宋美丹 都格爾 麻春杰

(1.錫盟蒙醫(yī)醫(yī)院，內(nèi)蒙古 錫林郭勒 026000;2.內(nèi)蒙古國際蒙醫(yī)醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特010065;

3.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學，內(nèi)蒙古 呼和浩特010110)

動脈粥樣硬化(Atherosclerosis，AS)易損斑塊(Vulnerable Plaque，VP)是指不穩(wěn)定和有血栓形成傾向的斑塊，具有破裂傾向、易于發(fā)生血栓形成和(或)進展迅速的危險斑塊［1］。大量研究表明，約70% 至80% 的AS 血栓形成(Atherothrombosis)是由于輕、中度狹窄的動脈斑塊的破裂、繼發(fā)血栓形成所致，動脈粥樣硬化血栓形成疾病以高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率、高復發(fā)率、并發(fā)癥多等成為全球性的重負和世紀的挑戰(zhàn)。根據(jù)有關(guān)報告，由動脈粥樣硬化血栓形成導致的死亡占人群總死亡的28.7% ～52%［2］，因此，穩(wěn)定易損斑塊是防治動脈粥樣硬化血栓形成性疾病的關(guān)鍵，亦是目前醫(yī)學界防治心腦血管急性事件發(fā)生的重要目標。國內(nèi)外學者認為VP 的不穩(wěn)定主要因素很多：如與脂質(zhì)代謝異常等方面的因素有關(guān)。斑塊的破裂與其所含的膽固醇量有關(guān)，當粥樣物質(zhì)在動脈斑塊中所占比例超過40%時，斑塊極易破裂，因此，血脂異常與斑塊的易損性密切相關(guān)，而調(diào)脂治療能夠減少斑塊內(nèi)脂質(zhì)含量和張力、減輕炎癥、改善血栓形成和纖溶活性之間的平衡。臨床采用的介入治療只能緩解局部病變而不能抑制全身AS 的炎癥反應。因此，降脂藥物是穩(wěn)定易損斑塊治療不可或缺的武器。

目前應用藥物對易損斑塊防治的措施，現(xiàn)今專家在此方面已達成共識，已采用他汀類藥物等藥物，可從不同角度對斑塊的穩(wěn)定性進行干預，逆轉(zhuǎn)易損斑塊或抑制斑塊破裂。但各種藥物的毒副作用，如他汀類藥物肝功能損傷、阿司匹林引起出血等，至此很多患者無法接受治療。因此，在心腦血管急性事件高發(fā)、難控制的當今，盡快尋找、開發(fā)高效、副作用少、能夠穩(wěn)定斑塊的理想藥物迫在眉睫。傳統(tǒng)蒙藥額爾敦-烏日勒(珍寶丸)以其確切的療效和安全、低毒等優(yōu)勢和鮮明的蒙醫(yī)藥特色、獨特的主治功效，在臨床中起到重要作用。在防治心腦血管疾病方面有潛在價值，已引起學者們的關(guān)注。近些年對額爾敦-烏日勒的研究逐步深入，臨床研究表明其治療心腦血管疾病療效顯著［3-5］。前期研究表明，額爾敦-烏日勒具有顯著的調(diào)節(jié)血脂，改善血液流變學可能是其抗AS 作用機制之一，還能夠有效干預脈粥樣硬化的形成和發(fā)展［6］，具有消退早期動脈粥樣硬化的作用，可能通過降脂、抗炎等途徑發(fā)揮作用［7］。在實驗研究中發(fā)現(xiàn)，額爾敦-烏日勒與陽性對照藥阿司匹林［8］和辛伐他汀［6］有相似的作用，甚至有的作用優(yōu)于辛伐他汀。而且這2 種西藥是在臨床中，穩(wěn)定VP 的主要藥物［9］。因此，我們推測額爾敦-烏日勒在斑塊穩(wěn)定方面是最具優(yōu)勢，為傳統(tǒng)蒙藥穩(wěn)定易損斑塊的研究及應用提供科學依據(jù)。額爾敦-烏日勒有效系統(tǒng)中各化學成分具有不可缺少性和不可分離性地保證其原來的功用和主治。額爾敦-烏日勒復方化學成分復雜，成分之間或起協(xié)同作用，或起相反(相g、相畏)甚至拮抗作用。通過現(xiàn)代科學技術(shù)，闡明復方在體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)運(代謝)和排泄過程的化學成分，其難度很大［10］。目前在治療AS-VP 引起的腦血管病領(lǐng)域，我國二次研發(fā)成功的現(xiàn)代中(蒙)藥僅有一種天欣泰血栓心脈寧片(吉林華康藥業(yè)生產(chǎn)的)。許多蒙藥的古方、驗方目前仍被國內(nèi)外醫(yī)學家廣為推崇［11］。這些都是新藥開發(fā)的源泉。通過對這些方劑進行拆方研究，可以將部分藥味省去，使組方更嚴謹、簡練、科學，又可快速起效，更適合臨床應用，充分體現(xiàn)拆方研究的優(yōu)越性［12］。因此，為大復方額爾敦-烏日勒的二次研發(fā)開辟一條新路，創(chuàng)立其優(yōu)化方進行研究。

1 材料

1.1 藥物與試劑：額爾敦-烏日勒［13］：內(nèi)蒙古蒙藥股份有限公司;國家準字：Z15020410;【規(guī)格】2g/10 粒，30 粒/瓶;【生產(chǎn)日期】2012-07-12;【產(chǎn)品批號】120706;【有效期】至2015-06。額爾敦-烏日勒優(yōu)化方：與額爾敦-烏日勒同樣標準。辛伐他汀片：山東魯抗醫(yī)藥集團賽特有限責任公司;國家準字：H20083840;生產(chǎn)日期：20121007;規(guī)格：20mg/片，12 片板/1，板/盒;有效期：20141006。青霉素鈉注射液：華北制藥股份有限公司;國家準字：H13020655;生產(chǎn)日期：20120716;規(guī)格：160 萬單位/瓶×50 瓶/盒;有效期：201406。肝素鈉注射液，天津生物化學制藥有限責任公司;執(zhí)行標準：國家準字：H12020505 生產(chǎn)日期：20121007;規(guī)格：1.25 萬單位/2mL，2mL /支，2mL×10 支/盒;有效期：20141006。3%戊巴比妥納注射液，胎牛血清白蛋白(Albumin Bovine fraction V)：上海生物工程有限公司，雞蛋黃、豬油、膽固醇：北京愛普華美生物科技有限公司生產(chǎn)，批號：20120715;血清總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)測試盒均購自南京建成生物技術(shù)有限公司。

1.2 動物：健康新西蘭白兔，雄性，體重(2.0 ±0.2)kg，90只。由北京市海淀區(qū)興隆實驗動物養(yǎng)殖廠提供(許可證編號：SCXK(京)2012-0005，防疫合格證號20120038)，試驗在內(nèi)蒙古醫(yī)科大學蒙藥研究院動物實驗中心完成。實驗條件：(18 ±2)℃，相對濕度(40 ± 15)%。

1.3 主要儀器：日立7180 型全自動生化分析儀：制造商—日本株式會社日立高新技術(shù)(日本國東京港區(qū)西新橋—丁目24 盤14 號);球囊擴張導管(人用)：導引導管規(guī)格：145cm×0.84mm，導引導絲規(guī)格：145 ×0.36mm，球囊規(guī)格：20 ×2.5，テルモ株式會社(日本)，REF/コ—ド番號：DCRH2520EHW，LOT/制造番號：120209，有效期：2015-01］;壓力泵：規(guī)格：20mL 美國麥瑞，PL303 電子天平，TDL-5-A 離心機：上海安亭科學儀器制造廠。

2 方 法

2.1 家兔分組喂養(yǎng)：取90 只家兔，所有均單籠喂養(yǎng)，普通飼料適應性喂養(yǎng)1wk 后，按抽簽法隨機分為正常對照組(10 只)與造模組(80 只)。正常對照組喂普通飼料，每只予150g. d-1，造模組喂高脂飼料(1.0%膽固醇、5.0%豬油、5.0%蛋黃粉、89%基礎飼料)，每只予150g(普通飼料50g、高脂飼料100g). d-1，自由攝食，正常對照組與造模組分別灌胃蒸餾水，飲水不限，取材截止。

2.2 制定優(yōu)化方：額爾敦-烏日勒方優(yōu)化方是掌握優(yōu)化方研究與開發(fā)的發(fā)展方向及目標［14］、研究思路［15］、方劑拆方研究方法［16］基礎上，遵照蒙藥“主輔佐使”配藥理論和蒙藥性能、藥味、功效主治、功用發(fā)揮、不良反應等文獻理論為基礎，結(jié)合現(xiàn)代藥理學的化學成分、藥理作用、藥毒副作用以及臨床應用等科學理論依據(jù)，以否定之否定規(guī)律，從額爾敦-烏日勒方劑中選出功效、治療、有效成分和藥理作用以及功用發(fā)揮、臨床應用等共同交叉點的單藥來重新組合成的新方劑。優(yōu)化方中以具鎮(zhèn)靜及白脈病之良藥珍珠(制)25g 為主;紅花3.5g 以臟腑病及調(diào)理體素為輔;梔子5g 以清血熱及陳熱擴散所致的通風、痹病，蓽茇3.5g 以護養(yǎng)胃火，白云香(楓香脂)4g 以清心肺騷熱等，為之佐使，各藥合用7 味藥組成。成分及其劑量以額爾敦-烏日勒(內(nèi)蒙古蒙藥股份有限公司。衛(wèi)生部藥品標準：蒙藥分冊ZZ-8358;蒙藥準字：Z15020410)為標準［13］。

2.3 造模分組給藥：造模組則采用下述方法建模。病變接近于人體不穩(wěn)定斑塊病變的發(fā)生發(fā)展過程的相對操作簡單、造模成功率高、成本低、重復性好的建模方法［17］，將造模組選取采用復合因素(采用高脂飲食加免疫損傷和球囊拉傷方法)建模［18］，成功建立符合VP 病理形態(tài)學特征的動物模型。從實驗第1wk 開始按造模組家兔喂養(yǎng)法給予高脂飼料，取材截止。第2wk 時(高脂飼料一wk后)予造模組家兔經(jīng)耳緣靜脈一次性注射牛血清白蛋白250 mg/mL/kg。第4wk 行經(jīng)股動脈球囊拉傷術(shù)，術(shù)前12 h 禁食不禁水，以3%戊巴比妥鈉30 mg/kg 經(jīng)耳緣靜脈麻醉后將動物固定于手術(shù)臺。左側(cè)腹股溝wk 邊區(qū)域剪毛常規(guī)皮膚消毒，沿股動脈走行切開皮膚，分離皮膚和皮下組織，分離股動脈約2 cm。結(jié)扎動脈遠端，用手術(shù)絲線提起動脈近心端阻斷近端血流。在動脈壁上約呈450“v”形剪開一小口，逆行插入肝素生理鹽水(1：15 稀釋)沖洗過的球囊導管(內(nèi)置鋼絲引導)至胸主動脈處。送入約20cm，抽出導絲，連接于50 mL 注射器，注入約20 ～30 mL 空氣，使球囊內(nèi)壓力達到約2 個大氣壓。維持此狀態(tài)緩慢拉出導管至其10cm 刻度處，然后回抽注射器解除球囊內(nèi)壓力，即有較強的阻力感繼而突然的落空感即可。重新插入導管，再牽拉1 次，以確保內(nèi)膜拉傷，反復2 次后撤出導管，結(jié)扎近心端。逐層縫合皮下組織和皮膚，青霉素鈉注射液沖洗創(chuàng)面。約8wk(確定模型成功后)將造模組隨機分為模型組(20 只)，額爾敦-烏日勒組(20 只)和額爾敦- 烏日勒優(yōu)化方組(以下稱為：優(yōu)化方組)(13只)，辛伐他汀組(15 只)。分別給予相應藥物干預，給予額爾敦-烏日勒及其優(yōu)化方組家兔各0.4g/kg/d;給予辛伐他汀組家兔各5mg/kg/d。繼續(xù)予以高脂飲食，24wk 取材截止。

2.4 收集標本 取材前12h 禁食，用3%的戊巴比妥鈉30 mg/kg 經(jīng)兔耳緣靜脈麻醉后，固定于手術(shù)臺上，用50 mL 注射器體外心臟采血，3000 r/min 離心10 min 后提取血清，血清貯存于-80°C 冰箱中備用;備用;經(jīng)耳緣靜脈空氣栓塞處死家兔，取其主動脈、心臟、肝臟和腎臟等器官臟器，常規(guī)處理，為它項檢測備用。

2.5 統(tǒng)計學方法：應用SPSS 13.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計學處理。采用ANOVA 方差分析并行方差齊性檢驗，兩組均數(shù)間比較采用t 檢驗，結(jié)果以均數(shù)加減標準差(±s)表示，以P＜0.05 為有顯著性差異。

3 結(jié) 果

3.1 一般狀況：每天喂養(yǎng)、灌藥觀察當中，家兔除了用于預實驗和死亡以外，其余正常對照組家兔：精神狀態(tài)良好，行為活動、反應靈敏，毛色較白有光澤，目睛光亮有神，飼喂時不斷抓撓食盒，攝食、飲水、糞便未見明顯異常。模型組家兔：從5wk 左右開始發(fā)現(xiàn)精神欠佳，目光呆滯，活動少，飲食可;8wk 左右飼喂時較少有反應，喜臥少動，飲食有所減少，毛色變暗;10wk 左右發(fā)現(xiàn)目睛混濁，可見有脂肪沉積，飲食略有增加;至12wk 時精神差，對外界刺激反應遲鈍、多寐、飲食尚可、余同前。30d 稱體重1 次，模型組與正常對照組體重隨時間變化呈增長趨勢，但同一時間點兩組間體重比較差別不大，無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)?？梢宰C實此造模因素基本未影響模型兔的正常生長，見表1。

表1 正常組與模型組家兔體重比較(±s，㎏)

3.2 家兔生存及死亡情況：試驗用90 只家兔，總存活率80%，總死亡率20%;實驗造模總存活率為82.74% 。分析死亡原因：用于造模(球囊拉傷手術(shù))預實驗時3 只;用于取材(處死)預實驗時2 只;球囊拉傷手術(shù)時死亡3 只，其中2 只因麻醉過深致死;1 只因球囊破裂栓塞而死;復合造模過程中死亡4 只，原因不明;正常組(10 只)死亡1 只，死亡率10%;噴嚏、鼻腔分泌物增多、呼吸困難、急促而致死亡;模型組(20 只)死亡2 只，死亡率10%;1 只術(shù)后5d呼吸困難、急促死亡，1 只厭食、消瘦數(shù)日而死;額爾敦-烏日勒組(20 只)死亡1 只，死亡率5%;因腹瀉、腹部膨脹、厭食、體重下降而死亡;額爾敦-烏日勒優(yōu)化方組(13 只)死亡1 只，死亡率7.69%，術(shù)后15d 感染死亡，其他家兔手術(shù)創(chuàng)口愈合良好。辛伐他汀組(15 只)死亡6 只，死亡率40%，多為厭食、逐漸消瘦致體質(zhì)較差而死，尸檢發(fā)現(xiàn)脂肪肝或肝組織糜爛，腎積水或萎縮的病變。

3. 3 血清學檢測：將兔血靜置1h 后3000r/min 離心10min，提取血清，采用全自動生化儀檢測各組家兔血清TC、TG、LDL-C 和HDL-C(酶法檢測)等血脂指標變化和ALT、AST、-GGT(速率法檢測)與CRE、BUN(酶促法檢測)等肝腎功能指標的變化。正常組的血脂水平在整個實驗過程中無明顯變化，實驗進行至第24wk，模型組TC、HDL- C、LDL- C 均較正常組明顯升高(P＜0.05)，優(yōu)化方組TC、TG、HDL- C 均低于模型組(P＜0.05)，LDL- C 則無明顯差異，見表2。

表2 各組對家兔血脂(TC，TG，HDL-C，LDL-C)代謝的影響比較(mmol /L，±s)

模型組AST、-GT 均較正常組明顯升高(P＜0.05)，辛伐他汀組ALT 、AST、-GT 均較正常組明顯升高(P＜0.05)，額爾敦-烏日勒組ALT 、-GT 均低于模型組(P＜0.05);優(yōu)化方組ALT、AST 均低于模型組(P＜0.05)，見表3。

表3 各組對家兔腎功能(CRE，BUN)影響的比較(±s)

模型組CRE 、BUN 均較正常組明顯升高(P＜0.05)辛伐他汀組CRE 較正常組明顯升高(P＜0.05)，額爾敦-烏日勒組CRE 較正常組明顯升高(P＜0.05);優(yōu)化方組CRE 、BUN 均較正常組明顯升高(P＜0.05)，見表4。

表4 各組對家兔肝功能(6-GT，ALT，AST)影響的比較(u/L，±s)

4 討 論

本實驗所建立的AS-VP 模型其成功機制可能為：高膽固醇血癥與急性免疫損傷協(xié)同促進AS 早期病變的形成，其后行球囊拉傷術(shù)損傷血管內(nèi)皮，致使斑塊區(qū)炎癥反應大量激活，促使斑塊向不穩(wěn)定的方向發(fā)展。(6)Shah［19］(6)認為，血清脂蛋白水平，特別是LDL-C/ HDL-C 、TC/HDL-C 與AS 及相關(guān)疾病如心肌梗死密切相關(guān)，是斑塊易損的獨立危險因素。即內(nèi)皮細胞損傷引起血管炎癥，繼而發(fā)生泡沫細胞形成和纖維增殖反應;在病理學上表現(xiàn)為脂紋、粥樣斑塊和纖維斑塊形成［20，21］。脂代謝異常血清中TG、TC 和LDL 的升高是誘發(fā)動脈粥樣硬化的首要因素之一［22］。它與血管內(nèi)皮的損傷都是粥樣硬化形成的始動環(huán)節(jié)［23］，脂質(zhì)代謝紊亂是動脈粥樣硬化最主要的病理生理基礎，血液中膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白的增多和高密度脂蛋白的減少，促使膽固醇在動脈管壁的沉積，形成動脈硬化，并造成血液流變學的異常［24］。因此如何有效地控制血脂、降低血液比黏度，是治療缺血性心腦血管疾病的關(guān)鍵［25，26］。遺傳、流行病和臨床等方面的研究已證實血清膽固醇的升高與冠心病發(fā)病率呈正相關(guān)，降低血清膽固醇濃度，改善血流變，就能預防冠心病及其他心腦血管疾病的發(fā)生和發(fā)展［27，28］。辛伐他汀可用于降低升高的總當固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B 和甘油三酯。且辛伐他汀升高高密度脂蛋白膽固醇，從而降低低密度脂蛋白/高密度脂蛋白和總膽固醇/高密度脂蛋白的比率，由此對動脈粥樣硬化和冠心病的防治作用。

在成功造?；A上，以辛伐他汀作對照，觀察額爾敦-烏日勒及其優(yōu)化方預防性給藥對實驗性家兔AS-PV 形成的干預作用。結(jié)果表明，分別給予相應藥物干預，對高血脂所致AS-PV 有明顯的拮抗作用，辛伐他汀雖有一定的作用，但額爾敦-烏日勒及其優(yōu)化方的作用不低于辛伐他汀。而且辛伐他汀損害肝腎功能，尤其是辛伐他汀組ALT 、AST、-GT 均較正常組明顯升高(P＜0.05)，辛伐他汀組(15 只)死亡6 只，死亡率40%，比任何組和總死亡率高幾倍。額爾敦-烏日勒及其優(yōu)化方?jīng)]有影響肝功任何指標。據(jù)此推測，額爾敦-烏日勒及其優(yōu)化防治AS 的機制可能與其降低血脂和抗脂質(zhì)過氧化作用有關(guān)。通過降低血脂水平，減少脂質(zhì)在細胞的沉積。同時，其抗脂質(zhì)過氧化作用可減輕動脈內(nèi)皮細胞損害，抑制血管平滑肌的增生，從而阻止了AS 的形成。研究表明，額爾敦-烏日勒優(yōu)化方確切具有安全、低毒等優(yōu)勢和鮮明的蒙藥特色、獨特功效，其作用不低于額爾敦-烏日勒和辛伐他汀，并且額爾敦-烏日勒優(yōu)化方調(diào)節(jié)HDL-C 、TG 、TC 指標作用優(yōu)越于額爾敦-烏日勒和辛伐他汀?？赡芡ㄟ^調(diào)節(jié)血脂，進而改善血液流變指標，即降低紅細胞聚集指數(shù)、升高紅細胞變性指數(shù)、降低全血黏度，而起到對高血脂所致AS-PV 有明顯的拮抗作用機制。除了以上作用機制以外研究優(yōu)化方的特色與創(chuàng)新之處是：首次采用現(xiàn)代科技手段，通過動物實驗以西藥辛伐他汀做對照、進行原方額爾敦-烏日勒比較，發(fā)掘蒙、西藥各自的作用特點，證實額爾敦-烏日勒優(yōu)化方干預AS 的作用優(yōu)勢，提供臨床研究和應用實驗依據(jù)，為防治AS 創(chuàng)新藥的研發(fā)和額爾敦-烏日勒二次開發(fā)奠定基礎。

綜上，優(yōu)化方研究是為進一步研發(fā)額爾敦-烏日勒及其優(yōu)化方奠定基礎的新起點內(nèi)容，有助于推進蒙醫(yī)藥現(xiàn)代化的進程。采用現(xiàn)代科技手段，證實傳統(tǒng)蒙藥額爾敦-烏日勒及其優(yōu)化方干預AS-VP 穩(wěn)定性作用機制，從而為臨床防治AS 血栓形成疾病提供實驗依據(jù)，不僅豐富民族醫(yī)藥防治心腦血管疾病的基礎研究，而且增添蒙藥藥理學新內(nèi)容。

［1］Naqhavi M，Libby P，F(xiàn)alk E，etal. From vulnerable plaque to vulnerable patient：A call for new defi nition and risk assessment strategies：part I［J］. Circulation，2003，108：1664-1672

［2］許俊堂，胡大一. 動脈粥樣硬化血栓形成［J］. 中國醫(yī)刊，2006，41(7)：4-5

［3］邊小華. 治療薩病的體會［J］. 中國蒙醫(yī)藥，2010，(1)∶ 53.

［4］那仁滿都拉，斯慶. 治療心悸的體會［J］. 中國蒙醫(yī)藥，2010，(3)∶ 10.

［5］查干夫，塔娜.腦梗治驗［J］. 中國蒙醫(yī)藥，2010，(5)∶38.

［6］董平，麻春杰，都格爾，等.額爾敦-烏日勒對實驗性家兔動脈粥樣硬化的影響［J］.中華中醫(yī)藥學刊，2011，29(5)：1012，1015

［7］麻春杰，都格爾，等.額爾敦-烏日勒在家兔動脈粥樣硬化斑塊消退中的作用及其對炎癥因子的影響［J］.中國民族醫(yī)藥，2011，13(5)∶ 897 .

［8］麻春杰，韓雪梅，圖門巴雅爾，等.加減補陽還五湯和額爾敦-烏日勒對大白兔腦缺血的保護作用及血液流變性的影響［J］.中醫(yī)藥學刊，2002，20(2)：222，237

［9］尹蕾蕾，宋濤，楊樹森. 易損斑塊的病理生理機制及藥理學進展［J］. 中國老年學雜志，2006，26(10)：1445-1447

［10］羅國安，梁瓊麟，劉清飛，等. 整合化學物質(zhì)組學的整體系統(tǒng)生物學—中藥復方配伍和作用機理研究的整體方法論［C］.世界科學技術(shù)—中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2007，9(1)：10-15.

［11］李果，羅云，肖小洞，等. 六味地黃湯及其拆方的配伍規(guī)律實驗研究［J］.中藥材，2007，30(2)：205.

［12］王慶國，李宇航，牛欣，等. 半夏瀉心湯及其拆方對慢性胃潰瘍大鼠表皮生長因子的影響［J］.中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2001，8(3)：137.

［13］中華人民共和國衛(wèi)生部藥典委員會. 中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標準［S］.蒙藥分冊，1998：160.

［14］黃熙，陳可冀.“證治藥動學”新假說的理論和實踐［J］.中醫(yī)雜志，1997，38(12)：745.

［15］付建華，付宇，劉建勛.“組分中藥學”假說的構(gòu)想［J］.中國中醫(yī)藥信息，2006，13(1)：52-54.

［16］黃熙.方劑體內(nèi)/血清成分譜與靶成分概念的提出及意義［J］.第四軍醫(yī)大學學報，1999，20(4)：277-279.

［17］張軍平，彭立，李良軍，等.實驗性兔AS-VP 模型的建立及評價［J］.中國實驗動物學報，2009，17(3)161-165

［18］張軍平，許穎智，李良軍，等.實驗性兔AS 模型復合建模的方法及評價［J］. 中國比較醫(yī)學雜志，2009，19(1)：42-45

［19］Shah PK. Pathophysiology of coronary thrombosis：role of plaque rupture and plaque erosion［J］. Prog Cardiovasc，2002，44(5)：357-368

［20］Goldschmidtclermont PJ，Creager MA，Losordo DW，et al.Atherosclerosis 2005：recent discoveries and novel hypotheses［J］.Circulat ion，2005，112 (21)：3348-3353.

［21］Keaney JF Jr. Atherosclerosis from lesion format ion to plaqueactivat ion and endothelial dysfunct ion［J］. Mol Aspects of Med，2000，21 (45)：99- 166.

［22］陳修，陳維洲，曾貴元，等. 心血管藥理學(第2 版)［M］. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2001：516.

［23］于潔，高傳玉，許文g，等. 超聲檢查和血管造影對兔動脈粥樣硬化狹窄模型的評價［J］.中國臨床康復，2006，10(40)：51-53.

［24］周浩. 動脈粥樣硬化免疫機制研究進展［J］. 南華大學學報醫(yī)學版，2007，35(5)：784- 787.

［25］趙水平. 血脂與動脈粥樣硬化及其干預新動向［J］.中國動脈硬化雜志，2009，17(3)：169- 171.

［26］張艷，楊關(guān)林，閻峻，等. 心腦動脈粥樣硬化中醫(yī)證型與血脂的相關(guān)性研究［J］. 遼寧中醫(yī)雜志，2010，37(3)：419.

［27］Tavridou A，Efthimiadis A，Efthimiadis I，Manolopoulos VG. .Simvastatin- induced changes in circulating oxidized low- densitylipoprotein in different types of dyslipidemia［J］. Heart Vessels，2010，25(4)：288-93.

［28］Fearer RE，Gelfand BD，Wang C，Schwartz MA，BlackmanBR. Atheroprone hemodynamic regulates fibronectin depositionto create positive feedback that sustains endothelial inflammation［J］. Circ Res，2010，106(11)：1703- 11.1015