脫氫樅胺及其衍生物的應(yīng)用研究進(jìn)展

楊艷平，沈明貴，2，商士斌，2，宋湛謙

（1 中國林業(yè)科學(xué)研究院林產(chǎn)化學(xué)工業(yè)研究所，生物質(zhì)化學(xué)利用國家工程實驗室，國家林業(yè)局林產(chǎn)化學(xué)工程重點開放性實驗室，江蘇省生物質(zhì)能源與材料重點實驗室，江蘇 南京 210042；2 中國林業(yè)科學(xué)研究院林業(yè)新技術(shù) 研究所，北京 100091）

隨著化石資源應(yīng)用范圍的擴(kuò)大和應(yīng)用數(shù)量的逐步增加以及化石資源等一次性資源的日趨枯竭、人類環(huán)保意識的增強(qiáng)，以環(huán)保型的生物質(zhì)資源作為主要來源來發(fā)展化學(xué)工業(yè)成為了當(dāng)前可持續(xù)發(fā)展的新途徑。其中，松香作為自然界存在的重要天然產(chǎn)物，因其可再生性和改性產(chǎn)品的優(yōu)良性，成為國內(nèi)外研究的熱點。

脫氫樅胺，又叫去氫樅胺（見圖1），是松香重要且實用的改性產(chǎn)品之一，其特殊的性能和潛在的應(yīng)用前景已經(jīng)引起了廣泛關(guān)注[1]。因為很多手性藥物的中間體或者最終產(chǎn)品是具有光學(xué)活性的有機(jī)酸，所以手性藥物合成中的關(guān)鍵步驟便是對于這些光學(xué)活性的有機(jī)酸的拆分。脫氫樅胺是一種具有三環(huán)二萜結(jié)構(gòu)的堿性光學(xué)活性拆分劑，是歧化松香胺的主要成分[2]，在一定溫度和合適的溶劑中，可與許多有機(jī)酸生成鹽，因此在光學(xué)有機(jī)酸的拆分以及手性藥物的合成中有著不可或缺的作用。

圖1 脫氫樅胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

脫氫樅胺衍生物被廣泛應(yīng)用在醫(yī)藥、造紙、染料、化學(xué)工業(yè)等領(lǐng)域。本文主要綜述了脫氫樅胺成鹽衍生物在殺蟲、抑菌、防腐、催化、金屬離子浮選、緩蝕等方面的應(yīng)用以及脫氫樅胺成鍵衍生物在抑菌、緩蝕、抗癌、抗氧化、抗?jié)?、可與雄性激素結(jié)合等方面的應(yīng)用。因此，脫氫樅胺及其衍生物的研究對于所需對映異構(gòu)體的獲取、化學(xué)反應(yīng)的進(jìn)行、所需金屬離子的分離及獲取、物質(zhì)的抑菌保存、醫(yī)藥研發(fā)等均具有重要的研究意義。本文還對脫氫樅胺及其衍生物的發(fā)展方向進(jìn)行了預(yù)測，對其應(yīng)用前景進(jìn)行了展望。

1 脫氫樅胺的應(yīng)用

在松香改性產(chǎn)品中，脫氫樅胺是應(yīng)用最早且性質(zhì)優(yōu)良的手性拆分劑。它在D-生物素和其他手性藥物[3]合成過程中的關(guān)鍵中間體的拆分方面已得到成功應(yīng)用，同時在抗生素盤尼西林[4]和L-多芭[5]生產(chǎn)中的應(yīng)用也得到了廣泛的認(rèn)可。利用脫氫樅胺來拆分化學(xué)藥物不僅具有低成本、高產(chǎn)率、方法簡便等優(yōu)點，而且拆分完全，可適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

1985年Buzby 等[6]用脫氫樅胺拆分了3-硫代苯甲酰-2-甲基丙酸。1987年弗里茨·里福等[7]用脫氫樅胺拆分了D(+)生物素關(guān)鍵中間體1,3-二芐基-六氫-1H-呋喃并(3,4-d)咪唑-2,4-二酮。1989年Xhonneux 等[8]用手性拆分劑脫氫樅胺和(±)-6-氟-色滿-2-羧酸形成非對映體的酰胺化合物，重結(jié)晶后經(jīng)酸或堿水解酰胺獲得了光學(xué)異構(gòu)體色滿-2-羧酸。1990年Kohl 等[9]用脫氫樅胺拆分制備了光學(xué)活性的醫(yī)藥中間體2-(ω-苯氧基烷基)環(huán)氧羧酸。1994年Chiu 等[10]用脫氫樅胺拆分了2-芐基-4-哌啶酮丁二酸。2001年林國強(qiáng)等[11]用脫氫樅胺拆分制備了光學(xué)純的2-氟-α-甲基-[1,1-二苯基]-4-乙酸。2007年Bolchi 等[12]用脫氫樅胺拆分了2-取代-1,4-苯并二氧雜環(huán)乙烷。2008年柏一慧等[13]用脫氫樅胺拆分了6-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸，并且研究了不同反應(yīng)條件下的拆分產(chǎn)率。2009年，蘭州大學(xué)王銳課題組[14]以脫氫樅胺和手性硫脲為原料合成了催化劑，并將該催化劑成功應(yīng)用于1,3-二羰基化合物與硝基烯烴的加成反應(yīng)中。這種方法在非天然的β-氨基酸和γ-氨基酸的手性合成也有應(yīng)用。2010年黃春林等[15]用脫氫樅胺拆分了 1,1′-聯(lián)-2-萘酚[(±)-BINOL]，并采用正交實驗法測定出了最佳的反應(yīng)條件和原料配比，獲得的S 型BINOL 和R 型BINOL 的收率分別為72.7%和53.1%，且拆分劑的回收率為90.5%。2011年徐遠(yuǎn)成等[16]用脫氫樅胺拆分了布洛芬，得到醫(yī)藥價值較高的S 型對映體。

2 脫氫樅胺衍生物的應(yīng)用

脫氫樅胺的性質(zhì)穩(wěn)定，已在手性拆分領(lǐng)域成功應(yīng)用。由于其應(yīng)用領(lǐng)域單一，研究者對脫氫樅胺A、B、C 環(huán)及氨基進(jìn)行化學(xué)改性，制備了一系列脫氫樅胺衍生物，研究了這些衍生物在不同領(lǐng)域的應(yīng)用，拓展了脫氫樅酸衍生物的應(yīng)用領(lǐng)域。

2.1 脫氫樅胺成鹽衍生物

在脫氫樅胺成鹽衍生物中，除了目前研究得較多的脫氫樅胺乙酸鹽之外，脫氫樅胺還可與酸類或酚類成鹽，且在抑菌、防腐、緩蝕、催化等方面均有應(yīng)用。

宋湛謙等[17]用脫氫樅胺乙酸鹽拆分了一種消炎鎮(zhèn)痛藥萘普生的中間體DL-2-(6′-甲氧基-2′-萘基)丙酸。黃春林等[18]也報道了用脫氫樅胺乙酸鹽滅藻、殺菌、除霉菌、腹足類動物以及其他害蟲的應(yīng)用研究。顏芳等[19]合成了脫氫樅胺磷鎢酸鹽，并且發(fā)現(xiàn)這種物質(zhì)具有環(huán)氧化催化和酸催化兩種催化作用，這為脫氫樅胺成鹽衍生物在催化領(lǐng)域的應(yīng)用提供了事實依據(jù)。Stech 等[20]合成了脫氫樅胺五氯酚鹽1（見圖2），它除了可用作植物、木材等的殺蟲劑，還可作為紡織品、繩索、黃麻制品和木材的防腐劑。更重要的是，脫氫樅胺五氯酚鹽和五氯酚鋅鹽的脫氫樅胺復(fù)合物等在作為殺霉菌劑時用于植物時，不僅不會傷害其葉子，而且不易被雨水沖走。Skrylev 等[21]不僅用松香胺乙酸鹽浮選碲酸根離子，還將脫氫樅胺乙酸鹽作為金屬陰離子的沉淀劑，這為所需金屬離子的分離及獲取提供了新的 方法。

王延等[22]以脫氫樅胺為原料，合成了6 種脫氫松香基季銨鹽2（見圖2）。實驗發(fā)現(xiàn)它們不僅對金黃色葡萄球菌有一定的抑菌活性，而且對大腸桿菌也有抑制作用。他們[23]還合成了N-脫氫樅基-N,N-二羥乙基-N-甲基硫酸甲酯銨、N-脫氫樅基-N,N,N-三羥乙基氯化銨季銨鹽類陽離子表面活性劑，實驗發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品不但對金黃色葡萄球菌有較強(qiáng)的抑制作用，而且在20%濃鹽酸溶液中對A3 鋼有較強(qiáng)的緩蝕作用。曾華輝[24]合成了二(N-脫氫樅基-N,N-二甲基)-N,N′-(1,3-亞丙基)溴化二銨等5 種松香基季銨鹽3～7（見圖2）。經(jīng)檢測發(fā)現(xiàn)，這5 種表面活性劑均具有較優(yōu)良的表面活性，而且對碳鋼的緩蝕能力比較強(qiáng)。

圖2 脫氫樅胺成鹽衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

2.2 脫氫樅胺N—C 衍生物

脫氫樅胺N—C 衍生物是研究最多且獲得較多關(guān)注的脫氫樅胺衍生物，該類衍生物在抑菌、緩蝕、生物醫(yī)學(xué)、抗氧化等方面具有較廣泛的應(yīng)用價值。

曾韜等[25-26]合成了N,N-聚氧乙烯基-N-芐基氯化銨8 和N,N-聚氧乙烯基-N-甲基硫酸酯季銨鹽9（見圖3），并測定了其表面活性和物理化學(xué)性能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)N,N-聚氧乙烯基-N-芐基氯化銨可用作殺菌劑、防霉劑，N,N-聚氧乙烯基-N-甲基硫酸酯季銨鹽在工業(yè)助劑等方面有較好的應(yīng)用前景。賈衛(wèi)紅 等[27]制備了N,N,N′,N′-四甲基，N,N′-二脫氫樅基乙醇酯溴化銨(TDDDD)10 和N,N,N′,N′-四甲基，N,N′-二脫氫樅基二溴銨(TDDD)11 兩個系列的松香基季銨鹽雙子陽離子表面活性劑材料（見圖3），發(fā)現(xiàn)它們均具有較高的抑菌活性。Goodson 等[28]合成了一系列的含肽鍵的脫氫樅胺氮取代衍生物，測定其抑菌活性發(fā)現(xiàn)，這些化合物在3～12mg/mL 質(zhì)量濃度的范圍內(nèi)對陰性菌和平板陽性菌有較好的抑菌 效果。

王延等[29]合成了 N-脫氫樅基氨基乙酸鈉(SDG)12、N-脫氫樅基氨基丙酸鈉(SDAP)13、N-脫氫樅基氨基(2-羥基)丙基磺酸鈉(SDAPS)14、N-脫氫樅基氨基乙基磺酸鈉(SDAES)15 四種表面活性劑（見圖3）。在抗菌性的測定中，發(fā)現(xiàn)氨基羧酸鹽類產(chǎn)品和氨基磺酸鹽類產(chǎn)品對革蘭氏陽性菌和陰性菌均有抑制性，且具有明顯的選擇性。陳泳等[30-31]在甲苯存在的條件下，以苯甲酰氯和脫氫樅胺為原料，回流8h，合成了N-苯甲?；?脫氫樅胺16（見圖3）及脫氫樅胺的一系列類似的衍生物，測試產(chǎn)物的抗癌活性和抑菌活性，發(fā)現(xiàn)了部分化合物有很好的生物活性。梁夢蘭等[32]合成了N,N,N-三甲基-N-脫氫松香基硫酸單甲酯銨17 和N,N-二甲基-N-芐基-N-脫氫松香基氯化銨18 兩種陽離子表面活性劑（見圖3），并通過測定它們的熔點、Krafft 點、表面張力、乳化力、泡沫力等物理性質(zhì)和界面性能，發(fā)現(xiàn)它們具有良好的表面活性和殺菌、抑菌性能。裴立軍等[33]以相對分子質(zhì)量分別為1000、1500、3000 的水溶性殼聚糖和脫氫樅胺為原料合成了脫氫樅胺-殼聚糖陽離子表面活性劑19（見圖3），發(fā)現(xiàn)3 種脫氫樅 胺-殼聚糖陽離子表面活性劑對產(chǎn)氣腸桿菌的抑菌活性比市售殺菌劑高。

圖3 脫氫樅胺N—C 衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

呂林等[34]采用電噴霧質(zhì)譜法研究了4 種新合成的N-苯甲酰基-脫氫樅胺衍生物(NBDD)包括N-苯甲?；?脫氫樅胺(NBD)20、N-苯甲酰基-脫氫樅胺- 7-酮(NBDO)21、N-鄰氯苯甲酰基-脫氫樅胺(NClBD)22 和 N-鄰氯苯甲?；?脫氫樅胺-7-酮(NClBDO)23（見圖3），發(fā)現(xiàn)它們能與具有收縮血管及促進(jìn)醛固酮分泌等生理作用的血管緊張肽Ⅲ (AngⅢ)相互作用。這為更好地熟悉脫氫樅胺衍生物的生物活性、作用機(jī)制奠定了基礎(chǔ)，為新藥的研發(fā)做好了前期的準(zhǔn)備工作。

周志[35]以脫氫樅胺和四氯苯酐(TCPA)為原料，在冰乙酸中加熱回流反應(yīng)，生成N,N-四氯鄰苯二甲?；摎錁喊?，并且又以N,N-四氯鄰苯二甲酰基脫氫樅胺為起始物，經(jīng)過合成了一系列的衍生物，研究這些衍生物的抗HIV 活性。這是對于該類衍生物的新性能的研究，對于更好地開發(fā)其應(yīng)用價值提供了依據(jù)。

陸洲等[36]通過在脫氫樅胺中引入不同的基團(tuán)，合成了新型的脫氫樅胺衍生物。通過測定化合物對清除超氧陰離子（O2-）和二苯代苦味?；杂苫?DPPH·)的活性，發(fā)現(xiàn)N-(3,4,5-三羥基苯甲酰基)-脫氫樅胺24（見圖3）對超氧陰離子（O2-）的抑制率較高，而且是常用抗氧化藥物Vc 的兩倍以上。

2.3 脫氫樅胺N=C 衍生物

1864年，Schiff 首次合成了具有C=N 結(jié)構(gòu)的化合物，稱為Schiff 堿，即席夫堿，它能夠延緩某些動物的腫瘤細(xì)胞生長速度，并能與金屬形成配合物用作環(huán)丙烷化的催化劑。而對于脫氫樅胺類衍生物，以末端氮原子與不同反應(yīng)物反應(yīng)，合成了一系列具有Schiff 堿結(jié)構(gòu)且具有優(yōu)良性能的化合物。

姚緒杰等[37]用脫氫樅胺和水楊醛為原料、乙醇為溶劑，合成了5 種脫氫樅胺水楊醛類Schiff 堿25（見圖4），并將其配成丙酮溶液涂在打磨好的銅片上，采用靜態(tài)失重法研究它們在酸性介質(zhì)中對銅的緩蝕性能。其中，脫氫樅胺(5,6-二羥基)水楊醛的緩蝕效果最好，在一定條件下緩蝕率達(dá)到59%。同時，由于脫氫樅胺Schiff 堿的合成方法簡便、成本低，因而具有工業(yè)化應(yīng)用的前景。

李德昌等[38]用正交實驗的合成方法優(yōu)化實驗，以脫氫樅胺與水楊醛反應(yīng)合成脫氫樅胺水楊醛Schiff 堿26（見圖4），并將其與乙酸銅以5∶3 的比例反應(yīng)得到墨綠色固體脫氫樅胺水楊醛Schiff 堿銅配合物。該方法采用了不同的時間、溫度、溶劑用量來探討配體及配合物合成的最佳工藝條件，這對于以后的研究提供了良好的實驗依據(jù)。姜大煒 等[39]合成了5 種新的Schiff 堿27（見圖4），并利用元素分析、傅里葉紅外、紫外、質(zhì)譜和核磁共振氫譜對Schiff 堿產(chǎn)物進(jìn)行了表征，初步的生物活性測試結(jié)果顯示出5-硝基Schiff 堿的生物活性最好。

嚴(yán)德志[40]合成了3-甲氧基-4-羥基苯甲醛縮12,14-二硝基脫氫樅胺Schiff 堿(a)，2-羥基-3-甲基苯甲醛縮12,14-二硝基脫氫樅胺Schiff 堿(b)，4-三氟甲氧基苯甲醛縮12,14-二硝基脫氫樅胺Schiff 堿(c)，3-氟-5-三氟甲基苯甲醛縮12,14-二硝基脫氫樅胺Schiff 堿(d)，3,4-二氟苯甲醛縮12,14-二硝基脫氫樅胺Schiff 堿(e)等新型脫氫樅胺Schiff 堿類衍生物28（見圖4），并對它們的抑菌活性進(jìn)行測試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不僅a～e 對大腸桿菌有明顯的抑制作用，而且a 和d 還對朱紅密孔菌有顯著抑菌作用，b 對黃孢原毛平革菌、皺褶青霉、金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌均有一定的抑菌作用。

費寶麗等[41]以脫氫樅胺和2-吡啶甲醛為原料合成了N-(2-亞甲基吡啶)脫氫樅胺Schiff 堿29，又以合成的N-(2-甲基吡啶)脫氫樅胺Schiff 堿和硼氫化鈉為原料得到了還原產(chǎn)物N-(2-甲基吡啶)脫氫樅胺Schiff 堿30（見圖4），通過紫外吸收光譜、熒光光譜、圓二色譜和黏度分析的方法研究了脫氫樅胺和新合成的兩種化合物與鮭魚精DNA 的作用，發(fā)現(xiàn)N-(2-甲基吡啶)脫氫樅胺Schiff 堿與DNA 的結(jié)合能力最強(qiáng)。這為以后在相關(guān)的醫(yī)藥領(lǐng)域的研究提供了借鑒和支撐。

劉進(jìn)等[42]設(shè)計了由鄰氧乙酸苯甲醛-4-吡啶甲酰腙席夫堿、鄰香草醛脫氫樅胺席夫堿、ZnSO4、Tween-80 四元復(fù)配緩蝕劑，通過失重法、極化曲線法和電化學(xué)交流阻抗技術(shù)，研究了該復(fù)配緩蝕劑在模擬現(xiàn)實使用環(huán)境中的緩蝕性能。結(jié)果表明，當(dāng)溫度低于50℃和流速較低、緩蝕劑濃度為臨界濃度時，緩蝕劑對碳鋼有很好的抑制作用。雖然該復(fù)配緩蝕劑受海水鹽度的影響不大，但是受海水溫度和海水流速的影響較大。這種對于相關(guān)條件和影響因素的確定對于最佳緩蝕劑的合成具有重要的意義。

圖4 脫氫樅胺N=C 衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

2.4 脫氫樅胺芳環(huán)（C 環(huán)）改性衍生物

雖然在已有的研究中發(fā)現(xiàn)脫氫樅胺芳環(huán)改性衍生物有抗?jié)?、殺菌、防腐等方面的?yīng)用，但是對于脫氫樅胺芳環(huán)改性衍生物的研究目前較少，這是由于C 環(huán)上的異丙基存在較大的空間位阻，不易進(jìn)行各類化學(xué)反應(yīng)。

Wada 等[43]合成和研究了脫氫樅胺芳環(huán)衍生物31（見圖5），發(fā)現(xiàn)其磺化很容易發(fā)生，并且只發(fā)生在12 位上，而且得到的12 位磺化衍生物有顯著的抗?jié)兓钚浴?/p>

張曙光等[44]不僅利用Cambie 等[45]的方法用硝酸-乙酸酐體系合成了12-硝基三氟乙酰脫氫樅胺32，還利用了Gigante 等[46]的方法用硝酸銅-乙酸酐體系合成了12-硝基三氟乙酰脫氫樅胺。然后又采用Alvarez-Manzaneda 等[47]的方法以12-硝基三氟乙酰脫氫樅胺和鹽酸為原料，合成黑褐色黏稠狀物質(zhì)12-硝基脫氫樅胺33（見圖5）。為了合成12,14-二硝基脫氫樅胺34（見圖5），張曙光等又采用了Fonseca 等[48]的方法，以脫氫樅胺、硫酸、硝酸為原料經(jīng)反應(yīng)、萃取、過濾、柱層析分離得到產(chǎn)物。對產(chǎn)物生物活性進(jìn)行測試發(fā)現(xiàn)12-硝基脫氫樅胺和12,14-二硝基脫氫樅胺對裂褶菌、皺褶青霉有一定的抑制效果，而對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、熒光假單胞菌則具有顯著的抑制活性。

圖5 脫氫樅胺芳環(huán)（C 環(huán)）改性衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

2.5 脫氫樅胺B 環(huán)改性衍生物

目前，對脫氫樅胺的改性研究集中在氨基上的較多，對于中間環(huán)B 環(huán)的改性研究相對較少，而且還主要集中在7 號碳上。

陳泳等[49]以N-苯甲?；摎錁喊窞樵希怨枘z為載體、環(huán)己烷為溶劑、CrO3/SiO2為氧化劑，制備了N-苯甲?；摎錁喊?7-酮35（見圖6），發(fā)現(xiàn)它能與雄激素受體結(jié)合[31]，并對其影響產(chǎn)率的各項因素進(jìn)行了檢測和分析。

Zhou 等[50]通過將C60接在B 環(huán)上，合成了一系列新型的脫氫樅胺B 環(huán)改性的衍生物36～38（見圖6），并研究了其體外抗HIV 逆轉(zhuǎn)錄酶活性[35]。

圖6 脫氫樅胺B 環(huán)改性衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

3 結(jié)語與展望

脫氫樅胺及其衍生物廣泛應(yīng)用在抑菌、防腐、金屬離子浮選、緩蝕、抗癌、抗氧化、抗?jié)?、與雄性激素結(jié)合等研究領(lǐng)域。目前，無論是對于脫氫樅胺成鹽衍生物還是脫氫樅胺成鍵衍生物均有研究，但是只有脫氫樅胺成鹽衍生物和脫氫樅胺N—C 衍生物的研究和應(yīng)用較為廣泛。因為B 環(huán)是個飽和環(huán)，難以進(jìn)行親電取代、缺乏官能團(tuán)，所以對于B 環(huán)的改性研究和產(chǎn)品的應(yīng)用相對較少，但是該類衍生物在抗HIV 逆轉(zhuǎn)錄酶、與雄激素受體結(jié)合等方面均有應(yīng)用。同樣，對于C 環(huán)的研究也只限于在脫氫樅胺分子C 環(huán)引入一些簡單的基團(tuán)。因此，對于B 環(huán)和C 環(huán)的改性研究的深入，將會進(jìn)一步促進(jìn)對于脫氫樅胺衍生物生物活性方面的研究。

隨著新技術(shù)的進(jìn)步和研究方法的深入，會有更多的B 環(huán)和C 環(huán)的新研究的出現(xiàn)，這會使脫氫樅胺及其衍生物的應(yīng)用范圍大大增強(qiáng)。而且，像與DNA結(jié)合、與雄性激素結(jié)合研究這類與人類關(guān)系密切的生物醫(yī)學(xué)研究將會成為研究的熱點。因此，脫氫樅胺及其衍生物的研究在醫(yī)藥方面將會有更全面的研究和更重要的應(yīng)用前景。

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