EGFR基因狀態(tài)與晚期非小細(xì)胞肺癌患者一線化療療效的關(guān)系

秦娜 張權(quán) 王敬慧 張卉 顧艷斐 楊新杰 李曦 呂嘉林 吳羽華 農(nóng)靖穎 張新勇 張樹才

肺癌發(fā)病率和死亡率均居我國惡性腫瘤第一位。2012中國肺癌登記年報統(tǒng)計，我國男性和女性肺癌分別占全部惡性腫瘤發(fā)病率的22.14%和14.36%，而死亡率則分別占27.21%和21.91%，30年來死亡率增加了464.84%[1]。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）約占全部肺癌的80%-85%，5年生存率不到15%[2]。多數(shù)患者就診時已屬于局部晚期或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。多項研究證實表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）基因狀態(tài)是表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）療效的預(yù)測因子[3,4]。此外，化療仍然是晚期NSCLC的傳統(tǒng)治療，目前對于EGFR基因狀態(tài)與化療療效之間的關(guān)系尚未十分明確。

IPASS研究亞組分析中，EGFR突變患者的化療的客觀緩解率優(yōu)于野生型患者（47.3%vs23.5%）[3]，而Park等[5]研究發(fā)現(xiàn)，EGFR突變患者一線化療的有效率與野生型患者無差異（34.1%vs35.0%）。因此我們擬通過回顧性分析181例EGFR基因狀態(tài)已知的IIIb期/IV期的NSCLC一線接受化療的療效及無疾病進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS），探討EGFR基因狀態(tài)對晚期NSCLC化療的預(yù)測意義。

1 資料與方法

1.1 入排標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn)：①2006年-2013年在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院經(jīng)組織病理學(xué)證實的IIIb期/IV期的NSCLC患者[根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer, AJCC）肺癌分期標(biāo)準(zhǔn)（第7版）]；年齡18歲-75歲；美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）制定的體力狀況評分（performance status, PS）≤2分；②所有患者均進(jìn)行了治療前組織標(biāo)本的EGFR基因檢測；③患者未接受過全身抗腫瘤治療；④至少有一個可測量病灶，根據(jù)實體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Riteria in Solid Tumors, RECIST）1.1定義的可測量病灶為靶病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料不完整；既往接受過全身抗腫瘤治療；合并其他部位腫瘤者。不吸煙定義為一生中吸煙＜100支[6]。

1.2 病歷資料及療效評價

1.2.1 治療方案 含長春瑞濱、吉西他濱、紫杉醇、多西他賽、培美曲賽在內(nèi)的含鉑或單藥的化療方案。長春瑞濱25 mg/m2，d1，d8，每21天1次：或吉西他濱l.0 g/m2-1.25 g/m2，d1，d8，每21天1次；或紫杉醇175 mg/m2，d1，每21天1次；或多西他賽75 mg/m2，d1，每21天1次；或培美曲賽500 mg/m2，d1，每21天1次；聯(lián)合或不聯(lián)合順鉑75 mg/m2，d1，每21天1次；或卡鉑曲線下面積（area under the curve, AUC）=5，d1，每21天1次；或奈達(dá)鉑 75 mg/m2，d1，每21天1次。

1.2.2 療效評價 患者每2周期行療效評價，按照RECIST 1.1評價療效：完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）、穩(wěn)定（stable disease, SD）、進(jìn)展（progression disease，PD）。（CR+PR）/總?cè)藬?shù)×100%為客觀緩解率（objective response rate, ORR），（CR+PR+SD）/總?cè)藬?shù)×100%為疾病控制率（disease control rate, DCR）。無疾病進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）定義為從首次用藥時間到疾病進(jìn)展或任何原因引起死亡的時間。在數(shù)據(jù)截止時尚未進(jìn)展或死亡的患者將以最后一次腫瘤評價的日期計算。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。EGFR基因狀態(tài)、臨床特征與化療療效之間的關(guān)系采用χ2或Fisher's檢驗。PFS采用Kaplan-Meier生存曲線進(jìn)行分析，Log-rank檢驗組間差異。Cox回歸進(jìn)行PFS的多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 自2006年1月-2013年12月，共181例晚期NSCLC患者符合研究標(biāo)準(zhǔn)，一般臨床料。見表1。中位年齡為56歲（范圍21歲-75歲），男性103例（56.9%），女性78例（43.1%）；腺癌154例（85.1%），鱗癌27例（14.9%）；IV期152例（84.0%），IIIb期29例（16.0%）；不吸煙92例（50.8%），吸煙患者89例（49.2%）；PS 0-1分177例（97.8%），4例患者PS評分2分（2.2%）。171例（94.5%）患者接受含鉑方案的化療，其中含紫杉醇的鉑二聯(lián)方案的患者55例（30.4%），含長春瑞濱的鉑二聯(lián)方案的患者16例（8.8%），含吉西他濱的鉑二聯(lián)方案的患者36例（19.9%），含多西他賽的鉑二聯(lián)方案的患者31例（17.1%），含培美曲賽的鉑二聯(lián)方案的患者33例（18.2%）。因年齡、臟器功能及PS評分等原因10例（5.5%）患者接受非鉑類的一線單藥化療。

2.2EGFR基因突變 所有患者均接受EGFR基因狀態(tài)的檢測，檢測方法包括液相芯片法和蝎形探針擴(kuò)增阻滯突變系統(tǒng)（amplification refractory mutation system, ARMS）方法。其中EGFR基因突變75例（41.4%），野生型106例（58.6%）。在女性、腺癌、不吸煙患者中EGFR基因突變率高，而與年齡、PS評分、臨床分期無關(guān)。75例EGFR基因突變患者中，18外顯子突變1例（0.6%），19外顯子缺失突變37例（20.4%），21外顯子L858R突變33例（18.2%）。另有4例患者存在兩種突變，1例患者為外顯子20 S768I合并21外顯子L858R突變，1例患者為21外顯子L858R突變合并T790M突變，1例患者為19外顯子缺失突變合并21外顯子L858R突變，1例患者為21外顯子L858R突變合并18外顯子突變。

2.3EGFR基因突變狀態(tài)與化療療效

2.3.1EGFR基因突變狀態(tài)與ORR和DCR之間的關(guān)系 181例患者均可評價療效。其中CR 1例，PR 46例，SD 80例，PD 54例，ORR為26.0%，DCR為70.2%。男性患者的ORR較女性患者高（32.0%vs17.9%,P=0.032），ORR與年齡、病理類型、臨床分期、吸煙狀態(tài)、PS評分、EGFR基因狀態(tài)及是否鉑二聯(lián)化療無關(guān)。EGFR突變型患者的ORR與EGFR野生型患者分別為（32.0%vs21.7%,P=0.119），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。突變患者的DCR高于野生型患者（84.0%vs60.4%,P=0.001），DCR與EGFR基因狀態(tài)有關(guān)，而與性別、年齡、病理類型、臨床分期、吸煙狀態(tài)、PS評分及是否鉑二聯(lián)化療無關(guān)（表2）。

2.3.2EGFR19、21外顯子敏感突變與野生型患者的化療療效 對僅為EGFR19外顯子缺失突變，EGFR21外顯子L858R突變，EGFR野生型的患者進(jìn)行統(tǒng)計分析。共有173例患者，其中EGFR19外顯子缺失突變36例，EGFR21外顯子L858R突變33例，EGFR野生型患者104例。EGFR19外顯子缺失突變患者一線化療的ORR（38.9%vs22.1%,P=0.049）、DCR（88.9%vs60.6%,P=0.002）均高于EGFR野生型組患者，可見統(tǒng)計學(xué)差異。EGFR21外顯子L858R突變患者一線化療的DCR高于EGFR野生型患者（84.8%vs60.6%,P=0.010)。而ORR較EGFR野生型患者無統(tǒng)計學(xué)差異（30.3%vs22.1%,P=0.338）。EGFR19外顯子缺失突變患者與EGFR21外顯子L858R突變患者的ORR及DCR均無統(tǒng)計學(xué)差異（38.9%vs30.0%,P=0.889; 88.9%vs84.8%,P=0.454）。

2.3.3 不同EGFR狀態(tài)下化療藥物的療效比較EGFR突變型及野生型患者接受含紫杉醇方案化療為58例，突變組與野生組患者化療的ORR（9/25, 36.0%; 9/33, 27.3%;P=0.477）及DCR（18/25, 72.0%; 23/33, 69.7%;P=0.849）差異無統(tǒng)計學(xué)意義。接受含長春瑞濱方案化療為16例，兩組患者化療的ORR（2/6, 33.3%; 2/10, 20.0%;P=0.604）差異無統(tǒng)計學(xué)意義，突變組DCR高于野生組（6/6, 100.0%;4/10, 40.0%;P=0.034）。接受含培美曲塞化療為35例，兩組患者化療的ORR（5/12, 41.7%; 6/23, 26.1%;P=0.451）及DCR（10/12, 83.3%; 15/23, 65.2%;P=0.434）差異無統(tǒng)計學(xué)意義。接受含多西他賽方案化療為36例，兩組化療的ORR（5/13, 38.5%; 3/23, 13.0%;P=0.107）無統(tǒng)計學(xué)差異，突變組DCR高于野生組（11/13, 84.6%; 11/23, 47.8%;P=0.039）。接受含吉西他濱方案化療為36例，兩組人群化療的ORR（3/19, 15.8%; 3/17, 17.6%;P＞0.999）無統(tǒng)計學(xué)差異，突變組DCR高于野生組（18/19, 94.7%; 11/17,64.7%;P=0.037）。

2.4 EGFR狀態(tài)與無進(jìn)展生存時間的關(guān)系 截至2014年4月1日，181例患者中163例患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展，5例患者仍在隨訪中，13例患者失訪。168例患者中位PFS為4.3個月，其中腺癌患者PFS較鱗癌患者有所延長（4.7個月vs3.0個月，P=0.036）（圖1）；EGFR突變患者PFS較EGFR野生型患者延長（6.3個月vs3.0個月，P=0.002）（圖2）；PS評分0-1分患者PFS較PS評分2分患者延長（4.4個月vs0.7個月，P=0.016）（圖3）。而性別、年齡、臨床分期、是否鉑二聯(lián)化療對PFS的影響無統(tǒng)計學(xué)意義。Cox多因素分析顯示，EGFR突變是影響PFS的獨立因素（HR=0.654, 95%CI:0.470-0.909,P=0.012）（表3）。

3 討論

隨著分子靶向藥物的不斷出現(xiàn)及分子分型的普遍開展，靶向治療為部分晚期NSCLC患者帶來明顯的療效，但化療仍是晚期NSCLC患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一。EGFR突變是EGFR-TKIs療效最強(qiáng)的預(yù)測因素，但EGFR突變狀態(tài)對化療療效的影響結(jié)果仍存爭議。Gandara等[7]研究發(fā)現(xiàn)NSCLC患者EGFR基因突變與核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1（excison repair cross complementation group 1,ERCC1）表達(dá)水平相關(guān)，EGFR基因突變型患者ERCC1低表達(dá)。而ERCC1低表達(dá)者可能會從以鉑類為基礎(chǔ)的化療中獲益[8]。田玉旺等[9]研究也同樣發(fā)現(xiàn)NSCLC患者中EGFR基因野生型與ERCC1高表達(dá)有關(guān)，EGFR基因突變型患者ERCC1低表達(dá)者多。由此該研究者推測ERCC1低表達(dá)的癌細(xì)胞DNA損傷修復(fù)能力低，因此EGFR基因更易出現(xiàn)突變，對以鉑類為基礎(chǔ)的化療敏感。但也有臨床研究提示EGFR突變會降低多西他賽的敏感性[10]。

表1 181例NSCLC患者一般資料Tab 1 Clinical characteristics of 181 patients with NSCLC

圖1 不同病理類型NSCLC患者接受一線化療的PFSFig 1 Progression-free survival (PFS) of patients with NSCLC according to histology

圖2 EGFR突變與野生型NSCLC患者接受一線化療的PFSFig 2 PFS of patients with NSCLC according to EGFR mutation status.EGFR: epidermal growth factor receptor.

圖3 不同PS評分NSCLC患者一線化療的PFSFig 3 PFS of patients with NSCLC according to PS score

表2 NSCLC患者化療ORR、DCR與其臨床特征的關(guān)系Tab 2 Relationship between ORR, DCR to chemotherapy and clinical characteristics in patients with NSCLC

我們對181例EGFR狀態(tài)明確的晚期NSCLC患者一線化療療效進(jìn)行回顧性分析，探討EGFR狀態(tài)與化療療效的關(guān)系。結(jié)果顯示，EGFR突變患者的DCR高于EGFR野生型患者。19外顯子缺失突變患者化療的ORR、DCR均高于EGFR野生型患者，21外顯子L858R突變患者的DCR高于EGFR野生型患者。Cox多因素分析顯示，EGFR突變是影響PFS的獨立因素。

IPASS研究亞組分析中，EGFR突變患者的化療的ORR優(yōu)于野生型患者（47.3%vs23.5%)[3]，Kalikaki等[11]報道的162例NSCLC患者中EGFR突變組一線接受化療的有效率明顯高于野生型患者（55.6%vs21.8%,P=0.023），多因素結(jié)果分析顯示EGFR基因突變是預(yù)測化療療效的獨立因素。Shu等[12]報道的266例NSCLC患者，在KRAS陰性的EGFR突變組一線接受化療的有效率高于野生型患者（46.2%vs20.8%,P=0.043）。本研究顯示EGFR突變組患者一線接受化療的ORR與EGFR野生型組的患者無差異（32.0%vs21.7%,P=0.119）。分析可能的原因是樣本量不是很大，化療方案未全部統(tǒng)一，其中有10例患者接受了單藥化療。本研究結(jié)果提示兩組人群在疾病控制率方面具有差異，EGFR突變組和野生型組的DCR為（84.0%vs60.4%,P=0.001），差異有統(tǒng)計學(xué)意義，與尹延濤等[13]的研究結(jié)果一致。但一項回顧性研究[14]結(jié)果顯示，140例EGFR基因狀態(tài)明確的NSCLC患者一線接受吉西他濱或長春瑞濱聯(lián)合順鉑或卡鉑化療，EGFR基因突變患者與EGFR野生型患者的疾病控制率分別為（74.0%vs82.2%,P=0.250），無統(tǒng)計學(xué)差異。

表3 168例NSCLC患者PFS的單因素及多因素分析Tab 3 Univariate and multivariate analysis of PFS in 168 patients with NSCLC

亞組分析結(jié)果顯示EGFR19外顯子缺失突變的患者一線接受化療的ORR及DCR均高于EGFR野生型組患者，P值分別為0.049、0.002，均有統(tǒng)計學(xué)差異。EGFR21外顯子L858R突變患者一線化療的DCR高于EGFR野生型患者，P值為0.010，有統(tǒng)計學(xué)差異。EGFR19外顯子缺失突變患者與EGFR21外顯子L858R突變患者的ORR及DCR均無統(tǒng)計學(xué)差異。既往對于EGFR不同突變類型與化療療效的研究較少，Shu等[12]的研究結(jié)果顯示，EGFR19外顯子缺失突變患者一線化療的ORR高于EGFR21外顯子突變的患者（37.5%vs24.0%,P=0.124）。Cappuzzo等[15]的研究結(jié)果顯示EGFR19外顯子缺失突變患者一線接受化療的ORR優(yōu)于EGFR其他突變類型（46.6%vs0.0%,P=0.02），但僅24例，樣本量較小，有待大樣本的研究進(jìn)一步證實。

本研究168例患者的中位PFS為4.3個月。單因素分析顯示腺癌、PS評分0-1分、EGFR基因突變的患者中位PFS更佳，而性別、年齡、臨床分期、是否鉑二聯(lián)化療對PFS的影響無統(tǒng)計學(xué)意義。其中EGFR突變患者的PFS達(dá)6.3個月，長于EGFR野生型患者的3.0個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.002）。Eberhard等[16]研究結(jié)果顯示EGFR基因突變患者在化療的ORR及PFS均優(yōu)于野生型患者（38.0%vs23.0%，P=0.01；8.0個月vs5.0個月，P＜0.001）。多因素分析顯示EGFR突變是PFS的獨立影響因素，與其他的研究[12,17]結(jié)果一致。而2014年發(fā)表的一項的meta分析提示晚期NSCLC患者EGFR基因突變可能與更高的化療客觀緩解率有關(guān)，并沒有帶來PFS及OS的獲益[18]。本研究正在對后續(xù)治療及OS進(jìn)行統(tǒng)計分析以探討EGFR對晚期NSCLC患者預(yù)后的影響。

本研究的不足：本研究為一項回顧性分析，納入的患者存在選擇偏倚，樣本量不是很大，EGFR基因檢測方法及化療的方案未能統(tǒng)一，這些均有可能對研究的結(jié)果產(chǎn)生影響。

本文對181例晚期NSCLC患者一線化療療效與EGFR狀態(tài)的關(guān)系進(jìn)行分析，結(jié)果顯示EGFR突變患者的DCR顯著高于EGFR野生型患者，EGFR突變是影響晚期NSCLC患者一線化療PFS的獨立因素，EGFR突變對晚期NSCLC患者一線化療的PFS具有預(yù)測價值，有待于設(shè)計良好的前瞻性臨床試驗進(jìn)一步明確EGFR突變與化療療效的關(guān)系。