劉慧敏，夏晶，李鵬，朱雪松

(1.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬東風(fēng)醫(yī)院藥學(xué)部，十堰 442008;2.武漢市第三醫(yī)院臨床藥師培訓(xùn)基地，武漢 430060)

感染是重癥監(jiān)護(hù)病房患者(intensive care unit，ICU)的主要死亡原因之一，抗感染是重要治療手段，是醫(yī)師最關(guān)注的問題。腎功能不全合并感染治療難度大，既需快速控制感染，又需避免蓄積中毒。這類患者如何用藥值得深思。筆者通過對1例泌尿系感染并發(fā)腎功能不全老年患者使用替考拉寧的治療過程，分析用藥合理性，開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)。

1 病例概況

患者，女，85歲，體質(zhì)量65 kg。因突發(fā)頭暈伴惡心、嘔吐4 h余，于2014年2月14日入院，門診以高血壓3級(極高危)、頸椎病(椎基底動脈供血不足)收入心內(nèi)科，給予降壓、改善循環(huán)等相關(guān)治療，逐漸出現(xiàn)嗜睡、血壓下降、納差、血尿、咯痰、昏迷，血氧飽和度降至85%，于2014年2月16日送入ICU治療。既往有慢性支氣管炎、腦梗死、慢性胃炎、胃潰瘍、慢性腎功能不全病史。血常規(guī):白細(xì)胞 8.8×109·L－1，中性粒細(xì)胞百分比 82.4%(↑);腎功能:尿素氮 12.5mmol·L－1(↑)，血肌酐 220.0 μmol·L－1(↑);尿常規(guī):白細(xì)胞152個(gè)·μL－1(↑)，紅細(xì)胞 3 156 個(gè)·μL－1(↑)，尿蛋白+++(↑)。血?dú)夥治鍪緋H 7.14(↓)，二氧化碳分壓 9.44 kPa(↑)，氧分壓 6.92 kPa(↓)，血氧飽和度75% ，提示Ⅱ型呼吸衰竭，呼吸性酸中毒。主要診斷:①慢性阻塞性肺疾病，急性加重期，Ⅱ型呼吸衰竭;②高血壓病3級(極高危);③急性多發(fā)性腦梗死;④腎功能不全;⑤血尿原因待查。

2 主要治療經(jīng)過和藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.1 抗感染主要治療經(jīng)過 2014年2月16日，患者意識下降，中度昏迷，經(jīng)皮血氧飽和度71%，行氣管插管，呼吸機(jī)輔助呼吸，導(dǎo)尿管中可見肉眼血尿、尿色渾濁，少尿，下肢水腫，間斷發(fā)熱，吸出中等量黃色粘痰，胸部X線片提示雙肺感染，考慮肺部感染、泌尿系感染，給予頭孢哌酮/他唑巴坦2 g+0.9%氯化鈉注射液250mL，靜脈滴注，q12 h。完善尿培養(yǎng)。2014年2月19日，腎功能惡化，降鈣素原提示患者存在感染，尿培養(yǎng)示屎腸球菌感染，抗感染藥物更換為比阿培南0.3 g+0.9%氯化鈉注射液 100mL，靜脈滴注，qd，加用替考拉寧(前3劑負(fù)荷量:0.4 g+0.9%氯化鈉注射液100mL，靜脈滴注，q12 h，維持量 0.4 g+0.9% 氯化鈉注射液100mL，靜脈滴注，q3 d)。2014年2月21日，患者神志好轉(zhuǎn)，2次尿培養(yǎng)均為屎腸球菌，補(bǔ)充診斷泌尿系感染。2014年2月23日，患者尿色清亮，尿量增多，感染好轉(zhuǎn)，停用比阿培南，換用頭孢哌酮舒巴坦3 g+0.9%氯化鈉注射液250mL，靜脈滴注，q12 h，替考拉寧血藥濃度46.56 mg·L－1。2014年2月28日，患者肢體水腫減輕，血壓逐漸穩(wěn)定，體溫峰值有所下降，尿培養(yǎng)未見細(xì)菌生長，血替考拉寧濃度10.97 mg·L－1。2014年3月 4日，患者體溫恢復(fù)正常，腎功能好轉(zhuǎn)，血替考拉寧濃度 5.17 mg·L－1，將替考拉寧維持量增大至0.4 g+0.9%氯化鈉注射液100mL，qd。2014年3月6日，考慮替考拉寧濃度低，重新給予負(fù)荷量(前3劑0.4 g+0.9%氯化鈉注射液100mL，q12h)，維持量 0.4 g+0.9% 氯化鈉注射液100mL，qd。2014年3月8日，負(fù)荷量結(jié)束后血藥濃度20.79 mg·L－1。2014年3月16日，患者自主呼吸好轉(zhuǎn)，可脫離呼吸機(jī)8 h，考慮泌尿系感染控制較好、肺部感染也得到控制，停用替考拉寧。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

2.2.1 血常規(guī)、降鈣素原及肝腎功能檢查結(jié)果 白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞百分比、降鈣素原及血小板、肌酐、肝功能指標(biāo)見表1。

2.2.2 病原學(xué)相關(guān)檢查報(bào)告 各體液細(xì)菌病原學(xué)培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)報(bào)告見表2。2014年2月22日，將痰涂片革蘭染色后發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞10～20個(gè)，革蘭陽性球菌＞40個(gè)，革蘭陰性雙球菌＞40個(gè)。多次檢測，血清1，3-β-葡聚糖均為陰性，發(fā)熱、呼吸道和泌尿道癥狀未見加重，暫不考慮真菌感染。

2.3 體溫 每日體溫峰值與替考拉寧血藥濃度見如圖1所示。

2.4 藥物選擇與初始劑量 患者入科后生命體征不穩(wěn)定，感染嚴(yán)重，尿培養(yǎng)示屎腸球菌，痰涂片示革蘭陽性菌較多。結(jié)合藥敏試驗(yàn)結(jié)果，可選擇對革蘭陽性菌作用較強(qiáng)的萬古霉素和利奈唑胺。而考慮萬古霉素的腎毒性［1］和利奈唑胺對血小板影響明顯［2］，選擇了抗革蘭陽性球菌的有效藥物替考拉寧，它對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcus aureus，MRSA)、屎腸球菌等多重耐藥性的細(xì)菌具有良好的抗菌活性，耐受性良好。替考拉寧靜脈給藥的一般劑量為3 ～12 mg·kg－1，消除半衰期為155 ～188 h，血漿蛋白結(jié)合率為90% ～95%，體內(nèi)代謝很少，97%的藥物由腎臟從尿中以原形排出;腎功能障礙患者血漿半衰期明顯延長，達(dá) 102 ～347 h［3］。

患者入科時(shí)存在腎功能不全，肌酐清除率僅為16.9mL·min－1，按照說明書使用:前 3 劑為負(fù)荷量為0.4 g，q12 h，然后給予維持量為 0.4 g ，q3 d。而《替考拉寧臨床應(yīng)用劑量中國專家共識(第二稿)》推薦“對于肌酐清除率10～50mL·min－1患者，負(fù)荷量為6～12 mg·kg－1，q12h，共 3 次，維持量為 6 ～12 mg·kg－1，q48h，該患者維持量為 0.4 ～ 0.8 g，q48 h，最大劑量高于說明書用量。目前普遍認(rèn)為對于腎功能不全的患者建議監(jiān)測替考拉寧血藥濃度，特別是當(dāng)肌酐清除率 ＜0.30mL·min－1·kg－1時(shí)，個(gè)體差異明顯，必須監(jiān)測，當(dāng)血清谷濃度≥10 mg·L－1時(shí)為有效濃度［4］，但高于60 mg·L－1時(shí)，血小板減少的發(fā)生率明顯增高［5］，故10 ～60 mg·L－1較合適。臨床藥師認(rèn)為替考拉寧初始給藥方案可行，建議醫(yī)師監(jiān)測血清谷濃度，若感染控制不佳、濃度偏低時(shí)可將維持量給藥間隔縮短至2 d。按照初始給藥方案，2014年2月23日，患者血藥濃度46.56 mg·L－1，且尿路癥狀緩解，降鈣素原降低，提示初始抗感染治療有效。

表1 血常規(guī)中白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞百分比、血小板、降鈣素原、血肌酐及血清清蛋白檢查結(jié)果

表2 體液細(xì)菌病原學(xué)培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)檢驗(yàn)報(bào)告

圖1 體溫峰值與替考拉寧血藥濃度曲線

2.5 血藥濃度監(jiān)測與劑量調(diào)整 長期以來，很多文獻(xiàn)認(rèn)為替考拉寧血清谷濃度＞10 mg·L－1對于多數(shù)感染有效，谷濃度＞20 mg·L－1對于嚴(yán)重感染(如感染性心內(nèi)膜炎、血行感染、肺炎、骨和假體感染)有效，新觀點(diǎn)則認(rèn)為＞15 mg·L－1的血藥濃度對常見感染的臨床療效更好［6］。2014年2月28日，患者血替考拉寧濃度為10.97 mg·L－1，肌酐清除率已上升至26.8 mg·min－1，推測半衰期較前縮短，根據(jù)《替考拉寧中國專家共識(第二稿)》的推薦意見，維持劑量應(yīng)該0.4 ～0.8 g，q48 h，目前的劑量偏小，療效難以保證，于是藥師建議將給藥間隔加至每2 d一次，但醫(yī)師考慮患者當(dāng)時(shí)體溫峰值有所下降，感染好轉(zhuǎn)趨勢明顯，未采納。

2014年3月4日，血肌酐進(jìn)一步恢復(fù)，肌酐清除率達(dá) 40.7mL·min－1，替考拉寧血藥濃度僅為5.17 mg·L－1，醫(yī)師將維持量增加至 0.4 g，qd。雖然當(dāng)時(shí)患者體溫開始恢復(fù)正常，但中性粒細(xì)胞比例仍高，提示感染仍然存在，但替考拉寧谷濃度已低于有效濃度，可能影響治療效果，也易誘發(fā)細(xì)菌耐藥，宜快速將谷濃度提升至有效濃度之上，藥師建議重新負(fù)荷給藥。醫(yī)師于2014年3月6日采納藥師建議之后即達(dá)有效濃度，未見發(fā)熱反復(fù)，說明感染得到控制。負(fù)荷給藥的方式很多，患者2014年3月6日前3劑0.4 g，q12h的負(fù)荷方式與PEA［7］推薦的方式相同，在第3天達(dá)到了20.79 mg·L－1的谷濃度，此后按照 0.4 g，qd 維持，癥狀未見反復(fù)，且自主呼吸好轉(zhuǎn)，肺部感染得到控制;BRINK 等［8］則推薦負(fù)荷量6 mg·kg－1，q12 h，2 d 后以6 mg·kg－1，qd 的劑量維持;UDEA［6］推薦對腎功能正常的患者可采用10～12 mg·kg－1，bid給藥2 d，然后第3天給予10～12 mg·kg－1，qd后可達(dá)到15 ～30 mg·L－1的血藥濃度等，劑量較大，而本病例中患者后期肌酐清除率仍屬輕度異常可能不適用。由此可見，腎功能對于替考拉寧藥動學(xué)影響較大，隨腎功能的變化及時(shí)調(diào)整劑量才能保證療效。

2.6 影響替考拉寧血藥濃度的其他因素 研究發(fā)現(xiàn)［9］，危重患者血流動力學(xué)紊亂、低蛋白血癥或毛細(xì)管滲漏綜合征等病理生理?xiàng)l件，均可影響抗菌藥物在體內(nèi)的代謝和排泄，從而改變藥動學(xué)。因替考拉寧血清清蛋白結(jié)合率很高，低蛋白血癥的患者中血藥濃度會升高，YANO等提出了表現(xiàn)二者關(guān)系的公式“替考拉寧血藥濃度=替考拉寧藥量/［1+1.78×血清清蛋白濃度］”，但ROBERTS等［10］發(fā)現(xiàn)公式并不準(zhǔn)確。本病例中藥師根據(jù)此公式計(jì)算結(jié)果也與實(shí)測濃度不符，考慮血藥濃度除與腎功能和血清清蛋白含量有關(guān)外，可能與肢體水腫改變了分布容積也有關(guān)，所以多種影響因素存在時(shí)，進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測更有必要。

2.7 監(jiān)測替考拉寧的不良反應(yīng) 替考拉寧可引起皮疹、腎毒性、肝功能異常與血小板減少等不良反應(yīng)，但多發(fā)生于劑量高于臨床常規(guī)用量或用藥期較長時(shí)［5］，藥師對這些不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測。如表1所示，用藥期間患者血肌酐呈降低趨勢，腎功能逐漸好轉(zhuǎn);血小板穩(wěn)定在(194 ～249)×109·L－1范圍內(nèi)，未見皮疹發(fā)生，轉(zhuǎn)氨酶無異常，安全性良好。

3 結(jié)束語

臨床藥師對替考拉寧的治療方案進(jìn)行分析，在建議臨床監(jiān)測血藥濃度及重新負(fù)荷給藥等方面提出建議并被采納，并對肝、腎毒性，血小板減少和皮疹4類不良反應(yīng)進(jìn)行了監(jiān)護(hù)，協(xié)助臨床個(gè)體化治療。危重患者的多種生理病理因素均能影響替考拉寧血藥濃度，其中腎功能是主要影響因素，在患者腎功能不全的情況下，有必要監(jiān)測血藥濃度;當(dāng)血藥濃度低于有效濃度時(shí)，需重新給予負(fù)荷劑量;當(dāng)腎功能變化時(shí)，應(yīng)及時(shí)調(diào)整劑量或給藥間隔，才能保證療效，避免蓄積。通過參與上述抗感染病例的治療。

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