胡吉夢(mèng) 綜述，姜昊文 審校

(上海市復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院泌尿外科，上海 200040)

·綜 述·

免疫相關(guān)因素在膀胱癌發(fā)病機(jī)制與免疫治療中的研究進(jìn)展

胡吉夢(mèng) 綜述，姜昊文 審校

(上海市復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院泌尿外科，上海 200040)

機(jī)體的防御機(jī)制一方面能夠通過(guò)免疫反應(yīng)抑制腫瘤生長(zhǎng)，但同時(shí)一些免疫細(xì)胞或細(xì)胞因子，例如巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子-α等，在膀胱癌的發(fā)生與進(jìn)展過(guò)程中起促進(jìn)作用。隨著分子免疫學(xué)以及相關(guān)技術(shù)的發(fā)展，研究人員將腫瘤免疫學(xué)應(yīng)用于治療和預(yù)防膀胱腫瘤，取得了一定的成果。本文就免疫相關(guān)因素對(duì)膀胱癌的發(fā)病機(jī)制以及膀胱腫瘤免疫治療進(jìn)行綜述。

免疫；膀胱癌；細(xì)胞因子；腫瘤疫苗

膀胱癌(bladder cancer, BC)是泌尿生殖系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在美國(guó)位于泌尿系腫瘤第2位，占所有腫瘤患者死亡率的5%[1]。大多數(shù)膀胱癌為移行上皮細(xì)胞癌，所占比例超過(guò)90%，其中相當(dāng)一部分為淺表性膀胱癌，其余鱗癌及腺癌各占5%～10%[2]。膀胱癌的早期臨床表現(xiàn)為血尿伴尿頻，以及排尿時(shí)的不適和疼痛感。目前認(rèn)為致癌的危險(xiǎn)因素很多，其中吸煙是主要因素之一，相對(duì)于不吸煙者增加約4倍風(fēng)險(xiǎn)；此外染料、橡膠、皮革和鋁工業(yè)等職業(yè)增加了工人致癌風(fēng)險(xiǎn)。膀胱癌的診斷往往需要尿細(xì)胞學(xué)檢查或獲取膀胱組織的膀胱鏡檢查。由于膀胱癌的復(fù)發(fā)率近80%，其臨床治療十分困難，往往需要對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪[3]。目前臨床除手術(shù)治療外還輔以化療和放療，以改善預(yù)后。

機(jī)體的免疫應(yīng)答反應(yīng)在膀胱癌的發(fā)病機(jī)制中起十分重要的作用，固有免疫系統(tǒng)產(chǎn)生促腫瘤作用，而適應(yīng)性免疫系統(tǒng)與抗腫瘤效果有關(guān)。近年來(lái)隨著腫瘤免疫學(xué)的發(fā)展，國(guó)內(nèi)外普遍開始采用免疫療法。腫瘤免疫治療是通過(guò)調(diào)動(dòng)機(jī)體的天然免疫防衛(wèi)機(jī)制或利用具有腫瘤抗原性的疫苗刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性的抗腫瘤效應(yīng)。本文主要從免疫因素對(duì)膀胱癌的發(fā)病機(jī)制與免疫治療兩方面對(duì)相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

1 免疫相關(guān)因素在膀胱癌發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

1.1 髓源性抑制細(xì)胞 髓源性抑制細(xì)胞 (myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)是骨髓來(lái)源的一群異質(zhì)性細(xì)胞，是樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和(或)粒細(xì)胞的前體，具有顯著抑制免疫細(xì)胞應(yīng)答的能力，20多年前首先在癌癥患者中發(fā)現(xiàn)，被定義為骨髓來(lái)源的抑制性細(xì)胞。隨著研究的深入，這群細(xì)胞在免疫系統(tǒng)中的重要作用逐漸被發(fā)現(xiàn)，大量的證據(jù)證明它們?cè)诎┌Y和其他疾病中具有負(fù)向調(diào)控免疫應(yīng)答的功能。其可通過(guò)促進(jìn)血管和淋巴管生成，同時(shí)維持腫瘤細(xì)胞的存活，因而在腫瘤發(fā)生與轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用[4]。此外，MDSCs可以通過(guò)釋放血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)、白細(xì)胞介素-1b(interleukin-1b, IL-1b)和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(b fibroblast growth factor, bFGF)等因子刺激血管生成[5]。

1.2 巨噬細(xì)胞 巨噬細(xì)胞(macrophages)在固有免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)中起著關(guān)鍵性的作用，是炎性反應(yīng)中主要的調(diào)節(jié)細(xì)胞。通過(guò)干擾素-γ(interferon-γ, IFN-γ)及細(xì)菌脂多糖(lipopolysaccharides, LPS)活化的經(jīng)典巨噬細(xì)胞即為I型巨噬細(xì)胞(classically activated macrophage, M1)，釋放細(xì)胞因子，包括腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)和白細(xì)胞介素-12(interleukin-12, IL-12)，并刺激Th-1細(xì)胞釋放IFN-γ和IL-2以激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞，在炎癥早期承擔(dān)著重要作用，起著促炎癥反應(yīng)[9]。而通過(guò)Th-2細(xì)胞因子，如IL-4、IL-13及免疫復(fù)合物等活化的巨噬細(xì)胞為替代活化巨噬細(xì)胞即Ⅱ型巨噬細(xì)胞(alternatively activated macrophage, M2)，抑制炎癥因子，起著抑制炎癥反應(yīng)及修復(fù)組織作用[10]。

經(jīng)典活化的巨噬細(xì)胞在早期階段對(duì)腫瘤具有殺傷作用，然而隨著腫瘤的生長(zhǎng)，腫瘤微環(huán)境對(duì)一些巨噬細(xì)胞產(chǎn)生影響，這些巨噬細(xì)胞被稱為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophages, TAMs)，有研究表明其能夠通過(guò)釋放如VEGF、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α、胰島素樣生長(zhǎng)因子等物質(zhì)，促進(jìn)腫瘤周圍組織的血管化[11]。AJILI等[12]發(fā)現(xiàn)隨著機(jī)體TAMs計(jì)數(shù)的增加，膀胱腫瘤的復(fù)發(fā)率就越高，其產(chǎn)生機(jī)制可能為膀胱腫瘤組織的缺氧環(huán)境刺激巨噬細(xì)胞釋放一系列促血管生成因子，為腫瘤生長(zhǎng)提供良好生存環(huán)境。LIMA等[13]發(fā)現(xiàn)低氧的腫瘤微環(huán)境可使Ⅱ型巨噬細(xì)胞在膀胱腫瘤組織中集結(jié)，導(dǎo)致Ⅱ型巨噬細(xì)胞的表型在低氧環(huán)境中出現(xiàn)改變；此外，近期研究發(fā)現(xiàn)CD47在膀胱腫瘤原始細(xì)胞中的表達(dá)增加，且通過(guò)信號(hào)調(diào)控蛋白-α的配體，起到抑制巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用。CD47作為膀胱腫瘤干細(xì)胞的標(biāo)記物之一，能同時(shí)在尿路上皮和膀胱腫瘤細(xì)胞表達(dá)[14]。

1.3 樹突狀細(xì)胞抗原呈遞細(xì)胞(antigen-presenting cell, APC) 包括三種類型：樹突狀細(xì)胞(dendritic cells, DCs)、巨噬細(xì)胞和B細(xì)胞，其中DCs是最有效的抗腫瘤免疫誘導(dǎo)劑[15]。BEATTY等[16]在膀胱癌患者尿液中發(fā)現(xiàn)未成熟和低度活化的DCs，提示DCs可能從膀胱腫瘤組織遷移至尿液中，且腫瘤細(xì)胞與抑制DCs的發(fā)育成熟有關(guān)。由于未成熟的DCs無(wú)法引起 T淋巴細(xì)胞活化，進(jìn)一步促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生。有研究表明由于正常的DCs與自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell, NK)、T淋巴細(xì)胞之間缺乏關(guān)聯(lián)，因而DCs的減少相應(yīng)地阻礙了抗腫瘤免疫反應(yīng)[17]。AYARI等[18]認(rèn)為可通過(guò)檢測(cè)機(jī)體內(nèi)成熟的腫瘤浸潤(rùn)DCs和潛在的TAMs對(duì)初次診斷為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的患者進(jìn)行危險(xiǎn)程度分級(jí)，從而協(xié)助制訂膀胱癌癥患者在隨訪過(guò)程中的治療方案。

另有研究者針對(duì)益生菌促進(jìn)DCs活性的作用進(jìn)行了一項(xiàng)研究，益生菌能夠通過(guò)多種方式作用于機(jī)體的免疫系統(tǒng)，可減少尿路感染的發(fā)生率，并可能延緩膀胱癌復(fù)發(fā)，在給實(shí)驗(yàn)小鼠注射乳酸菌菌株后，能抑制小鼠腫瘤增長(zhǎng)，提示益生菌具有增強(qiáng)DCs活性的作用。其效應(yīng)機(jī)制包括增加腺體粘液分泌，防止細(xì)菌結(jié)合于上皮細(xì)胞，抑制細(xì)菌的侵襲，并能改變單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的活力，其對(duì)適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的活化至關(guān)重要。隨著對(duì)DCs與益生菌之間相互作用機(jī)制的研究深入，益生菌在不久的將來(lái)有望用來(lái)治療非肌層侵入性膀胱腫瘤[19]。

1.4 T淋巴細(xì)胞 T淋巴細(xì)胞(T-lymphocytes)來(lái)源于骨髓的多能干細(xì)胞，具有多種生物學(xué)功能，如直接殺傷靶細(xì)胞、輔助或抑制B細(xì)胞產(chǎn)生抗體、對(duì)特異性抗原和促有絲分裂原的應(yīng)答反應(yīng)以及產(chǎn)生細(xì)胞因子等。其產(chǎn)生的免疫應(yīng)答是細(xì)胞免疫，效應(yīng)形式主要有兩種：與靶細(xì)胞特異性結(jié)合，破壞靶細(xì)胞膜，直接殺傷靶細(xì)胞；另一種是釋放淋巴因子，最終使免疫效應(yīng)擴(kuò)大和增強(qiáng)。

T淋巴細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境的作用下，對(duì)膀胱腫瘤組織的生長(zhǎng)起促進(jìn)與抑制的雙重作用，有研究發(fā)現(xiàn)Th-17在膀胱腫瘤組織中的水平高于外周血水平[20]，而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell, Treg)在外周血的水平高于膀胱腫瘤組織中的水平[21]。Treg細(xì)胞有助于調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、監(jiān)控自身耐受和維持免疫穩(wěn)態(tài)，但同時(shí)發(fā)現(xiàn)Treg細(xì)胞能夠下調(diào)機(jī)體的抗腫瘤反應(yīng)[22]。T淋巴細(xì)胞分泌的IL-2使Treg的免疫調(diào)控能力下降，同時(shí)促進(jìn)Treg細(xì)胞轉(zhuǎn)化成Th-17細(xì)胞，因此Th-17細(xì)胞和Treg細(xì)胞之間的平衡與膀胱腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，Treg細(xì)胞水平在腫瘤組織中水平越高則預(yù)后越差。SATYAM等[23]發(fā)現(xiàn)Th-1細(xì)胞因子在膀胱癌中被抑制，而Th-2細(xì)胞因子則優(yōu)先表達(dá)。正常情況下，通過(guò)Fas/Fas配體介導(dǎo)能夠在感染或腫瘤組織中引起程序性細(xì)胞凋亡，其中Fas配體主要存在于T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞中，而膀胱癌通過(guò)一種潛在的機(jī)制，抑制Fas/Fas配體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，從而有效逃避細(xì)胞凋亡程序，發(fā)生免疫逃逸[24]。

1.5 IL-6和TNF-α IL-6是機(jī)體中重要的促炎癥細(xì)胞因子，主要由T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。有研究通過(guò)分析膀胱尿路上皮癌患者的血清和尿液，發(fā)現(xiàn)兩種標(biāo)本的IL-6水平均較正常對(duì)照組增高，同時(shí)尿路上皮細(xì)胞癌患者尿液中的IL-6水平明顯高于低度惡性的非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌，且體內(nèi)外研究均發(fā)現(xiàn)通過(guò)抑制IL-6的釋放能夠延緩膀胱癌的發(fā)展，提示IL-6與膀胱癌患者的不良預(yù)后有關(guān)[25]。IL-6促瘤作用機(jī)制可能是其作為Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(Janus kinase/signal transducer and activator of transcription 3, JAK/STAT3)信號(hào)通路的主要活化劑，有助于腫瘤的增殖，是腫瘤侵襲過(guò)程的關(guān)鍵步驟之一。此外，IL-6能夠通過(guò)VEGF和STAT3促進(jìn)腫瘤周圍血管生成。HO等[26]發(fā)現(xiàn)通過(guò)在小鼠模型中激活STAT3，能夠使原位癌不經(jīng)非侵襲性乳頭狀腫瘤分期而直接進(jìn)展為侵襲性腫瘤，STAT3通過(guò)表達(dá)Bcl-XL，產(chǎn)生抗凋亡作用而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活。此外，WU等[27]報(bào)道STAT3 在由Jak2介導(dǎo)的尿路上皮腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)中起到重要作用，通過(guò)阻礙Jak2表達(dá)能夠抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。

TNF-α主要由激活的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，能夠直接殺傷腫瘤細(xì)胞而對(duì)正常細(xì)胞無(wú)明顯毒性。目前已發(fā)現(xiàn)其具有16種基因多態(tài)性，這些基因多態(tài)性與許多腫瘤的發(fā)生有關(guān)，包括非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤和前列腺癌等，其中兩個(gè)多態(tài)性可能增加膀胱癌的患病風(fēng)險(xiǎn)，分別是TNF+488A和TNF-859T。TNF+488A多態(tài)性在膀胱癌患者中占28.1%，健康人占14.9%，而TNF-859T在膀胱癌患者中占26.6%，健康人僅占14.4%[28]。LEE等[29]發(fā)現(xiàn)TNF-α能夠刺激基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloprotein-9, MMP-9)的分泌以促進(jìn)腫瘤侵襲和傳播，且MMP-9在侵襲性膀胱癌組織中的活性相比正常人增加了17倍。

2 免疫療法在膀胱癌治療方案中的研究進(jìn)展

2.1 卡介苗治療 卡介苗(Bacillus Calmette-Guérin, BCG)是一種減毒牛型結(jié)核分支桿菌疫苗，自1976年MORALES等[30]首先報(bào)道用BCG治療膀胱癌以來(lái)，臨床證實(shí)通過(guò)膀胱腔內(nèi)灌注BCG在預(yù)防腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)、治療原位癌、防止腫瘤進(jìn)展、提高生存率及延長(zhǎng)生存時(shí)間等方面是一種有效的生物免疫療法。

多形核白細(xì)胞(polymorphonuclear leukocytes, PMNs)在BCG治療中起重要作用，PMNs激活后可使BCG刺激Th-1細(xì)胞分泌促炎癥細(xì)胞因子，IL-8作為其釋放的主要細(xì)胞因子，能夠增加BCG介導(dǎo)的Th-1細(xì)胞免疫反應(yīng)，產(chǎn)生抗膀胱癌的腫瘤免疫，并能夠降低膀胱癌的復(fù)發(fā)率[31]。TAKEUCHI等[32]發(fā)現(xiàn)Th-17細(xì)胞在BCG免疫治療中起重要作用，可以通過(guò)分泌IL-17使原始中性粒細(xì)胞在膀胱組織聚集，產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)。

由于BCG是活菌制劑，因此有其特有的副作用，最常見的BCG副作用表現(xiàn)為尿頻、尿急，其他并發(fā)癥包括高熱、血尿、肝炎，少數(shù)患者出現(xiàn)全身各系統(tǒng)并發(fā)癥[33]。

2.2 腫瘤疫苗治療 腫瘤疫苗(tumor vaccines，TV)是利用腫瘤抗原來(lái)激發(fā)機(jī)體的主動(dòng)特異性免疫反應(yīng)，產(chǎn)生抗腫瘤的作用。研究人員試圖克服腫瘤細(xì)胞的弱免疫原性和腫瘤微環(huán)境的免疫抑制，獲得能打破免疫耐受和引發(fā)腫瘤相關(guān)抗原(tumor associated antigen, TAA)免疫應(yīng)答的策略，如聯(lián)合各種佐劑[34]。理論上，通過(guò)疫苗誘導(dǎo)抗腫瘤免疫是一種直接有效的治療方法，但實(shí)際應(yīng)用中，疫苗治療后產(chǎn)生的客觀的抗腫瘤應(yīng)答十分有限，需多項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)驗(yàn)證[35]。腫瘤疫苗越早期使用則療效越好，對(duì)晚期患者療效有限，其中一個(gè)重要原因就是腫瘤的免疫逃逸機(jī)制[36]。

膀胱腫瘤有一些較特異的抗原，如膀胱腫瘤抗原(bladder tumor antigen, BTA)、癌癥-睪丸抗原(cancer-testis antigen, CTA)、突變的P53抗原、細(xì)胞核基質(zhì)蛋白(nuclear matrix protein, NMP22)、細(xì)胞粘附素(adherins)等，這些抗原在膀胱腫瘤免疫治療中均為有效靶點(diǎn)。KOMOHARA等[37]選取了3種膀胱腫瘤細(xì)胞特異性表達(dá)的蛋白(SART3、MRP3和EZH2)作為腫瘤疫苗的表型，利用表型的抗原性刺激患者外周血中細(xì)胞毒性T細(xì)胞(cytotoxic T cell, CTL)的活化增殖，并檢測(cè)患者體內(nèi)淋巴細(xì)胞變化情況。結(jié)果表明：患者體內(nèi)殺傷腫瘤淋巴細(xì)胞百分比明顯上升，且治療過(guò)程中患者無(wú)不適癥狀，表明此方法安全有效。

因此選擇正確的靶向抗原，以及佐劑的組合選擇、免疫調(diào)節(jié)制劑的聯(lián)用，可以抑制抗腫瘤免疫，引起疫苗誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)[38]。通過(guò)分析已報(bào)道的腫瘤疫苗臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，如按照WHO或RECIST療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)法客觀地對(duì)腫瘤疫苗療效作出評(píng)價(jià)[39]。腫瘤疫苗安全性好，引發(fā)的免疫應(yīng)答反應(yīng)微弱且持久，雖然對(duì)于腫瘤消退效果一般，但可延長(zhǎng)總體生存時(shí)間，故對(duì)于疫苗療效的評(píng)價(jià)，應(yīng)考慮總體生存時(shí)間和其他的免疫指標(biāo)作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

3 總結(jié)與展望

近年來(lái)隨著分子免疫學(xué)、分子生物學(xué)及相關(guān)技術(shù)的不斷發(fā)展，免疫細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子在膀胱癌的發(fā)病機(jī)制中起到的重要作用已逐漸被研究人員發(fā)現(xiàn)。由于膀胱獨(dú)特的解剖結(jié)構(gòu)及膀胱灌注局部應(yīng)用的有利條件，使得膀胱癌在免疫治療中尤其具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。以BCG為代表的主動(dòng)免疫治療是目前膀胱癌最主要的免疫療法，特別是對(duì)淺表性膀胱癌。

然而腫瘤疫苗在臨床上治療膀胱癌還面臨許多尚未攻克的難題，目前動(dòng)物及臨床試驗(yàn)結(jié)果還沒(méi)有達(dá)到臨床應(yīng)用的要求，其潛在的細(xì)胞和分子機(jī)制仍不清楚。此外，個(gè)別的免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子以及趨化因子在膀胱腫瘤侵入、增殖和腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中的作用尚有待進(jìn)一步深入研究。相信隨著腫瘤免疫研究領(lǐng)域的不斷突破，其勢(shì)必成為人類戰(zhàn)勝腫瘤的一種強(qiáng)有力武器。

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(編輯 何宏靈)

2014-11-30

2015-01-14

姜昊文，教授．E-mail: haowenj@gmail.com

胡吉夢(mèng)(1987-)，男(漢族)，博士研究生．研究方向：泌尿系統(tǒng)腫瘤．E-mail:jimeng1214@126.com

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A

10.3969/j.issn.1009-8291.2015.07.022