療后AChE活性(U/ml)治療前 治療后對照組5020.11±3.2723.69±3.4650.71±9.6867.54±11.0361.52±9.0858.79±7.63治療組5020.06±3.2525.15±3.5250.46±9.5682.36±13.2562.89±9.1255.34±7.84t值0.0772.0910.1306.0780.7532.230P值>0.05<0.01>0.05<0.01>0.05<0.05

注：MMSE=簡易智能狀態(tài)檢查量表，ADL=日常生活活動能力量表，AChE=乙酰膽堿酯酶

2.2 兩組患者認(rèn)知能力及生活能力改善效果比較 治療組患者認(rèn)知能力改善效果和生活能力改善效果均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

表2 兩組患者認(rèn)知能力及生活能力改善效果比較(例)

Table 2 Comparison of improvement effect of cognitive ability and life ability between the two groups

組別例數(shù)認(rèn)知能力改善效果顯效 有效 無效 惡化生活能力改善效果顯效 有效 無效 惡化對照組50152681152870治療組50252140925151u值2.0292.006P值<0.05<0.05

3 討論

VD在中醫(yī)學(xué)中屬于“呆病”范疇?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論》云：“腎生骨髓”，腎為先天之本，腎中精氣是腦活動得以正常發(fā)揮的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，因此中醫(yī)認(rèn)為腎虛精虧為VD發(fā)病之本。腎主藏精，精生髓，髓屬液，至清至純，髓通于腦。腦為髓之海，腦髓有賴于腎精的不斷生化，腎中精氣充足，腦髓生化有源，府精神明。腦髓失充，神機(jī)失控，陰陽失司致迷惑愚鈍、動作笨拙。另一方面，氣血是大腦活動的物質(zhì)基礎(chǔ)，腦為元神之府，腦必須在氣血的濡養(yǎng)下才能使神機(jī)活動正常，血行瘀滯，清竅受阻，元神失養(yǎng)，神明失用則出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍、善忘等癡呆之證。活血填精補(bǔ)腎法是中醫(yī)治療VD的基本法則之一[9-11]。本研究所用中藥方劑為經(jīng)驗(yàn)方活血填精補(bǔ)腎湯，其中丹參、當(dāng)歸具有活血補(bǔ)血功效；川芎具有活血行氣功效；紅花具有活血化瘀通絡(luò)功效；鹿角膠為血肉有情之物，具有填精補(bǔ)腎、生髓健腦功效；何首烏、熟地黃、山藥、枸杞具有補(bǔ)益肝腎、滋陰養(yǎng)血、強(qiáng)筋壯骨功效；遠(yuǎn)志具有化痰、醒神、開竅功效；酸棗仁、益智仁具有安神、益智、寧心功效。以上諸藥共用，通補(bǔ)結(jié)合，共奏活血化瘀、補(bǔ)腎填精通竅之功效，患者因髓海充足、腦竅得養(yǎng)、脈絡(luò)通暢、竅開神醒而使病情好轉(zhuǎn)?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，丹參的主要成分丹參酮對VD大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力具有一定的改善作用；丹參酮還能使VD大鼠定位航行試驗(yàn)的逃避潛伏期及空間探索試驗(yàn)的逃避潛伏期明顯縮短，而其安全逃避頻率明顯提高[12]。川芎的主要成分阿魏酸能明顯改善VD大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，川芎嗪還能明顯改善大腦局部缺血小鼠的空間感知能力[13]。高壓氧是現(xiàn)代經(jīng)典的治療VD的方法，可增加患者腦組織及血液氧含量，改善腦細(xì)胞能量代謝，明顯改善腦缺血缺氧狀態(tài)[14]，促進(jìn)病灶內(nèi)毛細(xì)血管再生，建立缺血部位的側(cè)支循環(huán)，從而有效恢復(fù)腦神經(jīng)元功能。動物實(shí)驗(yàn)表明，高壓氧能夠明顯刺激VD大鼠海馬區(qū)、梨狀皮質(zhì)神經(jīng)再生，從而改善VD大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。

中樞膽堿能通路是構(gòu)成學(xué)習(xí)記憶的主要通路，乙酰膽堿(acetylcholine，Ach)是其重要神經(jīng)遞質(zhì)，乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶(choline acetyl transferase，ChAT)和AChE分別是合成和分解Ach的關(guān)鍵酶，二者共同調(diào)節(jié)Ach的動態(tài)平衡[15]。多項(xiàng)研究證實(shí)，在腦血管損傷動物模型和VD患者腦內(nèi)均存在膽堿能神經(jīng)功能障礙[16]。某些中藥或中藥提取物可通過降低海馬AChE活性、提高ChAT活性和Ach含量而發(fā)揮改善VD大鼠海馬膽堿能神經(jīng)的作用，從而改善VD大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力[17-18]。

本研究采用高壓氧聯(lián)合活血填精補(bǔ)腎湯治療VD，結(jié)果顯示，治療后治療組患者M(jìn)MSE評分、ADL評分高于對照組，認(rèn)知能力改善效果和生活能力改善效果均優(yōu)于對照組，提示高壓氧聯(lián)合活血填精補(bǔ)腎湯能有效改善VD患者的認(rèn)知能力及生活能力。進(jìn)一步對其作用機(jī)制進(jìn)行探討發(fā)現(xiàn)，治療后治療組患者AChE活性低于對照組，考慮高壓氧聯(lián)合活血填精補(bǔ)腎湯治療VD的作用機(jī)制可能與其抑制AChE活性、改善膽堿能神經(jīng)功能有關(guān)。

[1]陳雪梅.血管性認(rèn)知功能損害的發(fā)病機(jī)制及早期診斷[J].山東醫(yī)藥，2014，54(5)：98-100.

[2]Korczyn AD， Vakhapova V， Grinberg LT.Vascular dementia[J].J Neurol Sci，2012，322(1/2)：2-10.

[3]于廣娜.銀杏葉提取物注射液聯(lián)合多奈呱齊治療血管性癡呆的療效及作用機(jī)制[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2014，20(20)：210-213.

[4]杜娟.膝晶，王高峰.中醫(yī)學(xué)對老年性癡呆的病機(jī)理論探討[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2013，31(1)：54-57.

[5]Román GC，Tatemichi TK，Erkinjuntti T，et al.Vascular dementia：diagnostic criteria for research studies.Report of the NINDS-AIREN International Workshop[J].Neurology，1993，43(2)：250-260.

[6]田金州，韓明向，涂晉文，等.血管性癡呆診斷、辨證及療效評定標(biāo)準(zhǔn)(研究用)[J].中國老年學(xué)雜志，2002，22(5)：329-331.

[7]張作記.行為醫(yī)學(xué)量表手冊[M].北京：中華醫(yī)學(xué)電子音像出版社，2005：177-179.

[8]王凡，李毅，肖雁，等.非癡呆性血管性認(rèn)知功能障礙患者ChAT和CHE活性變化及其臨床意義[J].重慶醫(yī)學(xué)，2013，42(28)：3342-3343， 3346.

[9]唐學(xué)敏，張運(yùn)克，周英武，等.補(bǔ)腎益氣活血法治療血管性癡呆病經(jīng)驗(yàn)[J].中醫(yī)雜志，2013，54(11)：968-969.

[10]郭強(qiáng)，朱玉霞，趙歡，等.補(bǔ)腎活血法與西醫(yī)治療血管性癡呆療效比較的Meta分析[J].山東醫(yī)藥，2014，54(46)：35-38.

[11]于文濤，張一昕，王瑋，等.補(bǔ)腎活血系列方對血管性癡呆小鼠腦海馬病理組織學(xué)的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2011，9(12)：1485-1486.

[12]李林，陳姿亦，茹立強(qiáng).丹參酮對血管性癡呆模型大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙的改善作用[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2009，28(5)：388-391.

[13]羅云，趙海平，張婧，等.阿魏酸對血管性癡呆大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙的改善作用及其機(jī)制研究[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，2012，47(2)：256-260.

[14]Garcia AJ，Putnam RW，Dean JB.Hyperbaric hyperoxia and normobaric reoxygenation increase excitability and activate oxygen-induced potentiation in CA1 hippocampal neurons[J].J Appl Physiol(1985)，2010，109(3)：804-819.

[15]朱梅，蘭希發(fā).G-CSF對血管性癡呆大鼠海馬Ach含量及CHAT活性的影響[J].疑難病雜志，2012，11(10)：772-774.

[16]Woolf NJ，Butcher LL.Cholinergic systems mediate action from movement to higher consciousness[J].Behav Brain Res，2011，221(2)：488-498.

[17]毛曉霞，苗光新，吳曉光，等.山楂葉總黃酮對血管性癡呆大鼠學(xué)習(xí)記憶及海馬AChE，ChAT活性的影響[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2014，20(17)：167-170.

[18]石依坤，廖應(yīng)養(yǎng)，唐大軒，等.補(bǔ)腎還聰膠囊對血管性癡呆大鼠的影響[J].中藥藥理與臨床，2014，30(4)：88-92.

(本文編輯：謝武英)

深圳市科技研發(fā)資金知識創(chuàng)新計(jì)劃項(xiàng)目(JCYJ20130402094040544)；深圳市龍崗區(qū)科技計(jì)劃扶持項(xiàng)目(PT2014075)

518172廣東省深圳市龍崗區(qū)人民醫(yī)院高壓氧科(李惠，陳小丹)，中西醫(yī)結(jié)合科(鄒立華，曾慶祥)；深圳市坪山新區(qū)婦幼保健院中西醫(yī)結(jié)合科(黃偉強(qiáng))

鄒立華，518172廣東省深圳市龍崗區(qū)人民醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科；E-mail：zjgzzlh@126.com

R 749.16

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2015.08.036

2015-06-12；

2015-08-16)

李惠，鄒立華，曾慶祥，等.高壓氧聯(lián)合活血填精補(bǔ)腎湯治療血管性癡呆的臨床療效及其對乙酰膽堿酯酶活性的影響研究[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2015，23(8)：111-113.[www.syxnf.net]

Li H，Zou LH，Zeng QX，et al.Clinical effect of hyperbaric oxygen combined with huoxue-tianjing-bushen decoction on vascular dementia and its impact on acetylcholinesterase activity[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(8)：111-113.