曹飛飛 張琳琳 王雙 鐘殿勝 王燕

肺癌的死亡率仍居于各類癌癥之首[1]，其中約85%為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），約65%的患者就診時已屬晚期[2]。目前，含鉑雙藥化療方案仍為一線治療晚期NSCLC的標準方案，但NSCLC的中位生存期僅為8個月-10個月[3]。表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI）作為一種治療NSCLC的分子靶向藥物，具有高效低毒的優(yōu)勢，為NSCLC的治療指出了一個新的方向。

吉非替尼是首個被應用于臨床的EGFR-TKI，EGFRTKI是一種小分子藥物，它通過與ATP競爭結(jié)合于細胞膜表皮生長因子受體的酪氨酸區(qū)域，阻止酪氨酸磷酸化，抑制細胞內(nèi)一系列與腫瘤細胞的形成、增殖、凋亡相關(guān)的信號通路聯(lián)級反應，從而抑制腫瘤細胞的增殖[4,5]。早在2002年進行的I期臨床研究就讓研究者們了解到實體瘤及NSCLC患者能耐受該藥，且部分NSCLC患者能從中獲益[6,7]，接著通過大型的II期臨床研究（IDEAL），研究者們看到了該藥11.8%到18.4%的近期有效率和較小的副作用[8,9]。隨后對厄洛替尼和阿法替尼的研究得出跟吉非替尼相似的抗腫瘤效果[10]。

IDEAL研究中，研究者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)亞裔、腺癌、不吸煙的患者對EGFR-TKIs有更好的近期有效率[8,9]。隨后Lynch和他的團隊[11]對EGFR的整個編碼區(qū)域進行了測序，讓人們更精準的了解擁有EGFR酪氨酸激酶區(qū)域雜合性錯義突變的患者對EGFR-TKIs有更好的近期有效率，之后大量的臨床研究也證實了EGFR基因突變的NSCLC患者在EGFRTKIs治療中獲益頗多，盡管最終NSCLC美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南提出了在EGFR突變的患者中應用EGFR-TKIs[12]，但EGFR-TKIs在臨床應用上仍面臨很多問題，譬如EGFR突變的患者一線EGFR-TKIs治療是否比含鉑兩藥方案化療獲益更多；EGFR基因無突變的NSCLC患者若不能耐受化療，能否從EGFR-TKIs治療中獲益，這部分患者能否通過患者臨床特征（亞裔、腺癌、不吸煙）進行篩選用藥；不能進行EGFR基因突變分析的患者一線能否從EGFR-TKIs治療中獲益等。為了使EGFR-TKIs在臨床應用中發(fā)揮出最大的優(yōu)勢，本研究用meta分析的方法，對近年來EGFR-TKIs與化療比較一線治療臨床選擇的（亞裔、腺癌、不吸煙）、非選擇的及EGFR基因突變的NSCLC患者的療效的臨床研究進行綜合定量分析，以更好地指導EGFR-TKIs在臨床中的應用。

1 資料和方法

1.1 研究資料

1.1.1 研究類型 隨機對照（randomized controlled trials,RCT）II期或III期臨床試驗，不論是否使用盲法。

1.1.2 研究對象 有組織學或細胞學證實的局部晚期或可控的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者（包括EGFR基因突變患者，臨床選擇患者即亞裔、腺癌、不吸煙患者，未選擇患者）；年齡＞18歲；既往未接受過系統(tǒng)的抗腫瘤治療；無嚴重的血液學、生物化學及器官功能障礙。

1.1.3 干預措施 實驗組使用任意一種EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、埃克替尼），對照組使用化療。

1.1.4 結(jié)局指標 主要結(jié)局指標為無疾病進展時間（progression free survival, PFS），即患者從接受治療開始到觀察到疾病進展或者發(fā)生因為任何原因的死亡之間的這段時間；有效率，即完全緩解（complete response, CR）與部分緩解（partial response, PR）之和除以總例數(shù)。次要結(jié)局指標為總生存時間（overall survival, OS），即從隨機化分組開始至因任何原因引起死亡的時間。

1.2 方法

1.2.1 檢索策略 以“gefitinib”、“erlotinib”、“icotinib”、“afatinib”、“non small lung cancer”、“chemotherapy”、“EGFR mutation”、“never smokers”、“adenocarcinoma”、“clinical selected”為關(guān)鍵詞，在Pubmed、Embase、American Society of Clinical Oncology（ASCO）、European Society for Medical Oncology（ESCO）及生物醫(yī)學數(shù)據(jù)庫中檢索近10年來EGFR-TKI與化療相比一線治療NSCLC療效的相關(guān)文獻。

1.2.2 資料提取 對納入研究的基本信息進行提取，包括EGFR-TKIs具體藥物及劑量、化療具體方案、實驗組及對照組人數(shù)、各組患者特點、隨訪時間、該研究所在地區(qū)。對納入研究的結(jié)局數(shù)據(jù)進行提取，包括腫瘤反應率、PFS和OS的風險比（hazard ratio, HR）及95%CI。

1.2.3 質(zhì)量評價 納入研究的方法學質(zhì)量評價采用Cochrane Reviewer Handbook 5.2.0中RCT的偏倚風險評價標準，包括：隨機是否充分、隱蔽分組是否充分、對參與者和實施者是否使用盲法、對結(jié)局評價是否使用盲法、結(jié)局數(shù)據(jù)是否完整、是否有選擇性發(fā)表偏倚、是否有其他偏倚。針對上述標準，采用低偏倚風險、高偏倚風險和缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定進行分級。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用Review Manager 5.2軟件進行統(tǒng)計學分析和森林圖的制作。腫瘤反應率的數(shù)據(jù)類型為二分類變量（Dichotomous），以相對危險度RR（relative risk）為效應指標。PFS與OS的資料統(tǒng)計分析方法為倒方差法（generic inverse variance），以HR為效應指標。各效應指標均以95%CI表示。在效應指標中P＜0.05或95%CI上下限不包含1表示有統(tǒng)計學意義，HR＞1表示接受EGFR-TKIs治療與化療比較有更多的患者死亡或疾病進展，RR＞1表示接受EGFR-TKIs治療與化療比較有更好的有效率。表示各研究的異質(zhì)性采用I2檢驗，若I2≤50%，表明各研究間統(tǒng)計學異質(zhì)性較小，采用固定效應模型進行分析；若I2＞50%，則表明各研究間存在較大異質(zhì)性，先分析異質(zhì)性來源，可采用隨機效應模型合并效應量進行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 通過上述檢索策略進行檢索后，共檢索到相關(guān)文獻152篇，經(jīng)閱讀題目及摘要，剔除與主題無關(guān)及重復文獻90篇，再排除二線及維持治療研究、I期臨床研究、EGFR-TKIs與安慰劑對照研究、EGFR-TKIs與化療聯(lián)合治療研究46篇。最終納入16篇文獻。該16篇文獻中，重復研究的文獻有2篇，即16篇文獻為14項臨床研究，因為該2篇重復文獻[20,22]后續(xù)結(jié)局報道，所以亦納入研究。

2.2 納入研究基本特征 納入的14項研究（16篇文獻）[13-28]，共包含EGFR-TKIs組患者2,339例，化療組患者2,041例。其中5項研究[13-17]并未對患者人群進行選擇；2項研究為針對臨床選擇人群的研究，在這2項研究中又分出EGFR基因突變陽性亞組進行研究[18-20]；其余7項研究為針對EGFR基因突變陽性人群的研究[21-28]。6項研究的實驗組治療藥物為吉非替尼[14,17-23]，5項研究實驗組治療藥物為厄洛替尼[13,15,16,24,28]，3項研究實驗組治療藥物為阿法替尼[25-27]?；熕幬镉许樸K+吉西他濱、卡鉑+吉西他濱、卡鉑+紫杉醇、順鉑+多西他賽、順鉑+培美曲塞、吉西他濱單藥、多西他賽單藥、長春瑞濱單藥。其中一個研究為3組對照研究，該研究被分解為兩部分進行分析。納入分析個研究基本特征見表1。

2.3 納入研究的質(zhì)量評價 依據(jù)Cochrane Reviewer Handbook 5.2.0中RCT的偏倚風險評價標準，納入的14項研究中，5項研究[15,23,24,26,28]充分隨機及分配隱藏，其余9項研究[13,14,16-22,25,27]隨機及分配隱藏方法描述不清楚。對參與者及實施者的盲法方面，并沒有研究使用盲法，但鑒于臨床試驗本身的特點，并不會對研究造成過大偏倚；在對結(jié)局評價實施盲法方面，12項研究并未描述此情況，1項研究未實施盲法[28]，1項研究實施了盲法[26]。6項研究[13,16,17,25,27,28]并未報道結(jié)局指標總生存時間。1項研究[26]由于患者基線水平體能狀態(tài)（performance status, PS）評分在兩組隨機分配時并不平衡，有可能導致偏倚（圖1）。

2.4Meta分析結(jié)果

2.4.1 有效率的meta分析結(jié)果 EGFR-TKIs治療組的有效率為0-84.6%，化療組有效率為5.1%-47.3%。Meta分析結(jié)果顯示，總研究存在異質(zhì)性（Chi2=76.98,P＜0.000,01,I2=79%），采用隨機效應模型。EGFR-TKIs治療組與化療組比有更好的腫瘤有效率（RR=1.97; 95%CI: 1.59-2.44）。在亞組分析中，臨床選擇組與EGFR基因突變陽性選擇組EGFR-TKIs治療比化療有更好的有效率（RR=1.30; 95%CI: 1.15-1.47）、（RR=2.31; 95%CI: 1.88-2.84）。而對于未選擇人群，EGFRTKIs治療與化療相比有效率并未顯示出優(yōu)勢（RR=1.04;95%CI: 0.41-2.62）（圖2）。

2.4.2 PFS的meta分析結(jié)果 EGFR-TKIs治療組與化療組的中位PFS分別為1.9個月-13.7個月、2.0個月-8.1個月。Meta分析結(jié)果顯示，總研究及各亞組均存在異質(zhì)性（Chi2=211.90,P＜0.000,01,I2=92%），采用隨機效應模型。EGFR-TKIs治療與化療比延長了PFS（HR=0.59; 95%CI: 0.46-0.77）。但在各亞組分析中，只有EGFR基因突變陽性患者接受EGFRTKIs治療比化療更有優(yōu)勢（HR=0.39; 95%CI: 0.30-0.49），其余兩組兩種治療方法之間無差異（HR=0.97; 95%CI:0.75-1.25）、（HR=0.93; 95%CI: 0.58-1.49）（圖3）。

表1 納入研究基本特征Tab 1 Characteristics of included trials

圖1 納入研究的偏倚風險圖Fig 1 Risk of bias of included trials.-: High risk of bias; ？: Unclear risk of bias; +: Low risk of bias.

2.4.3 OS的meta分析結(jié)果 EGFR-TKIs治療組中位OS為2.2個月-27.7個月，化療組中位OS為3.5個月-26.6個月。Meta分析結(jié)果顯示，總研究及各亞組同質(zhì)（Chi2=10.97,P=0.28,I2=18%），采用固定效應模型。兩種治療方法在OS上并無差異（HR=0.99; 95%CI: 0.92-1.08）。亞組分析中臨床選擇組及EGFR基因突變陽性組在OS上也無差異（HR=0.91; 95%CI: 0.81-1.02）、（HR=0.99; 95%CI:0.84-1.16），而在未選擇人群，化療比EGFR-TKIs治療更能延長OS（HR=1.19; 95%CI: 1.02-1.40）（圖4）。

3 討論

EGFR-TKIs作為一種靶向治療藥物，有較好的應用前景，但由于該藥并非對所有患者均有較好療效，所以對于不同的個體在化療和EGFR-TKIs治療間的選擇就顯得很重要，治療的個體化或群體化，是最大限度發(fā)揮藥物作用和減少醫(yī)療費用的選擇。

從上述結(jié)果可知，對于EGFR基因突變陽性人群，EGFR-TKIs一線治療與化療相比有較好的有效率和延長了PFS。因此，NSCLC患者在治療前進行基因檢測是必要的，對于基因突變陽性人群建議使用EGFR-TKIs治療。在OS方面，由于該研究為一線研究，OS容易受一線進展后治療的影響而不能更好地反映真實情況，Broglio等[29]的研究指出，若一線進展后治療時間較短，PFS延長的優(yōu)勢會體現(xiàn)在OS上，導致OS延長，且具有統(tǒng)計學意義，然而較長時間的一線后治療會讓研究失去OS延長的優(yōu)勢。此外Aboshi等[30]的研究認為入組患者數(shù)量（每組少于150例）、平均年齡＜63歲、男性患者比率＜70%、鱗癌所占比率＜30%會導致PFS延長的優(yōu)勢不能體現(xiàn)在OS上。

對于未選擇人群，有效率及PFS在兩組間都無差異，相反化療在延長OS上更有優(yōu)勢。對這一人群化療是更好的選擇。在納入的5項對未選擇人群的研究中，2項研究針對老年患者，2項研究針對PS評分為2分-3分的患者，由于入選人群的基本情況較差且各研究間差異較大，會對結(jié)果產(chǎn)生一定影響。該亞組研究可有待更多臨床研究結(jié)果出現(xiàn)后進一步更新。

圖2 一線EGFR-TKIs治療與化療比較有效率的森林圖及統(tǒng)計學分析Fig 2 Forest plot and statistics of first-line EGFRTKI treatment versus chemotherapy for response rate.EGFR-TKI: epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor.

在臨床中，由于各種原因，并非所有患者都能進行基因檢測，因此臨床選擇對于那些不能或不愿意做基因檢測的人群顯得至關(guān)重要。但本研究的結(jié)果并不樂觀，在有效率上EGFR-TKIs治療較化療顯示出了優(yōu)勢，然而在PFS和OS上，兩者并無統(tǒng)計學上的差異。本研究中該結(jié)果還有待更新，其原因主要是首先在研究數(shù)量上，該亞組僅納入兩篇文章，有待更多該類研究出現(xiàn)，獲取更多信息。其次，兩篇文章的化療方案并不相同，F(xiàn)irst-SIGNAL研究化療方案為吉西他濱加順鉑，IPSS研究化療方案為紫杉醇加卡鉑。最后，從這兩篇文章本身來說，存在較大的異質(zhì)性。兩篇文章的納入及排除標準相似，EGFR-TKI藥物相同，平均年齡相似，腫瘤分期、PS評分相同，均為亞裔人群，然而兩個研究化療周期及EGFR基因突變陽性率有較大差異。First-SIGNAL研究隨訪至患者完成9周期化療，EGFR基因突變陽性率為44%[18]。IPSS研究隨訪至患者完成6周期化療，EGFR基因突變陽性率為60%[19,20]。從以上這些方面我們也可以看到，臨床工作中對化療方案的選擇也至關(guān)重要。同時，臨床選擇亞組也從側(cè)面證明了EGFR基因突變?nèi)巳簽镋GFR-TKIs治療的最適宜人群，而臨床選擇人群有較高的基因突變率，早在2004年Kosaka等[31]的研究報道了在277例患者中，111例為基因突變患者，腺癌的突變率為49%，其他病理類型只占2%；女性突變率為59%，男性為26%；不吸煙患者的突變率為66%，吸煙患者為22%。對于那些不適宜化療而又未行基因檢測的亞裔、腺癌、不吸煙患者，EGFR-TKI治療不失為一個較好的選擇。

圖3 一線EGFR-TKIs治療與化療比較無疾病進展時間的森林圖及統(tǒng)計學分析Fig 3 Forest plot an d statistics of first-line EGFRT KI treatment versus chemotherapy for PFS.PFS:progression free survival.

目前，EGFR-TKI與化療序貫治療及聯(lián)合治療也被研究者們提出。Takeda等[32]的一線含鉑雙藥化療3周期后序貫吉非替尼治療與含鉑雙藥化療6周期比較研究結(jié)果顯示，序貫治療與單純化療相比能延長PFS，但在OS上無明顯差異，其中亞組分析顯示腺癌患者序貫治療與單純化療相比不僅延長了PFS還延長了OS。OuYang等[33]的一線化療與EGFR-TKI聯(lián)合治療的meta分析結(jié)果顯示，聯(lián)合治療與任一治療相比延長了PFS，但在OS上并沒有優(yōu)勢。相信在未來的研究中，EGFR-TKI會有更廣闊的前景，發(fā)揮它們最大的優(yōu)勢。

綜上所述，EGFR基因突變陽性的NSCLC患者一線EGFR-TKIs治療比化療擁有更好的療效。未選擇的患者若無化療禁忌，建議行一線化療。對于不能耐受化療的亞裔、腺癌、不吸煙患者，一線EGFR-TKIs治療可以短期從EGFR-TKIs的治療中獲益、遠期療效與化療相似，因此推薦通過臨床特征一線選擇不能耐受化療的NSCLC患者接受EGFR-TKIs治療。

圖4 一線EGFR-TKIs治療與化療比較總生存期的森林圖及統(tǒng)計學分析Fig 4 Forest plot and statistics of first-line EGFRTKI treatment versus chemotherapy for OS.OS:overall survival.