馬禮坤++陳鴻武

脆弱性（Frailty）是一種表現(xiàn)為生理上保護能力下降和應(yīng)激能力減弱的綜合征。隨著人口的老齡化以及老年心血管病患者的增多，近年來脆弱性評估已受到心血管病學(xué)領(lǐng)域的倍加關(guān)注。流行病學(xué)研究顯示，在老年人群中脆弱性的患病率大約占10%。依據(jù)研究方法和評估工具的不同，在老年心血管患者中脆弱性患病率從10%至60%不等。存在脆弱性的患者心血管病死亡和再發(fā)的危險性明顯增加，脆弱性使心血管患者的死亡率增加2倍以上。由此可見，脆弱性在老年心血管病患者中是比較常見的現(xiàn)象，脆弱性的心血管病患者本身的死亡率高，對治療的反應(yīng)性差，尤其是接受相關(guān)侵入性治療的風(fēng)險加大，因此老年脆弱性心血管病患者的處理往往是臨床較棘手的問題，對存在脆弱性的老年心血管病患者進行合理評估和科學(xué)管理顯得十分重要。

1脆弱性的發(fā)生機制

脆弱性的發(fā)生與年齡老化以及身體機能減退有直接的相關(guān)性，但針對不同的個體依據(jù)伴隨疾病和生存狀態(tài)等不同，其脆弱性發(fā)生的原因復(fù)雜。老年脆弱性的發(fā)生機制總的來說包括激素和內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂、睪丸酮水平降低、免疫功能下降，尤其是一些免疫因子的上調(diào)以及胰島素抵抗等。年齡相關(guān)的免疫細胞激活和雄性激素的下降打破了體內(nèi)合成與分解代謝的平衡，表現(xiàn)為分解代謝增強，合成代謝降低，導(dǎo)致因肌肉體積和成分下降的肌肉減少癥。在合并胰島素抵抗及代謝綜合征的患者更易發(fā)生類似的不良后果。對于長期臥床及營養(yǎng)不良的患者會導(dǎo)致惡性循環(huán)，使肌肉體積進一步下降，在應(yīng)激狀態(tài)下限制了必需氨基酸的動員。由于長期消耗、合并心血管病等慢性疾病以及多器官亞臨床損傷的積累，應(yīng)激能力降低，最終導(dǎo)致患者行動緩慢，體質(zhì)虛弱，體重下降，行動怠慢及易疲勞，這些被稱為脆弱性的表現(xiàn)形式，最終導(dǎo)致進一步的衰退。

研究資料顯示，脆弱性與心血管疾病共同存在的現(xiàn)象比較普遍。導(dǎo)致脆弱性的一些相關(guān)炎癥介質(zhì)或細胞因子（如IL_6、CRP等）同樣可以促進動脈硬化性心血管疾病的發(fā)生，一些免疫細胞或炎癥因子作用于動脈血管壁，促進動脈粥樣硬化的發(fā)生，同樣也會促進細胞的衰老和身體機能的減退。由此可見，心血管病與脆弱性的發(fā)生常存在相類似的分子機制，且兩者造成的臨床結(jié)局互為因果，心血管疾病可以加劇患者的脆弱性，脆弱性也同樣可加重心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。

2常見心血管疾病與脆弱性

21亞臨床性心血管病：脆弱性的患者被臨床診斷患有心血管疾病之前，常常表現(xiàn)出亞臨床的心血管方面的不適癥狀。一項前瞻性研究納入了4735例老年患者篩查是否存在亞臨床心血管疾病，結(jié)果發(fā)現(xiàn)存在脆弱性的人亞臨床心血管病變明顯增加，包括超聲心動圖提示心肌損傷、磁共振顯示腦梗死、異常的臂踝指數(shù)、頸動脈狹窄、高血壓前期和左心室肥大等。有研究顯示，行走速度慢的人更可能存在頸動脈中層內(nèi)膜增厚和頸動脈斑塊。

22穩(wěn)定性冠心病：脆弱性和冠心病發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。婦女健康研究顯示，與正常女性相比，合并冠心病的女性在6年以后更可能成為脆弱者（5%比12%）。ABC健康研究顯示，客觀檢測顯示存在脆弱性的老年穩(wěn)定性冠心病患者更容易出現(xiàn)心血管事件。有研究表明，步態(tài)緩慢是心血管死亡率高的預(yù)測因素，但對癌癥或其他疾病卻無明確的預(yù)測價值。活動能力降低與冠心病死亡率有明顯的相關(guān)性，甚至其危險性等同于糖尿病。進一步的研究顯示，脆弱性對心血管死亡的預(yù)測價值比全因死亡率更大。Studenski等納入了9個大規(guī)模的前瞻性研究進行Meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)步速每增加01m/s，生存率將增加10%。行走速度為08m/s的患者被預(yù)測能達到平均壽命，而大于10m/s的人將超過平均壽命。

23心力衰竭：脆弱性與心力衰竭的發(fā)生發(fā)展、臨床表現(xiàn)及預(yù)后有關(guān)系。臨床心力衰竭主要反映在心肌收縮力的減弱，如冠狀動脈缺血、壓力負荷或容量負荷過重等。心肌的明顯脆弱可能誘發(fā)患者更大程度的心肌損傷，而且當(dāng)患者存在多系統(tǒng)脆弱時將使心力衰竭的發(fā)生閾值降低，導(dǎo)致其住院率增加。一項針對大約2300例心力衰竭患者的12個月隨訪研究顯示，脆弱性對心力衰竭患者預(yù)后的影響比其他心臟病更大。ABC研究跟蹤調(diào)查了2825例無心功能不全的老年人，隨訪11年，發(fā)現(xiàn)脆弱（通過SPPB評定）能使新發(fā)心力衰竭患者增加30%。通過脆弱性評估能早期識別即將發(fā)生心功能不全的高危患者或幫助早期鑒別臨床未確診的心力衰竭患者。

盡管傳統(tǒng)的概念認為脆弱性主要是發(fā)生在老年病人，但有研究發(fā)現(xiàn)1/3的年輕心力衰竭患者是脆弱的。因為慢性心力衰竭會引起骨骼肌和全身多器官結(jié)構(gòu)和功能的變化，因此長時間的慢性心力衰竭同樣可以誘發(fā)或加重年輕心力衰竭患者的脆弱性。存在脆弱的慢性心力衰竭患者1年的死亡率和住院率明顯增高，并且生活質(zhì)量進一步下降。研究顯示，行走速度慢和握力差是心力衰竭患者住院率增加最有力的預(yù)測因素，將使心力衰竭再住院率增加16%至30%。脆弱的慢性心力衰竭患者10年以上的生存率比無脆弱者明顯降低。脆弱和急性失代償性心力衰竭也有關(guān)。有研究顯示，在新發(fā)心力衰竭的患者SPPB評分越低住院時間越長，而SPPB評分低與患者出院后在日常生活中致殘率、死亡率及再入院率有明顯的相關(guān)性。

24急性冠狀動脈綜合征（ACS）或經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）：在一項針對入住冠心病監(jiān)護病房并且存在多支血管病變的309例老年患者的研究發(fā)現(xiàn)，急性冠脈綜合征患者脆弱的患病率很高，其患病率依據(jù)評估工具和采用的標(biāo)準不同而存在差異，使用Fried評估的患病率是27%，使用在小于065m/s的步行速度是50%，使用Rockwood評估是63%。但無論采用何種評估工具都顯示脆弱性與ACS患者6個月死亡率的增加有關(guān)，尤其是步行速度與死亡率增加之間有明顯的關(guān)系。

在ACS患者中盡管存在同樣嚴重程度的心絞痛，但脆弱患者的身體活動能力和生活質(zhì)量比無脆弱表現(xiàn)的患者更差。越脆弱的ACS患者合并癥的發(fā)生率越高，在非ST段抬高型心肌梗死患者中進行的研究發(fā)現(xiàn)，79%的脆弱患者至少存在一種合并癥。而且脆弱對ACS患者生活質(zhì)量的影響比較大，在中重度的合并癥患者中脆弱的OR值對死亡率的預(yù)測價值更高。在一項針對629例接受PCI治療的老年患者的研究結(jié)果顯示，患者住院期間采用Fried評估得出脆弱的患病率是21%，有脆弱者3年的死亡率明顯的增加（28%比6%）。在Kaiser Permanente數(shù)據(jù)庫中的一項關(guān)于無保護左冠狀動脈主干行PCI治療的111例患者研究顯示，“惡病體質(zhì)/虛弱”是18個月死亡率最有力的預(yù)測因素。研究顯示，對脆弱的ACS患者采取積極治療的比例較低，包括收住冠心病監(jiān)護病房加強監(jiān)護、接受ACEI或β受體阻滯劑等藥物治療以及接受心導(dǎo)管檢查或冠狀動脈搭橋手術(shù)等的比例明顯減少。

25心臟手術(shù)：脆弱性是心臟手術(shù)的一個重要的影響因素，因為手術(shù)本身會對患者造成生理上的應(yīng)激，患者的一般情況將決定其術(shù)后的恢復(fù)程度。大部分情況下，外科醫(yī)生在臨床上是通過“眼球運動試驗”或“睡眠時間”去評估是否存在脆弱。最近，更多的研究者開始使用脆弱的客觀評估工具去預(yù)測手術(shù)預(yù)后，但脆弱對手術(shù)策略是否有指導(dǎo)性的作用以及是否能改善預(yù)后尚不明確。術(shù)前脆弱和術(shù)后30d至1～2年的死亡率有相關(guān)性。關(guān)于脆弱的ABCs（心臟手術(shù)之前行脆弱的評估）前瞻性研究證實5米步行速度緩慢將使術(shù)后死亡率增加3倍，6s或更長的（小于083m/s）步行時間被認為是最佳的確定是否接受手術(shù)的界定標(biāo)準。步行速度慢和風(fēng)險評分高的患者有43%的死亡率，而步行速度正常和中低風(fēng)險評分的患者死亡率僅為6%。且研究認為，女性和行主動脈瓣置換術(shù)的患者，脆弱性對術(shù)后的影響更大。

脆弱性患者在接受心臟手術(shù)后死亡率和心臟事件的發(fā)生率會明顯增加，住院時間延長，在考慮心臟手術(shù)的風(fēng)險和獲益的情況下脆弱的心臟病患者更少接受相關(guān)的心臟手術(shù)，因此不利于改善患者的臨床預(yù)后，所以對于一個脆弱的心臟病患者應(yīng)當(dāng)仔細權(quán)衡外科手術(shù)的利弊，制定個體化的治療方案，包括采取多學(xué)科合作，采取周密的術(shù)前準備和充分合理的評估，術(shù)后加強監(jiān)護和監(jiān)測十分重要。

26經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換（TAVR）：脆弱的概念和TAVR密切相關(guān)，TAVR最初被用于嚴重的主動脈狹窄而無法耐受外科換瓣手術(shù)的患者，行TAVR的患者通常都是高齡、有多種合并癥，且脆弱的患病率高達63%。接受TAVR的患者中19%～35%不能完成短距離的步行速度測試，不能行走者的比例相當(dāng)大，遠遠超過其他心臟病患者中所報道的小于10%的比例，這反映出接受TAVR的患者可能有嚴重的合并癥和殘疾。不能完成步行速度測試是嚴重脆弱甚至殘疾的一個標(biāo)準，因為無法行走的人握力更弱，白蛋白水平更低，日常生活能力更差。在TAVR患者中，低蛋白血癥和日常生活能力受限是最有力的預(yù)測指標(biāo)。對于接受TAVR的患者05m/s的步行速度被認為是手術(shù)特征性分析的最佳評定標(biāo)準，比其他心臟病所報道的065到085m/s的評定標(biāo)準更慢，假如使用傳統(tǒng)的界定標(biāo)準，將有超過80%的TAVR患者被認為是脆弱的。

采用Fried評估方法顯示，有1/3接受TAVR的患者是脆弱的，并且脆弱是術(shù)后9個月內(nèi)死亡、心肌梗死、腦卒中或心力衰竭最有力的預(yù)測因素之一。哥倫比亞大學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，脆弱對1年死亡率有預(yù)測價值。脆弱的患者術(shù)后大出血、大血管并發(fā)癥的發(fā)生率高，住院時間明顯延長。目前在擬接受TAVR手術(shù)的患者中需要有公認或更科學(xué)的脆弱評估工具（步行速度以及合適的界定值、握力大小、評估系統(tǒng)等），能更客觀評價脆弱嚴重程度與TAVR手術(shù)相關(guān)的風(fēng)險。

3脆弱性的評估方法

迄今為止有20多種脆弱評估工具，但由于缺乏共識，在不同研究中的使用千變?nèi)f化。大多數(shù)工具涉及1個到5個評估項目，其主要包括：行動緩慢、身體虛弱、體力活動少、疲倦和肌肉萎縮。大多采用一種舒適的行走速度測試來衡量行動緩慢，使用測力計測試最大的握力評估身體虛弱，其他項目采用問卷調(diào)查或者更專業(yè)的儀器。這5個評估項目既可以被看作是獨立的，也可以被看做是一個整體（見下表1和表2）。表1推薦的脆弱研究工具

項目工具實用方法界定標(biāo)準行動

緩慢5米步行

速度測試患者從確定的位置開始，用輕松自在的步伐走5米到終點，秒表從邁出第一步開始到抵達終點線后第一步截止，重復(fù)3次，取平均值。慢：<083m/s（>6s）

非常慢：<065m/s（>77s）

極其慢：<050m/s（>10s）身體

虛弱手握力

測試患者被要求緊握測力計，使出最大力量，每只手完成3次，記錄最大值。男：<30kg

女：<20kg伸膝強

度測試患者坐在測功機上，用力伸展膝關(guān)節(jié)抵抗阻力，記錄最大力量。脆弱的界定標(biāo)準尚未確定低體力

活動身體活

動調(diào)查很多調(diào)查表被認可；推薦以每周活動消耗千卡能量的調(diào)查表（如Minnesota業(yè)余時間活動表，PASE表，Paffenbarger表）男：<383千卡/周

女：<270千卡/周便攜式

加速計患者被要求穿輕便加速計1到7d，記錄總的消耗能量。脆弱的界定標(biāo)準尚未確定疲倦CES_D

問卷患者被問及2個問題，在過去一周你多長時間能做一次你喜歡的事件？或是你喜歡但做不到？（≥3d視為經(jīng)常0～2d視為不經(jīng)常）兩個答案中有一個是“經(jīng)?！倍x為陽性低反應(yīng)

調(diào)查表患者被問與過去一個月內(nèi)缺乏體力有關(guān)的7個問題。缺乏體力無所事事的主要標(biāo)準+6個次要標(biāo)準里的2個，為陽性。肌肉

萎縮體重

減輕沒有刻意通過節(jié)食或體育鍛煉導(dǎo)致體重變化過去一年≥10磅四肢肌

肉質(zhì)量使用雙能X線吸收儀掃描來測量上下肢的肌肉質(zhì)量。脆弱的界定標(biāo)準尚未確定，一般的界定標(biāo)準是大于基線的2SD。

速度測試患者從確定的位置開始，用輕松自在的步調(diào)走5米到終點，秒表從邁出第一步開始到抵達終點線后第一步截止，重復(fù)3次，取平均值。每項記0～1分

總分≥3分表示脆弱握力測試患者被要求緊握測力計，使出最大力量，每只手完成3次，記錄最大值。身體活動

調(diào)查問卷很多調(diào)查表被認可；推薦以每周活動消耗千卡能量的調(diào)查表（如Minnesota業(yè)余時間活動表，PASE表，Paffenbarger表）CES_D問卷患者被問及2個問題，在過去一周你多長時間能做一次你喜歡的事件？或是你喜歡但做不到？（≥3d視為經(jīng)常0～2d視為不經(jīng)常）體重減輕沒有刻意通過節(jié)食或體育鍛煉導(dǎo)致體重變化弗里德評分包括了行動緩慢、身體虛弱、體力活動少、疲倦和肌肉萎縮，具備三項以上被看作為脆弱。這是最常被引用的脆弱評分，并且已經(jīng)被證明對老年人和冠心病患者的死亡率和致殘率有一定的預(yù)測價值。認知能力和情緒是否應(yīng)該被考慮作為脆弱性評估的第六和第七個項目，或者僅作為影響因素，仍然值得探討。不足的身體活動能力（SPPB）表現(xiàn)為緩慢，虛弱、平衡能力，通過3min的身體活動能力實驗（走路、俯臥撐、騎車）來判斷。每項設(shè)定為0～4分，總分不足5分的被認為是脆弱的。在多種脆弱性評估的比較中，5米步行速度以及更小程度的握力已經(jīng)被推薦為脆弱性評估的獨立評估項目，優(yōu)于其他復(fù)雜的和耗時的評估項目。步行速度測試的可信度是最佳的，它可以適時改變，并且根據(jù)步行速度做出有意義的改進（005～02m/s）。步行距離在3～10米之間變化，但是這個距離對速度的測量影響很小。5米的距離被應(yīng)用于大多數(shù)注冊評估中，在這個距離范圍內(nèi)允許患者去完成一次穩(wěn)定的行走，卻不會誘發(fā)心肺相關(guān)的不適癥狀，短距離的行走和舒適的步伐對心肺功能不全的患者是有利的。這個試驗的要點不同于傳統(tǒng)的6min步行試驗或者運動負荷試驗。以上所提及的工具反映了脆弱性的臨床表現(xiàn)，還有另外一部分反映了一系列的缺陷，這種缺陷包括多種癥狀、體征、合并癥、殘疾和軟弱的性格。

4脆弱與康復(fù)治療

毫無疑問，老年心血管病患者的脆弱評估能為臨床提供有價值的預(yù)后信息，并且能協(xié)助臨床醫(yī)生為患者制定最佳的治療方案。值得指出的是，脆弱不是中止進一步治療的一個原因，而是采取更合理治療的一種參考。但僅僅用脆弱去確定一個患者是否接受積極的治療存在片面性。脆弱對于治療方案的決定有直接的作用，但目前還沒有明確的關(guān)于脆弱測試的金標(biāo)準。

心臟康復(fù)治療可能會改善脆弱，但還要被進一步證明，尤其是對于老年虛弱患者外科手術(shù)后有計劃的心臟康復(fù)包括有氧的力量訓(xùn)練，配合營養(yǎng)和健康教育能有利于改善預(yù)后。此外，綜合的衰老評估包括營養(yǎng)狀態(tài)、身體機能、認知功能、老年精神病學(xué)和社會支持方面的評估在脆弱患者中應(yīng)用都很重要。

5問題和展望

目前有關(guān)脆弱的臨床和基礎(chǔ)研究不多，導(dǎo)致脆弱的確切機制尚有待進一步明確。早期識別脆弱患者給予及時的干預(yù)和康復(fù)治療，對改善預(yù)后尤為重要。迄今為止，有關(guān)老年心血管疾病管理中的脆弱性評估還沒有相關(guān)的指南和專家共識的推薦和建議。已經(jīng)有研究從轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的角度尋找和開發(fā)與脆弱有關(guān)的標(biāo)志物用于早期診斷，但目前并沒有成功。研究顯示，衰老的生物學(xué)標(biāo)記物比如端粒的長度與脆弱無相關(guān)性，其他與脆弱相關(guān)的標(biāo)記物如C反應(yīng)蛋白、白介素_6、睪酮、白蛋白、維生素D以及原始/幼稚T淋巴細胞等均缺乏特異性。其次，有關(guān)脆弱理想的評估工具和評價標(biāo)準需要進一步確定。為此有許多相關(guān)的臨床多中心研究正在進行，其中FRAILTY_AVR多中心研究在比較不同的脆弱工具，以確定哪些是能預(yù)測動脈狹窄高風(fēng)險患者能耐受主動脈瓣置換術(shù)或經(jīng)導(dǎo)管主動脈置換術(shù)。心胸外科成人心臟手術(shù)數(shù)據(jù)庫收集5min步行速度的數(shù)據(jù)，作為一個大的樣本來評定患者能否耐受心臟手術(shù)的價值。有關(guān)經(jīng)導(dǎo)管瓣膜置換術(shù)的CoreValve試驗和PARTNER Ⅱ試驗對所有符合條件的患者進行綜合的脆弱性評估。SILVER_AMI試驗評估影響老年住院急性心肌梗死患者其他的脆弱危險因素。除心血管病以外，許多其他慢性疾病如腦血管疾病也開始考慮到脆弱性影響。

針對脆弱的干預(yù)措施和方法有限，一切還僅僅是開始，未來的工作可以從以下方面進行探索：（1）直接對脆弱患者采用微創(chuàng)的治療措施；（2）密切監(jiān)控脆弱患者，及時發(fā)現(xiàn)并避免不良事件發(fā)生；（3）提高和改進脆弱患者的臨床和亞臨床并發(fā)癥的治療防范；（4）逆轉(zhuǎn)或者治療脆弱患者的內(nèi)在虛弱。脆弱不僅受到疾病嚴重程度的影響還與許多因素有關(guān)如認知、情緒、依從性和社會支持等。目前改善脆弱較多采取的干預(yù)措施是運動訓(xùn)練、補充營養(yǎng)、睪酮替代和綜合性的衰老管理。因此，目前關(guān)于老年心血管病患者脆弱性的評估和管理還有很多工作要做。

參考文獻（略，需要者與編輯部聯(lián)系）