赫塞汀導(dǎo)致左心功能不全1例①

羅偉杰，馮 剛，余婷婷

(1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)，武漢市普愛醫(yī)院，湖北 武漢，430000，2.武漢市普愛醫(yī)院，湖北 武漢 430000；3.武漢大學(xué)附屬人民醫(yī)院，)

赫塞汀導(dǎo)致左心功能不全1例①

羅偉杰1，馮 剛2，余婷婷3

(1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)，武漢市普愛醫(yī)院，湖北 武漢，430000，2.武漢市普愛醫(yī)院，湖北 武漢 430000；3.武漢大學(xué)附屬人民醫(yī)院，)

赫塞??；左心功能不全

1 臨床資料

患者，女，51歲，身高：162cm，體重：54kg，體表面積1.56m2，已絕經(jīng)，無既往史，無腫瘤家族史。2012年3月2日因“發(fā)現(xiàn)左乳包塊1d”就診于武漢市人民醫(yī)院，行乳腺彩超示：左乳1.2cm×1.8cm大小包塊，同側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大0.8cm×0.5cm，考慮為乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。2012年3月4日在人民醫(yī)院行乳腺癌改良根治術(shù)，術(shù)中快速病檢示：乳腺浸潤性導(dǎo)管癌，左側(cè)腋窩淋巴結(jié)1/7枚轉(zhuǎn)移，免疫組化：ER(+)，PR(+)，Her2(+++)，術(shù)后行左側(cè)乳腺+左側(cè)胸壁+左側(cè)腋窩放療2周期。后轉(zhuǎn)入武漢市普愛醫(yī)院行8周期FAC方案化療，同時口服他莫昔芬內(nèi)分泌治療，化療過程中出現(xiàn)II度骨髓抑制，給予相應(yīng)治療后好轉(zhuǎn)。2013年2月8日胸部增強CT發(fā)現(xiàn)同側(cè)縱膈淋巴結(jié)腫大，考慮腫瘤轉(zhuǎn)移所致，療效評價為PD，更換(紫杉醇+曲妥珠單抗)方案化療。期間每2周期復(fù)查評價一次，無腫瘤進展相關(guān)征象，療效評價為SD。2014年1月6日肝臟彩超可見肝臟多發(fā)占位性病變，考慮腫瘤轉(zhuǎn)移所致，療效評價為PD。改為赫賽汀單藥靶向治療。用藥前評價心功能：BNP：36pg/mL，心電圖未見明顯異常，心臟彩超：心功能正常，LVEF：56%。2個月后，患者訴輕微頭昏、喘氣等癥狀，當(dāng)時未給予重視，繼續(xù)治療1個月后，患者訴頭昏、喘氣等癥狀加重，伴心悸，活動后明顯。查體：心率116次/分，心音減弱，雙下肢輕度水腫。胸片：雙下肺片狀陰影，考慮輕度肺水腫，心電圖示：竇性心律，心率114次/分，頻見室早，心臟彩超示：左心室(LV)輕度增大，LVEF:40%，考慮為左心功能不全，立即停用赫賽汀，給予吸氧、強心，利尿等對癥治療。2周后復(fù)查BNP、心電圖和心臟彩超，基本恢復(fù)正常，患者頭昏、喘氣、心悸、下肢水腫等癥狀消失。該患者平常未服用其他藥物，化療期間一直口服他莫昔芬內(nèi)分泌治療，臨床也無該類藥物心功能損害的報道，患者在進行赫賽汀靶向治療前，心臟功能并無異常，綜合考慮患者的左心功能不全為赫賽汀所導(dǎo)致。

該患者目前行中藥免疫支持治療，以及維持內(nèi)分泌治療，2014年5月6日復(fù)查，遠(yuǎn)處椎體出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，口服唑來膦酸，患者目前仍生存。

2 討論

準(zhǔn)確診斷藥物引起的心功能不全的關(guān)鍵是明確藥物的使用與心功能減退以及臨床癥狀的出現(xiàn)之間有沒有必然的聯(lián)系，有一點必須明確，那就是在應(yīng)用該藥物之前沒有心功能不全的病史，相關(guān)臨床癥狀也必須在使用該藥物之后出現(xiàn)。該患者在應(yīng)用赫賽汀之前，使用了8周期FAC方案，既往文獻曾有蒽環(huán)類對心臟毒性的報道。在對120例晚期乳腺癌患者的臨床研究中，所有患者均給予表柔比星治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)5年間慢性充血性心力衰竭的發(fā)生率從第1年的11%增長為14%，后4年增長到20%[2]。該患者FAC方案化療結(jié)束后，心功能評價未見異常，既往也無心臟病病史，提示曲妥珠單抗與心臟毒性的關(guān)系更為密切，綜合考慮用藥情況與患者出現(xiàn)左心功能不全的臨床癥狀的時序關(guān)系，可推斷赫賽汀是導(dǎo)致左心功能不全的致病因素。

赫賽汀(曲妥珠單抗)主要用于人類表皮生長因子受體(Her-2)高表達(dá)的晚期乳腺癌，最嚴(yán)重的不良反應(yīng)可能是心臟毒性，聯(lián)合化療(特別是同時或之前使用蒽環(huán)類)會使心臟毒性增加。最近研究發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗的半衰期較以往報道的要長(28.5d vs 6d)，在人體循環(huán)中能維持到結(jié)束治療后18周，因此建議在停止曲妥珠單抗治療22周內(nèi)盡量避免蒽環(huán)類的使用[3]。國外一項Meta分析[4]總結(jié)了乳腺癌患者使用曲妥珠單抗后出現(xiàn)心臟毒性事件的大型臨床試驗，共有11882例患者參與研究，其中有7.5%的患者出現(xiàn)無癥狀性左室射血分?jǐn)?shù)下降，0.1%的患者因心力衰竭而死亡，曲妥珠單抗的使用使心功能不全的發(fā)生概率增加4倍左右。曲妥珠單抗所致的心臟毒性與劑量無關(guān)，并且其心臟毒性呈可逆性，多數(shù)患者通過標(biāo)準(zhǔn)治療或停藥后能夠好轉(zhuǎn)。既往研究表明[5]，曲妥珠單抗相關(guān)有癥狀心功能不全的患者中，對癥治療后治愈率為79%，在無癥狀LVEF下降的患者中，停藥后，經(jīng)過相關(guān)治療后，所有患者心功能均恢復(fù)正常。

表1 曲妥珠單抗化療方案致心臟毒性案例

關(guān)于曲妥珠單抗導(dǎo)致心臟毒性的機制尚未完全明確，目前通常認(rèn)為曲妥珠單抗發(fā)生充血性心衰可能相關(guān)的危險因素包括：既往心臟基礎(chǔ)疾病、既往或合并蒽環(huán)類化療、年齡>65 歲、肥胖(BMI>25kg·m-2)以及基線LVEF下降。既往文獻關(guān)于曲妥珠單抗心臟毒性的報道見表1，通過分析，我們可以得出曲妥珠單抗聯(lián)合化療或前期應(yīng)用過蒽環(huán)類化療藥的患者，心臟毒性的發(fā)生率明顯增高。本例患者前期應(yīng)用過阿霉素，因此推測該患者出現(xiàn)心臟毒性與阿霉素和曲妥珠單抗的協(xié)同作用有關(guān)。綜上所述，曲妥珠單抗在臨床應(yīng)用中，心臟毒性也應(yīng)該引起足夠的重視，特別對于上述提到過的一些危險因素，要密切監(jiān)測心功能，這樣才能使曲妥珠單抗更安全的應(yīng)用于臨床。

[1]Tripathy D，Seidman A，Hudis et C，et al．Effect of cardiac dysfunction on treatment outcome in the Hereeptin (trastuzumab)(H)pivotal trial[J]．Proc Am Soc Chin Oncol，2001，(20)：49

[2]Jensen BV，Skovsgaard T．Nielsen SL Funefional monitoring 0f anthracycline cardiotoxicity：a prospective blinded，long-term observational study 0foutcome in 120 patients[J]．Ann Onc01，2002，13：699-709

[3]EMEA．EMEA public statement on trastuzumab(Heceptin)：new pharmaeokinetie data，2001，13

[4]Chen T, Xu T, Li Y, et al. Risk of cardiac dysfunction with trastuzumab in breast cancer patients: a meta-analysis[J]. Cancer Treat Rev, 2011, 37(4): 312-320

[5]盛李明，杜向慧.乳腺癌患者赫賽汀相關(guān)心臟毒性機制及處理[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2011，16(9)：1077-1080

[6]Chang HR,Slamon D，Prati J，et a1．JCO，2006 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I[C]．2006，10515

[7]Gianni L,Eiermann W，Semiglazov V,et a1．Neoadjuvant trastuzumab in patients with HER2-posifive locally advanced breast cancer：primary efficacy analysis of the NOAH trial[R]．SABCS，2008，31

[8]Peintinger F，BuzdarAU，Kuerer HM,et a1．Hormone receptor status and pathologic response ofHER2-positive breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy and trastuzumab[J]．Ann Oncol，2008，19：2020，5

[9]Romond EH，Perez EA，Bryant J，et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer[J]．N Engl J Med，2005，35 3(16)：1673-1684

[10]Piccart-Gebhart M J，Procter M，Leyland-Jones B，et a1．Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer[J]．N Engl J Med，2005，353(16)：1659-1672

羅偉杰(1988～)男，湖北武漢人，在讀碩士研究生。

R541

B

1008-0104(2015)01-0148-01

2014-07-14)