周永紅，柳國艷，周茂林，張慧，張黎明Δ

(1.第二軍醫(yī)大學(xué) 海洋生物醫(yī)藥研究中心，上海 200433；2.第二軍醫(yī)大學(xué) 海軍醫(yī)學(xué)系 海洋生物技術(shù)教研室，上海 200433；3.寧鄉(xiāng)縣疾病預(yù)防控制中心，湖南 長沙 410600)

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海洋來源抗菌活性蛋白研究進(jìn)展

周永紅1,2，柳國艷1,2，周茂林3，張慧1,2，張黎明1,2Δ

(1.第二軍醫(yī)大學(xué) 海洋生物醫(yī)藥研究中心，上海 200433；2.第二軍醫(yī)大學(xué) 海軍醫(yī)學(xué)系 海洋生物技術(shù)教研室，上海 200433；3.寧鄉(xiāng)縣疾病預(yù)防控制中心，湖南 長沙 410600)

海洋生物的生存環(huán)境和代謝產(chǎn)物與陸地生物不同，產(chǎn)生并積累了大量具有特殊化學(xué)結(jié)構(gòu)和生理活性的物質(zhì)，是開發(fā)新型海洋藥物的重要資源。目前已發(fā)現(xiàn)的海洋抗菌活性物質(zhì)主要來源于海洋無脊椎動(dòng)物、魚類和海洋微生物。本文主要就海洋來源的抗菌肽和抗菌蛋白研究現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢作一簡要概述。

海洋來源活性物質(zhì)；抗菌肽；抗菌活性蛋白

隨著海洋漁業(yè)和濱海旅游業(yè)的迅速發(fā)展，海洋微生物感染的傷情越來越多見?！?010年首次海洋生物普查計(jì)劃》報(bào)告顯示，約90%的海洋生物為微生物，共計(jì)10億余種[1]。其中不僅有陸地常見的病原微生物，也有海水中特有的致病微生物，如各種弧菌。皮膚和軟組織創(chuàng)面長時(shí)間接觸海水極易引起感染，并可在短時(shí)間內(nèi)造成嚴(yán)重?fù)p傷，甚至危及生命[2]。常用抗生素對海水浸泡后的海洋微生物感染療效欠佳，亟需尋找新型抗海洋致病菌的活性物質(zhì)[3]。

海洋生物生存于海洋環(huán)境，經(jīng)過長期適應(yīng)可能代謝生成針對海洋致病菌的系列活性物質(zhì)，因而從海洋生物資源獲取抗菌活性物質(zhì)成為研究熱點(diǎn)之一。已發(fā)現(xiàn)的海洋抗菌活性物質(zhì)包括抗菌肽、溶菌酶、凝集素以及多種小分子化合物，他們主要來源于海洋無脊椎動(dòng)物、魚類和海洋微生物。本文主要就海洋來源的抗菌肽和抗菌蛋白的研究現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢作一簡要概述。

1 海洋來源的抗菌肽

1.1 海洋無脊椎動(dòng)物抗菌肽 海洋無脊椎動(dòng)物缺乏后天免疫系統(tǒng)多樣化的抗體，僅依靠先天免疫系統(tǒng)抵抗入侵細(xì)菌或病原體，在漫長的自然選擇壓力和復(fù)雜的海洋環(huán)境作用下，海洋無脊椎動(dòng)物的先天免疫系統(tǒng)進(jìn)化、發(fā)育得非常有效且功能強(qiáng)大，能夠代謝產(chǎn)生或分泌一系列抗菌活性物質(zhì)來進(jìn)行自我保護(hù)。因此，海洋無脊椎動(dòng)物成為篩選新型抗感染藥物的重要資源庫。

海洋無脊椎動(dòng)物來源抗菌肽的分子量大多小于10 kDa，含有α-螺旋，具有親脂性和親水性(雙親性)，其中大部分具有獨(dú)特的序列和結(jié)構(gòu)特征，和其他已知抗菌肽的同源性較低。這類抗菌肽主要來源于海洋刺胞動(dòng)物(例如水母、水螅)、環(huán)節(jié)動(dòng)物(例如沙蠶)、節(jié)肢動(dòng)物(例如對蝦、蟹、鱟)、棘皮動(dòng)物(例如海參、海膽)、原索動(dòng)物(例如海鞘、文昌魚)和軟體動(dòng)物(例如貽貝)。

刺胞動(dòng)物大部分屬于無脊椎海洋浮游生物，種類繁多，分布廣泛。由于刺胞動(dòng)物的體腔開放浸泡于海水之中，與海水接觸面積大，體表及體腔接觸各種微生物，因而其機(jī)體組織抗菌肽的表達(dá)量較高。已分離到的抗菌肽有水母素[4]和Pd-AMP1[5]等。這類抗菌肽分子量小，均與已知的抗菌肽無同源性，具有廣譜抗菌活性，對人紅細(xì)胞沒有或僅有較低的溶血活性。

海洋環(huán)節(jié)動(dòng)物主要為多毛綱，是兩側(cè)對稱、分節(jié)的裂生體腔動(dòng)物，是海洋無脊椎動(dòng)物中較大的類群之一。由于其特殊的生態(tài)環(huán)境，在沙蠶和水蛭等中發(fā)現(xiàn)了大量抗菌肽，如perinerin[6]和水蛭素[7]。這類抗菌肽具有螺旋-轉(zhuǎn)角-螺旋的結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)出明顯的雙親性或是含有特殊的二硫鍵結(jié)構(gòu)，大部分對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和真菌都具有明顯的抗菌活性。

海洋節(jié)肢動(dòng)物是種類最多的海洋無脊椎動(dòng)物類群，由于它們的殼在生長過程中會(huì)定期脫換，為適應(yīng)復(fù)雜的海洋生態(tài)系統(tǒng)，防止微生物感染，其體內(nèi)產(chǎn)生了大量抗菌活性物質(zhì)。已提取到的抗菌肽主要來源于鱟、蟹和蝦等，如鱟素[8]、arasin1[9]和PJD[10]等。這類抗菌肽通常含有2個(gè)以上的二硫鍵結(jié)構(gòu)，能抑制革蘭陰性菌和革蘭陽性菌的生長，少數(shù)也具有抗真菌和抗病毒活性。

海洋棘皮動(dòng)物大部分營底棲生活，外觀差別大，從淺海到數(shù)千米的深海都有廣泛分布。棘皮動(dòng)物移動(dòng)緩慢，但先天免疫系統(tǒng)功能強(qiáng)大，已分離到的抗菌肽有來自海膽的strongylocins[11]等。這類抗菌肽大部分屬于陽離子多肽，富含半胱氨酸，具有抗革蘭陰性菌和革蘭陽性菌作用。

海洋原索動(dòng)物抗菌肽大部分來源于海鞘。海鞘外形類似于橢圓形的囊袋，身體有孔道以過濾浮游生物和有機(jī)物顆粒為生，其體內(nèi)抗菌肽的含量亦較高。已得到的海鞘抗菌肽種類豐富，如clavanins[12]和styelins[13]等。這類抗菌肽大多富含組氨酸，具有Α-螺旋和雙親性，對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌具有強(qiáng)力殺菌作用，尤其是海洋來源的細(xì)菌；部分還具有抗真菌活性。

軟體動(dòng)物種類豐富，包括各種貝類、螺類等。已從軟體動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)了許多具有抗病毒及抗菌作用的活性物質(zhì)。在海洋軟體動(dòng)物中，對貽貝來源的抗菌肽研究最多，研究結(jié)果也比較系統(tǒng)。根據(jù)貽貝抗菌肽的一級結(jié)構(gòu)和二硫鍵的構(gòu)成方式，這類抗菌肽可分為4類，見表1。

表1 海洋貽貝來源的抗菌肽Tab.1 Antimicrobial peptides derived from marine mussels

1.2 海洋魚類抗菌肽 魚類是最古老的脊椎動(dòng)物，分布十分廣泛，從赤道到兩極、從海水表面到萬米左右的深海都有不同種類的魚群。由于特殊的生活環(huán)境，促成了海洋魚類的生理結(jié)構(gòu)及其代謝產(chǎn)物的多樣性和獨(dú)特性。大部分從海洋魚類發(fā)現(xiàn)的抗菌活性物質(zhì)來自魚類的表皮黏液。

從海洋魚類提取到的抗菌肽，按照結(jié)構(gòu)特征大致可以分為以下幾類：具有雙親性和Α -螺旋結(jié)構(gòu)的線性抗菌肽，如piscidins[18]和SHβAP[19]等，這類抗菌肽具有廣譜抗菌活性，無溶血活性；富含半胱氨酸的小分子肽，如Hepcidin[20]和EC-hepcidins[21]等，這類抗菌肽抗菌譜較窄，能抑制部分革蘭陽性菌或革蘭陰性菌，如創(chuàng)傷弧菌和金黃色葡萄球菌；屬于組蛋白H2A的一類，如parasin 1[22]和OncomyncinⅡ[23]等，其具有廣譜抗菌活性，主要通過破壞細(xì)菌細(xì)胞膜的穩(wěn)定起到殺菌作用；四是其他類，如cathelicidins[24]和codCath[25]等，這類抗菌肽結(jié)構(gòu)各具特色，均具有廣譜抗菌活性，部分還具有抗寄生蟲活性。

2 海洋來源的外源性凝集素

凝集素作為一種非特異性識(shí)別因子，能識(shí)別自身和異己成分，包括外來入侵的病原菌，并可通過凝集、包圍、調(diào)理、促進(jìn)吞噬等方式將其排出體外；另外，凝集素還參與止血、凝固、物質(zhì)運(yùn)輸及創(chuàng)傷修復(fù)等一系列作用，是先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分。

海洋來源的凝集素主要來自海洋無脊椎動(dòng)物，已從其中分離到大量凝集素，如鱟血細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的Tachylectin類凝集素，分子量14 kDa到40 kDa不等，均能抑制革蘭陰性菌、陽性菌和真菌的生長，其中Tachylectin-5的抗菌活性最強(qiáng)[26]；Hatakeyama T等[27]發(fā)現(xiàn)的CEL類凝集素僅對革蘭陽性菌有較強(qiáng)的抗菌活性，對革蘭陰性菌無作用；Takahashi KG等從蛤仔中分離到的14 kDa的MCL-4能特異性針對海洋致病性弧菌[28]；Luo T等[29]發(fā)現(xiàn)的PmLec具有調(diào)理素作用，可增強(qiáng)血細(xì)胞的吞噬能力。

3 溶菌酶

溶菌酶在自然界分布十分廣泛，具有廣譜抗菌活性，是生物體重要的非特異性免疫因子之一。溶菌酶是一種能水解細(xì)菌細(xì)胞壁粘多糖的堿性酶，它能破壞細(xì)菌細(xì)胞壁中粘多糖N-乙酰胞壁酸和N-乙酰葡萄糖胺之間的β-1, 4糖苷鍵，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞壁裂解，從而使細(xì)菌死亡[30]。由于無脊椎動(dòng)物缺乏后天性免疫系統(tǒng)，溶菌酶是其先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分。目前提取到的溶菌酶主要來源于貝類，如紫貽貝和扇貝等。這類溶菌酶大多屬于Ⅰ型(例如bm-lysozyme、sB-lysozyme、sC-lysozyme、sA-lysozyme等[31])、G型(例如CFLysG[32]和 MGgLYZ[33]等)和C型(AmphiLysC[34])，分子量10kDa到30kDa不等，大部分具有廣譜抗菌活性，參與機(jī)體的免疫反應(yīng)，部分還具有消化酶功能。

4 海洋來源的蛋白酶抑制劑

蛋白酶抑制劑主要分為2類：絲氨酸蛋白酶抑制劑(serine protease inhibitors, SPI)和半胱氨酸蛋白酶抑制劑(cystatin)。SPI廣泛存在于動(dòng)植物和微生物中，在免疫調(diào)節(jié)與防御中發(fā)揮著重要作用，例如對病原的選擇消化，抑制真菌和細(xì)菌蛋白酶的活性等，從而保護(hù)機(jī)體免受病原微生物侵害。SPI主要包括:α-巨球蛋白、serpin、Kunitz和Kazal等種類[35]。cystatin除了具有獨(dú)特的抑制半胱氨酸蛋白酶(如組織蛋白酶cathepsin B、L、S和天冬酰胺內(nèi)肽酶AEP)活性外，還具有免疫調(diào)節(jié)活性，如Cystatin在炎癥反應(yīng)和微生物防御過程中起到重要作用，可協(xié)助機(jī)體殺死致病菌[36]。海洋來源的具有抗菌活性的蛋白酶抑制劑主要是SPI，如SPIPm2[37]和rPtSerpin等[38]，這類抗菌蛋白分子量差異大，10 kDa到100 kDa不等，大部分能抑制革蘭陰性菌生長，如溶藻弧菌，但不具有抗革蘭陽性菌和真菌的作用。RbCyt B[39]和RpCyt B[40]分別發(fā)現(xiàn)于石鯛魚和蛤仔，分子量均為11 kDa，具有抗革蘭陰性菌作用，屬cystatin類。

5 海洋來源的殺菌/通透性增加蛋白

殺菌/通透性增加蛋白(batericidal permeability increasing protein,BPI)是主要存在于人、兔、牛、豬等多種哺乳動(dòng)物嗜中性粒細(xì)胞中的一種陽離子抗菌蛋白，具有中和內(nèi)毒素和殺傷革蘭陰性菌的作用[41]。BPI能與革蘭陰性菌脂多糖(lipopolysaccharides,LPS)結(jié)合，除了中和內(nèi)毒素和殺滅細(xì)菌的作用外，近年來BPI的一些新功能也陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，包括促進(jìn)補(bǔ)體活化，增強(qiáng)調(diào)理功能[42]、抗真菌作用[43]和抗原蟲作用。BPI蛋白是目前發(fā)現(xiàn)的唯一既能非特異性殺傷革蘭陰性菌，又能中和內(nèi)毒素，同時(shí)具有免疫調(diào)理等作用的抗菌物質(zhì)，大量實(shí)驗(yàn)和臨床應(yīng)用顯示了其在治療革蘭陰性桿菌感染及其內(nèi)毒素引起的疾病中的保護(hù)作用。對BPI的深入研究，將為許多疾病的治療帶來新的希望。見表2。

表2 海洋來源的BPITab.2 BPI derived from marine

6 結(jié)語與展望

近年來，由于抗生素的長期使用和濫用導(dǎo)致耐藥性菌株越來越多，人類亟需尋找新型的抗菌藥物。2010年第一份國際海洋生物普查計(jì)劃報(bào)告的出爐，加深了人類對海洋生物的認(rèn)識(shí)。得益于海洋特殊生態(tài)環(huán)境，海洋生物的生理結(jié)構(gòu)和代謝產(chǎn)物與陸地生物不同，一些海洋生物產(chǎn)生并積累了大量具有特殊化學(xué)結(jié)構(gòu)、特異抗菌活性的抗菌肽和抗菌蛋白，是開發(fā)新型海洋抗菌藥物的重要資源。盡管在海洋生物活性物質(zhì)的研究熱潮中發(fā)現(xiàn)的海洋抗菌蛋白越來越多，但相對于種類繁多、數(shù)量巨大的海洋生物資源而言，海洋抗菌肽和抗菌蛋白的發(fā)掘才剛剛起步。我國是海洋大國，開發(fā)和利用海洋抗菌肽和抗菌蛋白資源，將為研制肽類新藥提供理想分子的設(shè)計(jì)骨架和模板，為發(fā)展新型抗感染藥物奠定重要基礎(chǔ)。

抗菌肽和抗菌蛋白在醫(yī)藥研發(fā)、食品保存、農(nóng)業(yè)抗病蟲害、水產(chǎn)養(yǎng)殖等方面有很高的關(guān)注度，得到全世界科研人員的普遍關(guān)注和青睞。在醫(yī)藥研發(fā)方面，由于抗菌肽具有廣譜抗細(xì)菌、真菌、病毒、寄生蟲和抗腫瘤功能及獨(dú)特的作用機(jī)理[46]，且具有高效性和安全性，其對常見病原微生物半致死劑量平均在幾十微摩爾濃度以內(nèi)，而對正常真核細(xì)胞幾乎沒有損害[47]，因此其極有可能成為抗菌、抗病毒以及抗腫瘤藥物的新來源。在食品藥品方面，可作為新型食品防腐劑；可添加到食品中，制作各種功能食品，且仍能保持原有的生理活性不變；可直接制作口服劑型藥品、保健品、營養(yǎng)品等。在農(nóng)業(yè)抗病蟲害和水產(chǎn)養(yǎng)殖方面，抗菌肽一方面可以作為農(nóng)藥添加劑，大大減少農(nóng)藥用量，降低環(huán)境污染指數(shù)，生產(chǎn)出綠色農(nóng)產(chǎn)品；另一方面作為抗生素的替代品，用作飼料添加劑，減少動(dòng)物喂養(yǎng)過程中對抗生素的依賴，從而減少人類通過食品鏈攝取抗生素的量。此外，還可以借助基因工程技術(shù)將廣譜抗菌肽基因?qū)雱?dòng)植物體內(nèi)，提高動(dòng)植物對各種致病菌的抵抗能力。

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[46] Boulanger N, Ehret-Sabatier L, Brun R, et al. Immune response of Drosphila melanogaster to infection with the flagellate parasite Crithidia spp[J].Insect Biotechem Mol Biol,2001,31(2):129-137.

[47] Jaynes JM, Burton CA, Barr SB, et al. In vitro cytocidal effect of novel lyric peptides on Plasmodium falciparum and Trypanosoma cruzi[J]. FASEB J,1988,2(13):2878-2883.

(編校：王冬梅)

Progresses on marine antimicrobial activity proteins

ZHOU Yong-hong1,2, LIU Guo-yan1,2, ZHOU Mao-lin3, ZHANG Hui1,2, ZHANG Li-ming1,2Δ

(1.Marine biomedical research center, The Second Military Medical University, Shanghai 200433, China; 2.Teaching and Research Section of Marine Biotechnology, Department of Naval Medicine, The Second Military Medical University, Shanghai 200433, China; 3.Ningxiang County Center for Disease Control and Prevention, Changsha 410600, China)

Due to the particularity of marine ecological environment, many marine lives have developed and accumulated a large amount of biological molecules with special chemical structures and physiological activities, representing an important resource for the development of marine drugs. Generally, the marine antibacterial proteins are mainly identified from the marine microorganisms, invertebrates and fish. In this review, the progresses on marine antibacterial peptides and antimicrobial activity proteins are briefly summarized.

marine bioactive substances; antibacterial peptides; antimicrobial activity proteins

國家自然科學(xué)基金(41306136；81370833)

周永紅，女，碩士在讀，研究方向：海洋生物活性物質(zhì)研究，E-mail: 171006165@qq.com；張黎明，通訊作者，男，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：海洋生物活性物質(zhì)以及海洋生物傷治防治研究，E-mail:lmzhang@smmu.edu.cn。

R282.77，Q51

A

1005-1678(2015)09-0170-04