伍 濤，楊 旭，李書至

（1.重慶市畜牧科學(xué)院，重慶 榮昌 402460；2.重慶大學(xué)生物工程學(xué)院，重慶 沙坪壩 400044；3.駐馬店華中正大有限公司，河南 駐馬店 463000）

金霉素，又名氯四環(huán)素，是美國Cyanamid公司在1949年研發(fā)推出的四環(huán)素類廣譜抗生素。目前，金霉素作為飼料添加劑廣泛應(yīng)用于畜禽及水產(chǎn)養(yǎng)殖中，用來提高動物生長速度、控制生殖周期和提升繁育性能。

1 金霉素的性質(zhì)

1.1 穩(wěn)定性 金霉素在干燥環(huán)境下較穩(wěn)定，遇光則易變色和水解，其水溶液在光照后毒性至少增強(qiáng)3倍[1]，而水解速率主要與溶液pH值和溫度相關(guān)。此外，金霉素與鹽酸共存時相對穩(wěn)定，且相比其他有機(jī)酸、中強(qiáng)酸的差向化反應(yīng)極慢。

1.2 易與金屬離子絡(luò)合 由于金霉素分子中含有羥基、烯醇基等吸電子基團(tuán)，因此金霉素在近中性條件下容易和金屬離子形成金屬離子配合物，但形成的此類配合物是否會導(dǎo)致金霉素在動物體內(nèi)的藥效改變還有待進(jìn)一步驗證。據(jù)報道，四環(huán)素和鈣離子結(jié)合后，會導(dǎo)致大腸桿菌對四環(huán)素的吸收大幅度下降[1]。此外，鈣、鐵離子會增強(qiáng)金霉素的光降解，在近中性環(huán)境下，鎂、錳、鋅離子會抑制金霉素的降解，但其作用機(jī)制還需實驗證明。

2 抗菌作用機(jī)制

金霉素的抗菌作用機(jī)制是與細(xì)菌核糖體30s亞基的A位置結(jié)合，并造成16S rRNA結(jié)構(gòu)變化[2]，不僅能抑制蛋白質(zhì)合成時肽鏈的延長，還可以阻止已合成的蛋白質(zhì)肽鏈釋放。金霉素進(jìn)入細(xì)胞主要有兩個途徑：一是通過外層細(xì)胞膜親水基團(tuán)被動擴(kuò)散；二是由內(nèi)層細(xì)胞主動運(yùn)輸。有文獻(xiàn)表明金霉素可導(dǎo)致細(xì)胞膜變化，使細(xì)胞內(nèi)的核苷酸等大分子物質(zhì)溢出胞外，從而快速抑制DNA的復(fù)制。

3 飼用安全性

金霉素在動物體內(nèi)的殘留量通常在停藥后逐漸降低。Anadón等以雞為實驗對象，停藥后第1d在腎臟、肝臟、肌肉中測得金霉素的含量分別為835.3、192.7μg/kg和126.3μg/kg；第3d在腎臟和肝臟的含量分別為205.4μg/kg和81.7μg/kg，肌肉中的金霉素含量則低于最低限量；第5d肝臟中的金霉素含量也低于最低限量[3]。為減少金霉素對人體和環(huán)境的損害，2001年我國農(nóng)業(yè)部發(fā)布實施的《飼料藥物添加劑使用規(guī)范》規(guī)定了雞飼料中添加金霉素的限量標(biāo)準(zhǔn)為20～50 mg/kg，且喂食金霉素的商品雞至少需要停藥3 d才能保證食品安全。農(nóng)業(yè)部2002年公布的235號公告則對所有食品動物的金霉素最高殘留限量做出了規(guī)定，分別是肌肉 100μg/kg、肝 300μg/kg、腎600μg/kg、奶 100μg/kg、蛋 200μg/kg。

4 在畜牧業(yè)中的應(yīng)用

作為抗生素類飼料添加劑，金霉素能顯著抑制細(xì)菌生長，對大腸桿菌、螺旋體、立克次氏體等敏感，所以自上世紀(jì)70年代開始金霉素就一直作為動物口服抗生素廣泛應(yīng)用，而近幾年在國內(nèi)則作為土霉素、四環(huán)素的替代品，解決四環(huán)素類藥物的耐藥性問題。目前，金霉素主要以飼料級金霉素（金霉素鈣鹽）和鹽酸金霉素兩種成品作為抗生素類飼料添加劑在畜禽養(yǎng)殖中使用。其作用一是可防治金霉素敏感菌引起的各種動物疫病，如雞白痢、傷寒，豬細(xì)菌性腸炎，淡水養(yǎng)殖魚的白皮病、鰻魚赤病等細(xì)菌性疾病，達(dá)到減少疫病發(fā)生、促進(jìn)動物生長的目的[4]；二是作為口服抗生素直接作用于動物胃腸道，可以有效降低動物腸道的感染率，提高動物的日增重和飼料報酬；三是通過給母畜飼喂金霉素，可顯著提高幼崽的斷奶成活率，減少養(yǎng)殖戶的經(jīng)濟(jì)損失。

5 金霉素濫用產(chǎn)生的耐藥性

與其他抗生素一樣，金霉素在獸醫(yī)臨床使用上同樣存在濫用的問題。比如，羊的傳染性流產(chǎn)主要是由空腸彎曲桿菌導(dǎo)致的，而金霉素對空腸彎曲桿菌有一定的抑制作用，因此金霉素在養(yǎng)羊生產(chǎn)中被當(dāng)成抗流產(chǎn)藥來使用。雖然美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）建議的金霉素用量是80mg/只·d，但是實際上養(yǎng)殖場經(jīng)常給羊喂食高達(dá)500 mg/只·d的劑量[5]。最后研究人員對這兩個劑量進(jìn)行了比對實驗，發(fā)現(xiàn)這兩個劑量下的血藥濃度都低于空腸彎曲桿菌的最低抑菌濃度，證明了該細(xì)菌已對四環(huán)素類藥物產(chǎn)生了一定的耐藥性，500mg/只·d的劑量已經(jīng)不能有效地抵抗羊傳染性流產(chǎn)的傳播，但如果增加金霉素的臨床使用量，又會給機(jī)體造成一些不可逆的損害。由此可見，金霉素的合理用藥設(shè)計是解決金霉素耐藥問題的重點。

6 今后的應(yīng)用展望

當(dāng)金霉素口服給藥時，由于其在動物胃腸道內(nèi)會與鈣離子等金屬離子形成難溶絡(luò)合物而影響吸收，因此可以在飼料中加入硫酸鈉和對位苯二酸來降低這種影響。因為硫酸鈉的硫酸根可與金屬離子結(jié)合，從而競爭性地減少金霉素與金屬離子結(jié)合。據(jù)報道，此方法可使金霉素的臨床藥效提高8倍。此外，金霉素和飼料中粗蛋白的結(jié)合對新霉素臨床藥效的影響也很大[6]。由于現(xiàn)在的飼料級金霉素產(chǎn)品是全發(fā)酵產(chǎn)品，成分比較復(fù)雜，所以如何降低飼料添加劑中含氮化合物的含量是提高飼料級金霉素臨床藥效的新思路和切入點。

[1] Chen Y，et al.Photolysis of chlortetracycline in aqueous solution： kinetics，toxicity and products[J].Journal of Environmental Sciences，2012，24（2）：254-260.

[2] Chopra I， Roberts M.Tetracycline antibiotics： mode of action， applications， molecular biology， and epidemiology of bacterial resistance[J].Microbiology and Molecular Biology Reviews，2001，65（2）：232-260.

[3] Anadón A， et al.Plasma disposition and tissue depletion ofchlortetracycline in the food producing animals，chickens for fattening[J].Food and Chemical Toxicology，2012，50（8）：2714-2721.

[4] Poole T L，et al.The effect of chlortetracycline on faecalmicrobialpopulationsin growing swine[J].Journal of Global Antimicrobial Resistance，2013，1（3）：171-174.

[5] Menzies P I.Control of important causes of infectious abortion in sheep and goats.The Veterinary Clinics of North America[J].Food Animal Practice，2011，27（1）：81-93.

[6] Granados-Chinchilla F， Rodríguez C.Bioavailability of in-feed tetracyclines is influenced to a greater extent by crude protein rather than calcium[J].Animal Feed Science and Technology，2014，198：323-332.