朱云花，蔣玲玲，寧玲利

(浙江省富陽市婦幼保健院產(chǎn)科，浙江 富陽311400)

低劑量阿司匹林對高危孕婦子癇前期的預(yù)防效果

朱云花，蔣玲玲，寧玲利

(浙江省富陽市婦幼保健院產(chǎn)科，浙江 富陽311400)

目的 評價低劑量阿司匹林(LDA)在預(yù)防高危孕婦子癇前期(PE)的作用及療效。方法 采用隨機(jī)、對照、雙盲實驗將480名12周及20周孕婦分為12個組別，分別給予50mg/d、100mg/d及150mg/d劑量的LAD和安慰劑，比較各組間的子癇發(fā)生情況、分娩孕周、孕婦產(chǎn)后出血量、早產(chǎn)及胎兒生長受限、新生兒出血性疾病發(fā)生、新生兒死亡率等情況。觀察合適的服用LDA的時間和劑量。結(jié)果 12周與20周孕婦不同劑量LDA組結(jié)果均顯示，服用LDA的子癇發(fā)生率均低于服用安慰劑組，而且以100mg/d組別子癇發(fā)生率最低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=29.838，P<0.05)；12周結(jié)果顯示早產(chǎn)發(fā)生、新生兒出血性疾病發(fā)生情況方面，服用LDA與服用安慰劑均無統(tǒng)計學(xué)差異(χ2值分別為1.441、1.034，均P>0.05)；但是服用LDA組發(fā)生胎兒生長受限及新生兒死亡情況顯著低于服用安慰劑組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2值分別為13.317、15.984，均P<0.05)。20周結(jié)果顯示在早產(chǎn)發(fā)生、胎兒生長受限、新生兒出血性疾病發(fā)生情況方面，服用LDA與服用安慰劑并無統(tǒng)計學(xué)差異(χ2值分別為1.441、6.117、0.835，均P>0.05)；但是服用LDA組發(fā)生新生兒死亡情況顯著低于服用安慰劑組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=15.984，P<0.05)；12孕周服用LDA各組較20孕周服用LDA各組的子癇發(fā)生率低顯著降低(χ2=11.663，P<0.05)。結(jié)論 12周服用LDA100mg/d可以有效降低PE的發(fā)生，具有預(yù)防效果。

低劑量；阿司匹林；子癇前期；預(yù)防

妊娠期高血壓(pregnancy-induced hypertension syndrome，PIH)是妊娠期較為嚴(yán)重的并發(fā)癥，好發(fā)于高危妊娠婦女。PIH在我國發(fā)病率高達(dá)10.5%，臨床表現(xiàn)為血壓一過性增高、尿蛋白，大多數(shù)患者分娩結(jié)束后癥狀隨即好轉(zhuǎn)甚至消失。早發(fā)型重度子癇前期(early onset severe preeclampsia，ES-PE)發(fā)病早，程度嚴(yán)重，最終可引發(fā)各器官的終末損壞[1-2]。子癇前期(preeclampsia，PE)是孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒發(fā)病及死亡的主要原因，但具體的致病機(jī)制目前尚不清楚。研究表明該病與凝血機(jī)制啟動，血栓形成有關(guān)，因而認(rèn)為可以采用低劑量阿司匹林(low-dose aspirin，LDA)抗凝，從而降低子癇前期的發(fā)病率，但仍有其他學(xué)者持不同意見，特別對于LDA預(yù)防用藥的最佳時間和劑量也多有爭議[3-4]，并且LDA對胎兒的遠(yuǎn)期影響也尚需進(jìn)一步了解[5]。本研究通過觀察低劑量LDA防治高危孕婦子癇前期的效果，旨在探討LDA用于預(yù)防子癇前期的最低劑量和最佳時間。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇浙江省富陽市婦幼保健院產(chǎn)科2012年1月至2014年1月間收治的妊娠高血壓疾病的高危孕婦480名，納入標(biāo)準(zhǔn)：妊娠期高血壓病史、慢性高血壓、高血壓家族史、慢性腎炎、糖尿病史、肥胖，B超提示子宮動脈血流異常(子宮動脈血流阻力過高)等的孕婦。所有孕婦均為首次單胎妊娠，孕周12周與20周。其中經(jīng)產(chǎn)婦102例，初產(chǎn)婦378例。孕婦年齡19～43歲，平均(28.09±3.67)歲，本次研究已征得院倫理委員會批準(zhǔn)，且所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

把符合納入標(biāo)準(zhǔn)的的孕婦隨機(jī)分成12組，采用雙盲的方法分別給予：A組12周孕婦40例LDA(50mg/d)；B組12周孕婦40例相等數(shù)量(50mg/d)的安慰劑；C組12周孕婦40例LDA(100mg/d)；D組12周孕婦40例相等數(shù)量(100mg/d)的安慰劑；E組12周孕婦40例LDA(150mg/d)；F組12周孕婦40例相等數(shù)量(150mg/d)的安慰劑；G組20周孕婦40例LDA(50mg/d)；H組20周孕婦40例相等數(shù)量(50mg/d)的安慰劑；I組20周孕婦40例LDA(100mg/d)；J組20周孕婦40例相等數(shù)量(100mg/d)的安慰劑；K組20周孕婦40例LDA(150mg/d)；L組20周孕婦40例相等數(shù)量(150mg/d)的安慰劑。服用阿司匹林期間各組均服用等量的維生素C、維生素E及鈣片等。所有12組孕婦的年齡、體質(zhì)量指數(shù)、血壓、激素、生化等其余臨床指標(biāo)差別均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。所有參與實驗的孕婦均持續(xù)服用阿司匹林至分娩。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察所有孕婦的子癇發(fā)生情況、分娩孕周、孕婦產(chǎn)后出血量、早產(chǎn)及胎兒生長受限、新生兒出血性疾病發(fā)生、新生兒死亡率等情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料描述采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，均數(shù)的比較采用單因素方差分析，計數(shù)資料描述采用例數(shù)及百分比，率的比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 孕婦在12孕周不同劑量的組間比較結(jié)果

12周孕婦不同劑量LDA組結(jié)果顯示，服用LDA的子癇發(fā)生率均低于服用安慰劑組，而且以100mg/d組子癇發(fā)生率最低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=29.838，P<0.05)。不同劑量LDA組的分娩孕周均較服用安慰劑組有所延長，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F=10.297，P>0.05)。服用LDA 150mg/d組的出血量較其他組更多，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F=9.872，P>0.05)。服用LDA組的早產(chǎn)、新生兒出血性疾病發(fā)生率與服用安慰劑組比較無統(tǒng)計學(xué)差異(χ2值分別為1.441、1.034，均P>0.05)，但服用LDA組胎兒生長受限及新生兒死亡發(fā)生率顯著低于安慰劑組(χ2值分別為13.317、15.984，均P<0.05)，見表1。

表1 12孕周孕婦不同劑量組間治療效果比較

2.2 孕婦在20孕周不同劑量的組間比較結(jié)果

20周孕婦不同劑量LDA組結(jié)果顯示，服用LDA的子癇發(fā)生率均低于服用安慰劑組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=12.080，P<0.05)，且12孕周各服用LDA組較20孕周服用LDA組的子癇發(fā)生率顯著降低(χ2=11.663，P<0.05)。不同劑量LDA組的分娩孕周均較服用安慰劑組有所延長，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F=10.105，P>0.05)。服用LDA 150mg/d組的出血量較其他組多，但差別也無統(tǒng)計學(xué)意義(F=10.323，P>0.05)。服用LDA組的早產(chǎn)、胎兒生長受限、新生兒出血性疾病發(fā)生率與服用安慰劑組比較無顯著性差異(χ2值分別為1.441、6.117、0.835，均P>0.05)；但是服用LDA組新生兒死亡發(fā)生率顯著低于安慰劑組(χ2=15.984，P<0.05)，見表2。

表2 20孕周孕婦不同劑量組間治療效果比較

注：★為20周孕婦不同劑量LDA組間比較；◆為12周與20周孕婦不同劑量LDA組間比較。

3 討論

3.1 子癇前期對孕產(chǎn)婦及圍產(chǎn)兒的影響

子癇前期極易導(dǎo)致孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒的病死率增加，目前其機(jī)制尚不明確，考慮可能與以下因素有關(guān)：①胎盤形態(tài)學(xué)異常及胎盤毒性物質(zhì)釋放；②免疫功能失常；③血管內(nèi)皮細(xì)胞受損與血管活性物質(zhì)失衡；④遺傳因素或營養(yǎng)缺乏等[6]。對于子癇前期的治療重在保證母體的機(jī)能恢復(fù)，提高胎兒存活率。子癇前期的治療以休息、鎮(zhèn)靜、解痙、降壓、擴(kuò)容為主，必要時應(yīng)終止妊娠。

3.2 低劑量阿司匹林對孕產(chǎn)婦及圍產(chǎn)兒的影響

LDA具有影響花生四烯酸代謝及其代謝物的作用，通過抑制環(huán)氧酶，阻止形成前列腺素、血栓素和白三烯，進(jìn)而抗血小板生成，防止血栓形成。而子癇前期患者的胎盤中滋養(yǎng)細(xì)胞會發(fā)生自噬，同時還會因為免疫反應(yīng)處于缺血缺氧狀態(tài)，進(jìn)而導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，激活內(nèi)外源性凝血機(jī)制，使血壓升高。將子癇前期的可能發(fā)生機(jī)制與LDA的作用機(jī)理結(jié)合考慮，學(xué)者們推測低劑量LDA可以預(yù)防子癇前期的發(fā)生。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不同孕周開始口服LDA其作用效果可能不同；服用不同劑量的LDA也存在不同的作用效果，與他人研究結(jié)果有相似之處[7-8]。

目前英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(national institute for health and clinical excellence，NICE)已經(jīng)將12孕周開始預(yù)防性應(yīng)用低劑量LDA納入妊娠期高血壓疾病的診療常規(guī)之中[9]。而本研究也發(fā)現(xiàn)，在12周服用LDA 100mg/d可以有效降低子癇前期的發(fā)生。另外，此劑量不增加產(chǎn)后出血發(fā)生風(fēng)險，也未發(fā)現(xiàn)其對新生兒存在出血性疾病的影響，同時還可延長孕婦的分娩孕周，避免剖宮產(chǎn)率的升高，上述結(jié)果也與其他研究一致[10]。有研究發(fā)現(xiàn)孕期應(yīng)用低劑量LDA對新生兒及其遠(yuǎn)期無不良影響[3]，但本研究并未觀察遠(yuǎn)期效果。同時，本研究也存在不足之處，低劑量阿司匹林降低子癇前期的發(fā)病目前尚無確切定論，孕婦服用阿司匹林需要征得同意，因此可能存在病例選擇偏倚；最終有些孕婦確診子癇后接受治療也可能影響結(jié)果，這些都可能導(dǎo)致研究的最終出現(xiàn)偏倚。

綜上所述，在胎盤形成之前即大約在12周時，對有妊娠期高血壓疾病高危因素的孕婦應(yīng)用低劑量LDA，能夠有效地預(yù)防子癇前期的發(fā)生，并且不會造成早產(chǎn)、新生兒死亡，不增加新生兒及產(chǎn)婦的出血傾向，具有安全性和有效性。

[1]高珊,肖巍,劉穎.早發(fā)型重度子癇前期分娩時機(jī)與方式的臨床分析[J].中日友好醫(yī)院學(xué)報,2008,22(2):67-69.

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[專業(yè)責(zé)任編輯：李雪蘭]

Effect of low-dose aspirin on prevention of preeclampsia in high-risk pregnant women

ZHU Yun-hua, JIANG Ling-ling, NING Ling-li

(DepartmentofObstetrics,MaternalandChildHealthHospitalofFuyangCity,ZhejiangFuyang311400,China)

Objective To evaluate the effectiveness of low-dose aspirin (LDA) on preventing preeclampsia (PE) in high-risk pregnant women. Methods A total of 480 women at 12 and 20 weeks of gestation were divided into 12 groups in a randomized, controlled and double-blind study, and they were given 50mg/d, 100mg/d, 150mg/d dose of aspirin and placebo. The incidence of eclampsia, gestational weeks, amount of postpartum hemorrhage, premature birth and fetal growth restriction, neonatal hemorrhagic disease and neonatal mortality rate were compared among each groups. The right time and dose of taking LDA were observed. Results The incidence of eclampsia in groups taking LDA was significantly lower than that of the groups taking placebo,and it was lowest in the group taking 100mg/d of aspirin (χ2=29.838,P<0.05). In pregnant women at 12 gestational week, there was no significant difference in the occurrence of premature delivery and neonatal hemorrhagic disease between groups taking LDA and those taking placebo (χ2value was 1.441 and 1.034, respectively, bothP>0.05), but the occurrence of fetal growth restriction and neonatal death in groups taking LDA was significantly lower than that of the groups taking placebo (χ2value was 13.317 and 15.984, respectively, bothP<0.05). In pregnant women at 20 gestational week, the groups taking LDA were not significantly different from those taking placebo in the occurrence of premature delivery, fetal growth restriction and neonatal hemorrhagic disease (χ2value was 1.441, 6.117 and 0.835, respectively, allP>0.05), but the incidence of neonatal death in groups taking LDA was significantly lower than that of the groups taking placebo (χ2=15.984，P<0.05). The incidence of eclampsia in women taking LDA at 12 weeks of gestation was significantly lower than that of the women taking LDA at 20 weeks of gestation (χ2=11.663,P<0.05).Conclusion Women at 12 weeks of gestation taking 100mg/d of LDA can effectively reduce the incidence of PE.

low dose; aspirin; preeclampsia (PE); prevention

2014-11-10

朱云花(1977-)，女，副主任醫(yī)師，主要從事妊娠期高血壓疾病、產(chǎn)科危重癥診療工作。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.02.043

R714.2

A

1673-5293(2015)02-0295-03