羅揚(yáng) 惠周光 楊琳 李峻嶺

復(fù)合型小細(xì)胞肺癌（combined small cell lung cancer,C-SCLC）是一類由SCLC與非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）成分相混合的癌，其中NSCLC成分可以是鱗癌、腺癌、大細(xì)胞癌，甚至是少見的梭形細(xì)胞癌、巨細(xì)胞癌、肉瘤樣癌等，且混合的NSCLC病理成分可以為一種或多種[1-3]。既往報(bào)道[4,5]C-SCLC的發(fā)病率與診斷率較低，僅占全部SCLC的1%-3%，近年來隨著診斷技術(shù)的不斷提高，其檢出率有逐步增高的趨勢。但迄今為止，針對該病的相關(guān)報(bào)道仍較少。因此，我們開展了回顧性研究，結(jié)合文獻(xiàn)探討C-SCLC的臨床病理特征及其與預(yù)后的關(guān)系，分析其治療現(xiàn)狀，旨在提高對該病診斷和治療上的認(rèn)識。

1 資料與方法

1.1 一般臨床資料 2006年1月-2011年12月在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院治療的C-SCLC患者共80例，患者的臨床資料詳見表1，全部診斷均經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)，分期檢查包括體格檢查、胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography,CT）、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission CT, PET-CT）、頸腹部超聲、腦磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）和骨掃描等，采用2009年美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committe on Cancer, AJCC）第7版TNM分期及美國退伍軍人肺癌協(xié)會(huì)（Veterans Administration Lung Study Group, VALSG）分期[6]（局限期指腫瘤位于一側(cè)胸腔，即使發(fā)生了局部轉(zhuǎn)移和同側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，只要它們與原發(fā)灶能覆蓋于同一放射野，也屬于局限期，沒有胸腔外轉(zhuǎn)移也被稱為局限期，除此之外屬于廣泛期）。

1.2 組織標(biāo)本來源 包括原發(fā)灶手術(shù)切除標(biāo)本46例、支氣管鏡活檢15例、肺穿刺活檢4例、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)活檢3例、其他轉(zhuǎn)移部位活檢2例、痰細(xì)胞學(xué)和支氣管鏡活檢共同診斷6例、痰細(xì)胞學(xué)和肺穿刺病理共同診斷2例、痰細(xì)胞學(xué)和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)穿刺病理共同診斷1例、支氣管鏡和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)穿刺共同診斷1例。46例術(shù)后病理診斷的患者中，21例在術(shù)前未能正確診斷為C-SCLC，包括13例支氣管鏡活檢病理，5例痰或支氣管鏡刷片細(xì)胞學(xué)，3例肺穿刺病理。

1.3 研究因素與觀察指標(biāo) 研究因素包括年齡、性別、吸煙史、卡氏評分、體重是否減輕、腫瘤大小、腫瘤位置、TNM分期、VALSG分期、病理混合成分等。不吸煙定義為吸煙＜100支，體重減輕定義為半年內(nèi)體重下降＞5%?？偵妫╫verall survival, OS）定義為從首次治療開始至死亡或末次隨訪的時(shí)間。無病生存（disease-free survival, DFS）：接受根治手術(shù)的患者從手術(shù)治療開始至腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、死亡或末次隨訪的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 隨訪截至2013年12月31日，6例患者失訪，隨訪率為92.5%。采用SPSS 20.0軟件行Kaplan-Meier法生存分析，Log-rank法單因素預(yù)后分析，Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特點(diǎn) 全組患者的中位年齡為59歲（范圍20歲-79歲），其中男性63例（78.8%），女性17例（21.3%），62例（77.5%）患者有吸煙史，71例（88.8%）患者初診時(shí)卡氏評分≥80分，C-SCLC以中央型居多（66例，82.5%）；局限期較廣泛期多見（2.3:1）；采用AJCC第7版，I期、II期、III期和IV期的患者分別為8例（10.0%）、13例（16.3%）、37例（46.3%）和22例（27.5%）；病理混合成分以鱗癌最多見（43.8%），其他還包括腺癌、大細(xì)胞癌、不典型類癌等，其中混合≥2種NSCLC成分的4例。

2.2 生存結(jié)果 隨訪截至2013年12月31日，失訪6例，死亡45例，1訪、3訪、5年生存率分別為71.6%、59.6%、35.2%。全組的OS為0.3個(gè)月-81.4個(gè)月，中位OS為26.2個(gè)月。

2.3 手術(shù)患者的失敗模式 46例手術(shù)治療的患者中，22例死亡，其中術(shù)后并發(fā)癥死亡2例，非腫瘤相關(guān)死亡1例，腫瘤相關(guān)死亡19例，中位OS為34.2個(gè)月；25例患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或死亡，中位DFS為22.6個(gè)月，22例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者中17例患者有影像學(xué)診斷的腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位，包括單純遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移12例、單純局部區(qū)域復(fù)發(fā)4例、1例同時(shí)出現(xiàn)局部區(qū)域復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

2.4 預(yù)后分析 單因素分析顯示男性、術(shù)前卡氏評分＜80分、腫瘤直徑＞3 cm、廣泛期、III期和IV期是OS的不良預(yù)后因素，而年齡、吸煙史、體重減輕、腫瘤X線分型、混合非鱗癌成分等因素未顯示與預(yù)后相關(guān)（表2）。將P＜0.05的5個(gè)變量進(jìn)行Cox回歸分析，只有TNM分期是獨(dú)立的預(yù)后影響因素（P=0.015）（表3）。I期和II期、III期、IV期患者的5年OS率分別為47.6%，34.9%和11.5%（χ2=12.685,P=0.002）（圖1）。

2.5 C-SCLC的治療現(xiàn)狀 全組中接受手術(shù)、化療、放療者分別為46例（57.5%）、71例（88.8%）和37例（46.3%）。大多數(shù)患者（60例，75.0%）接受了綜合模式治療，20例（25.0%）患者只接受了單一模式治療（包括8例初診為IV期只接受化療；1例初診為腦轉(zhuǎn)移患者只接受放療后死亡；1例初診為IIb期3例初診為III期患者化療后進(jìn)展未能接受局部治療；2例患者術(shù)后并發(fā)癥死亡；3例IIIa期患者術(shù)后短期出現(xiàn)轉(zhuǎn)移；1例初診為IIb期和1例初診為IIIa期患者術(shù)后隨訪未接受化放療）?；熓荂-SCLC主要的治療手段，71例接受化療的患者中，5例方案不詳，47例患者初次化療采用SCLC常規(guī)方案，包括41例鉑類聯(lián)合足葉乙甙和6例順鉑聯(lián)合伊立替康，19例初次化療采用NSCLC常規(guī)方案（包括鉑類聯(lián)合紫杉類或吉西他濱或去甲長春花堿）。在術(shù)后患者的輔助化療中，接受SCLC方案化療和NSCLC方案化療的3年生存率分別為61.0%和41.3%（χ2=1.177,P=0.278）；在IV期患者中，一線治療接受SCLC方案化療和NSCLC方案化療的1年生存率分別為22.4%和28.6%（χ2=2.015,P=0.156），差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 C-SCLC患者的生存曲線Fig 1 Survival curve of the 80 patients with C-SCLC.C-SCLC: combined small cell lung cancer.

3 討論

C-SCLC的低發(fā)病率與診斷方法有關(guān)，F(xiàn)raire等[2]的研究顯示C-SCLC的檢出率受活檢標(biāo)本的大小以及完整性、病理切片數(shù)目、以及是否手術(shù)或尸檢結(jié)果的影響。與既往的細(xì)胞學(xué)診斷相比，支氣管鏡、肺穿刺、淋巴結(jié)活檢等技術(shù)的進(jìn)步使大多數(shù)患者可以取得病理組織學(xué)標(biāo)本，診斷的完整性和準(zhǔn)確率也相應(yīng)的增加，但仍低于手術(shù)和尸檢的結(jié)果[4,7]。本組46例接受手術(shù)的患者中，21例（45.7%）患者術(shù)前的病理細(xì)胞學(xué)檢查未能正確診斷為C-SCLC，包括13例支氣管鏡下病理，5例痰或支氣管鏡刷片細(xì)胞學(xué)，3例經(jīng)皮肺穿刺病理，也證實(shí)了臨床上C-SCLC患者的發(fā)病率被低估，尤其是在未接受手術(shù)治療的患者。

C-SCLC好發(fā)于吸煙男性，中位年齡為58.0歲-66.4歲。病理結(jié)果顯示C-SCLC中的NSCLC成分以鱗癌和腺癌為主。本研究的結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道相仿[3,8,9]，中位年齡59歲，78.8%為男性，77.5%的患者有吸煙史，混合NSCLC成分以鱗癌最多（43.8%），其次為腺癌（30.0%）。與單純型SCLC相比，本組中C-SCLC患者的局限期病例占70%，其中早期（I期-II期）病例占全組的26%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于單純型SCLC文獻(xiàn)[10,11]報(bào)道的只有20%-25%的患者屬局限期，僅10%的患者為早期（I期-II期）。其原因可能是C-SCLC的大部分病例經(jīng)手術(shù)病理確診，而手術(shù)患者多為早期病變，這屬于病例選擇上的偏倚。

表1 80例復(fù)合型小細(xì)胞肺癌患者一般臨床資料Tab 1 The characteristics of the 80 patients with C-SCLC

表2 80例復(fù)合型小細(xì)胞肺癌患者的單因素預(yù)后分析Tab 2 Single-factor prognostic analysis of 80 patients with C-SCLC

表3 預(yù)后因素的Cox回歸分析Tab 3 Multivariate prognostic analysis by Cox model

關(guān)于C-SCLC的預(yù)后目前缺乏大樣本的研究報(bào)道，呂旭等[8]回顧性分析44例C-SCLC患者，結(jié)果顯示發(fā)生于右肺者預(yù)后優(yōu)于發(fā)生于左肺者（P=0.001），中央型比周圍型預(yù)后好（P=0.035）；復(fù)合病理NSCLC成分為大細(xì)胞癌者預(yù)后最差（P=0.031）；多因素生存分析顯示病理混合成分及腫瘤位置為影響總生存的獨(dú)立因素。羅潔等[9]總結(jié)了88例C-SCLC患者的臨床資料，I期和II期、III期、IV期患者的中位OS分別為39個(gè)月、10個(gè)月和7.8個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.003）。本研究結(jié)果顯示男性（P=0.033）、術(shù)前卡氏評分＜80分（P=0.001）、腫瘤直徑＞3 cm（P=0.042）、TNM分期中III期和IV期（P=0.002）和VALSG分期為廣泛期（P=0.014）均是OS的不良預(yù)后因素。但是進(jìn)一步的多因素分析結(jié)果顯示只有TNM分期是獨(dú)立的預(yù)后影響因素（P=0.015）。總的來說，由于每組報(bào)道的患者例數(shù)均較少并都是單中心回顧性分析，對患者的治療缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，因此還需要大樣本的研究或薈萃分析的結(jié)果進(jìn)一步明確影響患者預(yù)后的因素。

針對C-SCLC治療的文獻(xiàn)報(bào)道很少，其治療原則主要借鑒SCLC的治療模式，強(qiáng)調(diào)綜合治療，但綜合治療模式仍不統(tǒng)一。Hage等[4]的結(jié)果顯示，對于高度選擇（外周型或臨床分期為I期）的C-SCLC患者，手術(shù)因其相對較高的治愈率而具有非常重要的價(jià)值，I期C-SCLC患者手術(shù)后的5年生存率為31%，其中T1N0M0和T2N0M0患者的5年生存率分別為50%和25%，而對于臨床分期為III期的患者不建議手術(shù)，因?yàn)檫@部分患者不能從手術(shù)中獲益，新輔助化療和/或輔助化療的價(jià)值仍無定論，但通常被認(rèn)為可以減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生。而對于局部晚期的患者，門玉等[12]報(bào)道放療可以顯著提高局部晚期（IIIa期、IIIb期）（P=0.032）、淋巴結(jié)陽性（P=0.006）或術(shù)后陽性淋巴結(jié)＞4個(gè)（P=0.025）患者的OS。單純型SCLC對化療相當(dāng)敏感，有效率高達(dá)60%-80%[10]，臨床上，C-SCLC基本采用與單純型SCLC相同的化療方案，但是其對化療的反應(yīng)較單純型SCLC差，有效率約為50%左右，導(dǎo)致C-SCLC對化療療效下降的原因可能是由于C-SCLC中混合的NSCLC成分對SCLC常規(guī)方案的敏感性較差[13]，因此，NSCLC的常規(guī)方案也被試用于C-SCLC的治療中。本組的結(jié)果75.0%的患者（60例）接受了綜合治療，88.8%的患者接受化療。在接受手術(shù)的患者中，失敗仍以遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為主，提示需進(jìn)一步研究更加有效的化療方案。我們比較了41例接受SCLC常規(guī)方案和19例采用NSCLC常規(guī)方案患者的生存，無論是術(shù)后輔助治療還是晚期初治患者，兩組的生存相仿，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，由于診斷需要充足的組織標(biāo)本，所以C-SCLC的發(fā)病率存在低估；腫瘤的TNM分期是獨(dú)立的預(yù)后不良因素；手術(shù)患者的失敗仍以遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移多見；目前推薦采用手術(shù)、放療和化療的綜合治療模式。本研究不足之處在于單中心回顧性分析，例數(shù)太少，可能存在選擇偏倚，患者的化療方案缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，期待有大樣本的研究進(jìn)一步探索。