安軍民+張莉+傅艷平+張錦華+張媛+顧雪

【摘要】目的 探討坎地沙坦酯對(duì)尿毒癥維持性血液透析患者微炎癥狀態(tài)及心功能的影響。方法 將40例維持性血液透析患者隨機(jī)分為研究組與對(duì)照組，研究組口服坎地沙坦酯8 mg/d，1次/d，觀察治療6個(gè)月，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)（ELISA）法檢測(cè)受試者血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、IL-18及基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-9）水平變化，彩色多普勒超聲診斷儀測(cè)定兩組患者左心室舒張末期內(nèi)徑（LVDd）、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVDs）、左心室后壁厚度（LVPWT）、室間隔厚度（IVST）、左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），并對(duì)兩組患者炎癥因子與心功能各指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果 坎地沙坦酯組血清TNF-α、IL-6、IL-18及MMP-9水平較對(duì)照組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），心功能各指標(biāo)較對(duì)照組明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），血清炎癥因子與心超指標(biāo)相關(guān)性分析顯示TNF-α、IL-6及MMP-9與LVDd、LVDs、LVPWT、IVST、LVMI呈正相關(guān)關(guān)系（P<0.05），與LVEF呈負(fù)相關(guān)關(guān)系（P<0.05）；IL-18與LVDs、LVPWT、IVST、LVMI呈正相關(guān)關(guān)系（P<0.05），與LVEF呈負(fù)相關(guān)關(guān)系（P<0.05）；結(jié)論 坎地沙坦酯對(duì)尿毒癥維持性血液透析患者心功能及微炎癥狀態(tài)的改善發(fā)揮重要作用。尿毒癥患者血清中炎癥因子水平與心功能指標(biāo)變化相關(guān)。

【關(guān)鍵詞】坎地沙坦酯；尿毒癥；血液透析；微炎癥；心功能

【中圖分類(lèi)號(hào)】R459.5 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

近年來(lái)各種疾病導(dǎo)致尿毒癥需要行維持性血液透析的患者與日俱增，而心血管并發(fā)癥是終末期腎病維持性血液透析患者的主要死亡原因，占全部死因45%～60%。由于透析技術(shù)的不斷改進(jìn)，使尿毒癥患者的存活率明顯提高，但心血管并發(fā)癥并未減少，其心血管病變主要表現(xiàn)為動(dòng)脈粥樣硬化造成的缺血性心臟病，以及心肌病變導(dǎo)致的左心室功能和結(jié)構(gòu)異常。微炎癥狀態(tài)是維持性血液透析患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致血透患者心血管病高發(fā)率的重要原因。有研究發(fā)現(xiàn)在維持性血液透析患者體內(nèi)存在的微炎癥狀態(tài)可引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化及心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變，使血透患者病死率明顯升高。本實(shí)驗(yàn)對(duì)終末期腎病血液透析患者使用坎地沙坦酯，同時(shí)治療高血壓、限制水鹽、控制貧血等慢性腎功能衰竭一體化治療措施與其他透析患者相同，觀察坎地沙坦酯對(duì)尿毒癥患者心臟結(jié)構(gòu)、功能及其體內(nèi)炎癥介質(zhì)的影響，旨在探討坎地沙坦對(duì)尿毒癥血液透析患者微炎癥狀態(tài)及心臟保護(hù)方面的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年10月～2012年8月我院血液凈化中心符合標(biāo)準(zhǔn)的尿毒癥血液透析患者40例，其中男28例，女12例，年齡27～80歲，平均年齡（49.50±16.12歲）。隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組，各20例。兩組患者基本情況，包括平均年齡、原發(fā)病情況、平均尿量、平均血紅蛋白、血壓、平均左心室內(nèi)徑及心胸比等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），平均透析間期和透析時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所取實(shí)驗(yàn)標(biāo)本均經(jīng)研究對(duì)象本人及家屬同意。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)討論通過(guò)，批準(zhǔn)文號(hào)為2012XA-221。

①標(biāo)本收集及處理

血標(biāo)本：受試者于透析前空腹抽取肘靜脈血3 mL，室溫放置2 h，1000 g離心10 min，取上清液，于-70℃冰箱冷凍保存?zhèn)溆?，?biāo)本避免反復(fù)凍融。

心臟彩超：所有對(duì)象均于我院B超室行常規(guī)心臟彩超檢查，詳細(xì)記錄心臟功能各指標(biāo)。根據(jù)Devereux公式[1]計(jì)算左心室質(zhì)量（LVM）。LVM（g）= 0.8×1.04×[（LVDd+IVST+PWT）3 -（LVDd）3]-13.6；根據(jù)身高和體重計(jì)算體表面積（BSA）。BSA（m2）=0.0061×身高（cm）+0.0128×體重（kg）-0.1529。左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）。LVMI（g/m2）= LVM（g）/BSA（m2）。

②主要試劑及儀器

人TNF-α、IL-6定量ELISA檢測(cè)試劑盒均購(gòu)自上海西唐生物科技有限公司，人IL-18定量ELISA檢測(cè)試劑盒購(gòu)自美國(guó)Santa Cruz公司，人MMP-9定量ELISA檢測(cè)試劑盒 購(gòu)自北京中衫金橋生物技術(shù)公司。采用德國(guó)SIGMA公司生產(chǎn)的iris440 型彩超檢查儀。

1.2 方法

實(shí)施方案：研究組口服坎地沙坦酯（商品名維爾亞，重慶圣華曦藥業(yè)生產(chǎn)）8 mg/次，1次/d；對(duì)照組不用坎地沙坦酯，全部患者降壓藥物選擇、限制水鹽、控制貧血等慢性腎功能衰竭一體化治療措施相同，觀察6個(gè)月，比較兩組患者心功能改變，左室舒張末期內(nèi)徑（LVDd），左室舒張末期內(nèi)徑（LVDs），左心室后壁厚度（LVPWT），室間隔厚度（IVST），左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI），左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）；比較兩組不同治療后體內(nèi)炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-18、MMP-9水平變化，并對(duì)兩組患者炎癥因子與心超各指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料均以“x±s”表示，采用t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組心功能比較

超聲心動(dòng)圖檢查，坎地沙坦酯組與對(duì)照組患者心功能各指標(biāo)相比，治療組LVDd、LVDs、LVMI明顯縮小，LVEF明顯增高，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），IVST較對(duì)照組縮?。≒<0.05），LVPWT兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1、圖1。

兩組患者心功能各指標(biāo)變化情況：治療組LVDd、LVDs、LVMI較對(duì)照組明顯縮?。≒<0.05）；IVST較對(duì)照組縮?。≒<0.05）；LVEF較對(duì)照組明顯增高（P<0.05）；LVPWT兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2 兩組間炎癥因子比較

ELISA法檢測(cè)兩組患者炎癥因子水平變化，坎地沙坦酯治療組TNF-α、IL-18及MMP-9水平較對(duì)照組明顯減低（P<0.05），IL-6較對(duì)照組有所減低（P<0.05）。見(jiàn)表2、圖2。

兩組患者炎癥因子變化情況：治療組IL-18、TNF-α、MMP-9較對(duì)照組明顯減低（P<0.05）；IL-6較對(duì)照組減低（P<0.05）。

2.3 兩組炎癥因子與心功能各指標(biāo)相關(guān)性分析（見(jiàn)表3）

3 討 論

終末期腎?。‥nd-stage renal disease ESRD）是一種不可逆轉(zhuǎn)的慢性進(jìn)行性腎臟疾病，近年來(lái)隨著血液凈化技術(shù)的不斷進(jìn)步與完善，越來(lái)越多的ESRD患者需要依賴(lài)血液透析維持生命[2]。然而長(zhǎng)期進(jìn)行血液透析的患者存活率并未見(jiàn)明顯增加，考慮可能與透析過(guò)程微炎癥狀態(tài)、心血管事件的發(fā)生等有關(guān)。微炎癥狀態(tài)是2000年首先由Schoming等人提出，其實(shí)質(zhì)就是炎癥，與尿毒癥患者的并發(fā)癥如心血管疾病、營(yíng)養(yǎng)不良、微球蛋白淀粉樣變等有關(guān)，影響患者預(yù)后[2]。由于代謝產(chǎn)物蓄積、氧化應(yīng)激、蛋白質(zhì)-能量性營(yíng)養(yǎng)不良等諸多原因，尿毒癥患者存在炎癥因子的輕微而持續(xù)的活化，因此，ESRD是一種細(xì)胞因子激活的慢性微炎癥狀態(tài)，這種微炎癥狀態(tài)可能是導(dǎo)致尿毒癥患者心血管疾病的原因之一 [3]。在慢性腎病患者體內(nèi)已觀察到全身炎癥反應(yīng)的存在，并認(rèn)為其在心血管疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用?，F(xiàn)已公認(rèn)，炎癥是ESRD患者死亡率和心血管并發(fā)癥發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素。在尿毒癥維持性血液透析（maintain hemodialysis MHD）患者機(jī)體中普遍存在微炎癥狀態(tài)，這與透析患者死亡率增加密切相關(guān)[4-5]。許多因素諸如透析液微生物含量、血管通路、透析膜生物相容性、尿毒癥毒素蓄積、感染、營(yíng)養(yǎng)不良等都與這種持續(xù)存在的微炎癥狀態(tài)有關(guān)[6]。動(dòng)脈粥樣硬化是ESRD透析患者發(fā)病率與死亡率增加的主要原因，并一致認(rèn)為炎癥因子如

IL-1β、IL-6、TNF-α等是ESRD透析患者動(dòng)脈粥樣硬化并發(fā)癥、預(yù)測(cè)死亡率和不良心血管事件結(jié)局的主要危險(xiǎn)因素[8]。ESRD透析患者心血管病變主要表現(xiàn)為動(dòng)脈粥樣硬化造成的缺血性心臟病，以及心肌病變導(dǎo)致的左心室功能和結(jié)構(gòu)異常[9]。如何減少心血管事件的發(fā)生，提高生存質(zhì)量和延長(zhǎng)存活期等已成為目前研究重點(diǎn)。研究報(bào)道，在透析患者體內(nèi)促炎癥因子如IL-1β、IL-6及TNF-α明顯增加，結(jié)果顯示這些因子的增加與心血管事件的發(fā)生及死亡率增加密切相關(guān)[10]。我們的研究顯示，與正常人群相比，兩組透析患者體內(nèi)炎癥因子水平明顯增高，心功能各指標(biāo)亦有不同程度損害，與國(guó)有內(nèi)外研究報(bào)道結(jié)果一致，這可能與透析患者在透析過(guò)程中全身血液與透析膜接觸過(guò)程中促發(fā)炎癥因子產(chǎn)生及對(duì)心血管產(chǎn)生不良反應(yīng)有關(guān)。

IL-6被認(rèn)為是急性時(shí)相炎癥反應(yīng)的主要因子[11-13]。Stenvinkel等人首次觀察到IL-6是開(kāi)始規(guī)律血液透析前進(jìn)展性慢性腎病患者動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展和死亡的較強(qiáng)的、獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子，研究顯示這種因子在透析患者營(yíng)養(yǎng)不良及動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制方面扮演重要角色[8]。近期針對(duì)老年人的隊(duì)列研究顯示CRP、IL-6、TNF-α對(duì)預(yù)測(cè)心血管事件發(fā)生具有重要作用，尤其是IL-6[14-15]，類(lèi)似的結(jié)果在Koukkunen等人[16]的研究中亦被發(fā)現(xiàn)，同時(shí)該研究顯示TNF-α對(duì)ESRD患者心血管事件發(fā)生的預(yù)測(cè)性較弱，該細(xì)胞因子未能預(yù)測(cè)透析患者存活率。我們的研究結(jié)果提示IL-6水平在透析患者體內(nèi)是增高的，但并未顯示出其預(yù)測(cè)不良事件發(fā)生敏感性高的特性，考慮與透析器型號(hào)、透析時(shí)間、透析膜材料、尿毒癥毒素、患者個(gè)體差異等因素相關(guān)。IL-18曾被稱(chēng)作γ-干擾素誘導(dǎo)因子，是一種新型細(xì)胞炎癥因子，在小鼠體內(nèi)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)該因子能加重動(dòng)脈硬化及增加血小板脆性[17]。C. K. Wong等人研究發(fā)現(xiàn)IL-18水平在血液透析患者體內(nèi)是顯著增高的，與我們本次研究結(jié)果一致。

血管緊張素II（AngⅡ）能夠刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)氧化物陰離子，并促使血管平滑肌細(xì)胞表達(dá)IL-6、MCP-1、MMP-9等炎癥因子和血管細(xì)胞黏附分子1（VCAM-1）。坎地沙坦酯是選擇性AngⅡ受體拮抗劑，具有與受體結(jié)合牢固、強(qiáng)效、長(zhǎng)效、使用劑量小、不良反應(yīng)少等藥理學(xué)特點(diǎn)。研究報(bào)道，血管緊張素II在微炎癥反應(yīng)中可能發(fā)揮十分重要的作用。已發(fā)現(xiàn)ACEI在體外可以減少I(mǎi)L-1和TNF-α的合成，并降低心衰患者體內(nèi)的IL-6水平。血透患者使用ACEI后，CRP及TNF水平有所下降。蘭超等人研究發(fā)現(xiàn)坎地沙坦對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛患者腦鈉肽、IL-6及CRP水平具有明顯抑制作用[18]。但未在透析人群中進(jìn)行此項(xiàng)研究。美國(guó)印第安那大學(xué)的一項(xiàng)研究表明，已服用ACEI及其他抗高血壓藥物的尿毒癥患者加用ATl拮抗劑——絡(luò)沙坦50 mg/d 1個(gè)月后，可減輕氧化應(yīng)激和微炎癥狀態(tài)。翟建梅等研究表明坎地沙坦改善尿毒癥血液透析患者的心功能，提高射血分?jǐn)?shù)，促進(jìn)心肌重構(gòu)。本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與未使用坎地沙坦酯組比較，治療組透析患者血清TNF-α、MMP-9、IL-18四種炎癥因子水平明顯下降（P<0.01），IL-6水平亦較對(duì)照組下降（P<0.05），心功能各指標(biāo)LVDd、LVDs、LVMI均較對(duì)照組明顯縮?。≒<0.01），LVEF較對(duì)照組明顯增加（P<0.01），IVST較對(duì)照組縮?。≒<0.05），炎癥因子與心超各指標(biāo)相關(guān)性分析顯示TNF-α、IL-6及MMP-9與LVDd、LVDs、LVPWT、IVST、LVMI呈正相關(guān)關(guān)系（P<0.05），與LVEF呈負(fù)相關(guān)關(guān)系（P<0.05）；IL-18與LVDs、LVPWT、IVST、LVMI呈正相關(guān)關(guān)系（P<0.05），與LVEF呈負(fù)相關(guān)關(guān)系（P<0.05），表明坎地沙坦酯通過(guò)抑制AngⅡ起到降壓和抗炎作用，并對(duì)心血管具有一定的保護(hù)作用，考慮與坎地沙坦酯阻斷AngⅡ促發(fā)的心肌肥大和心肌間質(zhì)纖維化，改善心室重構(gòu)，改善心臟舒張功能、提高左室射血分?jǐn)?shù)等有關(guān)。通過(guò)本次研究推測(cè)MHD患者血清炎癥因子水平與心功能各指標(biāo)變化相關(guān)。提示抑制炎癥因子產(chǎn)生能在一定程度上保護(hù)心功能進(jìn)一步損害。對(duì)尿毒癥透析患者適時(shí)使用坎地沙坦酯可減少心血管并發(fā)癥發(fā)生，減少體內(nèi)炎癥因子產(chǎn)生，對(duì)透析患者生存率及生活質(zhì)量的提升具有重要意義。

微炎癥狀態(tài)本身可以通過(guò)各種機(jī)制直接參與動(dòng)脈粥樣硬化，亦可通過(guò)不同途徑引起一系列嚴(yán)重并發(fā)癥如心血管疾病等產(chǎn)生，故及時(shí)、準(zhǔn)確評(píng)估及預(yù)防疾病進(jìn)展對(duì)每一位臨床醫(yī)師意義重大，通過(guò)本研究發(fā)現(xiàn)，坎地沙坦酯是一種可抑制炎癥反應(yīng)，具有心血管保護(hù)作用的藥物，對(duì)透析患者來(lái)說(shuō)可大大提高患者生活質(zhì)量，減輕精神及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。然而，我們的研究?jī)H是一個(gè)橫斷面研究，尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行深入研究，在是否能夠減少心血管并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率方面還需長(zhǎng)期研究證實(shí)。

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