呂遠(yuǎn) 姜镕 馬春華 李金鐸 王斌 孫立偉 穆寧

肺癌是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）約占所有肺癌的80%，肺鱗癌約占NSCLC的30%。以三代化療藥物聯(lián)合鉑類(lèi)的兩藥化療方案雖然提高了晚期肺鱗癌的療效，但有效率僅為20%-30%，療效進(jìn)入了平臺(tái)期[1]。隨著分子靶向藥物的出現(xiàn)，該類(lèi)藥物逐漸成為殺傷腫瘤的一個(gè)重要武器。重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液（恩度）是我國(guó)上市的多靶點(diǎn)血管內(nèi)皮抑制劑，其通過(guò)抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖及遷移，發(fā)揮抗血管生成的作用，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。重組人血管內(nèi)皮抑制素本身無(wú)細(xì)胞毒性作用，與化療聯(lián)合可達(dá)到療效協(xié)同作用[2]。重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合靜脈化療已經(jīng)成為了NSCLC的一線治療方案[3,4]。

動(dòng)脈灌注化療是治療晚期肺癌的一個(gè)非常有效的治療方式，在提高療效的同時(shí)減少了化療藥物帶來(lái)的副反應(yīng)[5,6]。研究[7]報(bào)道，重組人血管內(nèi)皮抑制素持續(xù)泵點(diǎn)聯(lián)合窗口期（第4天）靜脈化療取得較好的臨床效果。現(xiàn)通過(guò)觀察天津市環(huán)湖醫(yī)院腫瘤介入科自2014年2月-2015 年1月應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑制素持續(xù)靜脈泵入聯(lián)合窗口期（第4天）動(dòng)脈灌注化療治療晚期肺鱗癌10例與單純動(dòng)脈灌注化療治療的晚期肺鱗癌10例比較，觀察聯(lián)合方案的有效性及安全性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料 自2014年2月-2015 年1月我科住院患者中共20例進(jìn)入本研究，聯(lián)合治療組10例，男性8例，女性2例；中位年齡65歲（63歲-81歲）；ECOG功能狀態(tài)評(píng)分為0分-1分3例，2分-3分7例；IIIb期5例，IV期5例，IV期患者以顱內(nèi)、骨及肝轉(zhuǎn)移多見(jiàn)。單純治療組10例，男性8例，女性2例；中位年齡68歲（60歲-83歲）；ECOG功能狀態(tài)評(píng)分為0分-1分5例，2分-3分5例；IIIb期4例，IV期6例，IV期患者以顱內(nèi)、骨及肝轉(zhuǎn)移多見(jiàn)。兩組患者的基線特征無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05），具有可比性（表1）。

1.2 病例選擇 納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的IIIb期-IV期肺鱗癌患者；②肺部病灶經(jīng)胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）診斷及評(píng)價(jià)，至少有1個(gè)可測(cè)量的病灶；③既往未接受過(guò)抗腫瘤治療的，且拒絕接受外科手術(shù)、靜脈化療、放射治療者；④東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）功能狀態(tài)評(píng)分為0分-3分；⑤預(yù)計(jì)生存期≥12周；⑥血常規(guī)及肝腎功能等化驗(yàn)指標(biāo)和心功能基本正常，無(wú)重要器官出血、功能障礙；⑦能夠耐受動(dòng)脈灌注化療；⑧簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有出血傾向、血栓病史或服用抗凝藥物；②臟器功能異常，無(wú)法耐受重組人血管內(nèi)皮抑制素及化療副作用。

1.3 治療方法 聯(lián)合治療組患者在治療前均置入深靜脈置管，使用百特輸液泵靜脈持續(xù)輸注重組人血管內(nèi)皮抑制素，劑量為30 mg/d，d1-d7。在第4天血管正?；翱谄诮邮軇?dòng)脈灌注化療。本組患者灌注化療均采用多西他賽60 mg-80 mg聯(lián)合順鉑60 mg-80 mg動(dòng)脈灌注化療方案。動(dòng)脈灌注化療采用Seldinger穿刺技術(shù)，經(jīng)一側(cè)股動(dòng)脈穿刺，用導(dǎo)管分別選擇性插入支氣管動(dòng)脈及其他轉(zhuǎn)移灶供血?jiǎng)用}內(nèi)，經(jīng)數(shù)字剪影血管造影（digital subtraction angiography, DSA）確定為腫瘤供血?jiǎng)用}，經(jīng)導(dǎo)管依次灌注經(jīng)0.9%生理鹽水20 mL-40 mL稀釋的化療藥物。單純動(dòng)脈灌注化療組患者僅接受動(dòng)脈灌注化療治療，動(dòng)脈灌注化療過(guò)程同聯(lián)合治療組。每4周為1個(gè)周期，連續(xù)治療2個(gè)周期后行評(píng)價(jià)有效性及安全性。

1.4 近期療效評(píng)價(jià) 根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）1.1版標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，分為完全緩解（complete response,CR）、部分緩解（partial response, PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease,PD），有效率（response rate, RR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate, DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

1.5 藥物不良反應(yīng)的評(píng)價(jià) 所有患者在2個(gè)治療周期前后進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶、心電圖及影像學(xué)檢查以評(píng)價(jià)安全性。根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所制訂的通用藥物毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria, NCI-CTC）4.0版分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)治療期間或隨訪期間出現(xiàn)的各種不良事件進(jìn)行評(píng)價(jià)。

表1 20例晚期鱗癌患者基線情況比較Tab 1 The baseline comparison of 20 cases with adanced squamous carcinoma

表2 兩組患者近期療效的比較Tab 2 The comparison of two groups in the immediate curative effect

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與分析。以χ2檢驗(yàn)比較兩組患者基線水平、近期療效、藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，理論數(shù)小于5時(shí)采取Fisher確切概率法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 兩組患者均完成2個(gè)周期治療后4周行近期療效評(píng)價(jià)。聯(lián)合治療組10例患者中CR 0例，PR 7例，SD 2例，PD 1例，RR為70.0%，DCR為90.0%。單純治療組10例患者中CR 0例，PR 5例，SD 2例，PD 3例，RR為50.0%，DCR為70.0%。兩組的RR和DCR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）（表2）。

2.2 不良反應(yīng) 兩組20例患者均經(jīng)股動(dòng)脈穿刺成功率達(dá)100.0%，動(dòng)脈灌注化療術(shù)中未發(fā)生藥物過(guò)敏等不良反應(yīng)，術(shù)后未出現(xiàn)皮下血腫、假性動(dòng)脈瘤等并發(fā)癥?；熕幬锵嚓P(guān)的不良反應(yīng)輕微，聯(lián)合治療組主要為1級(jí)-2級(jí)胃腸道反應(yīng)30.0%（3/10）及血液毒性20.0%（2/10），本組未發(fā)生3級(jí)以上化療藥物不良反應(yīng)。單純治療組主要為1級(jí)-2級(jí)胃腸道反應(yīng)40.0%（4/10）及血液毒性40.0%（4/10）。兩組胃腸道反應(yīng)（χ2=0.220, P=0.999）及血液毒性（χ2=0.952, P=0.628）差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。聯(lián)合治療組患者均未發(fā)生與深靜脈置管相關(guān)的并發(fā)癥，如深靜脈血栓形成。重組人血管內(nèi)皮抑制素主要的不良反應(yīng)有心臟毒性、出血風(fēng)險(xiǎn)、高血壓、蛋白尿等，本組僅有1例患者在接受第2周期治療時(shí)出現(xiàn)1級(jí)心臟毒性，予對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，無(wú)其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

重組人血管內(nèi)皮抑制素是我國(guó)自主研發(fā)的一種新型血管內(nèi)皮抑制劑，2005年9月被SFDA批準(zhǔn)上市，2006年被《NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南（中國(guó)版）》收錄，具有廣譜抗腫瘤血管生成活性。重組人血管內(nèi)皮抑制素是一種與細(xì)胞外基質(zhì)膠原羧基末端具有同源性的內(nèi)源性糖蛋白，它通過(guò)抑制內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合成酶的激活、阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 （vascular endothelial growth factor, VEGF）介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及抑制bcl-2/bcl-XL、bad表達(dá)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡等多種途徑阻斷血管生成，從而起到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用[8]。研究[9]表明重組人血管內(nèi)皮抑制素使骨橋蛋白的表達(dá)下調(diào), 進(jìn)而誘導(dǎo)前基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase, MMP）-2、MMP-9的表達(dá)下降, 抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。研究[10]顯示血管內(nèi)皮抑素通過(guò)下調(diào)bcl-2 蛋白表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。自2013年開(kāi)始，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）關(guān)于NSCLC的臨床實(shí)踐指南指出[11]：對(duì)于表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）及ALK突變未明或野生型的NSCLC患者，推薦使用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療控制腫瘤進(jìn)展。多項(xiàng)報(bào)道[2,12,13]顯示：與單純化療比較，重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療能提高總有效率及臨床收益率，并且降低11%的白細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)，但在包括心臟毒性等其他不良反應(yīng)方面沒(méi)有差異?！把苷；币辉~是由Jain等[14]在2005年提出的：腫瘤內(nèi)部的血管都是畸形異常的，從而導(dǎo)致血管滲透壓的改變，組織內(nèi)流體靜力壓升高，導(dǎo)致化療藥物不能正常進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)。血管內(nèi)皮抑素可以改善修復(fù)腫瘤組織內(nèi)部雜亂的血管網(wǎng)，使血管正?；?，降低組織間壓力，讓化療藥物可以更直接的進(jìn)入到組織內(nèi)，殺傷腫瘤細(xì)胞。重組人血管內(nèi)皮抑制素能讓腫瘤血管系統(tǒng)暫時(shí)正常化，達(dá)到“血管正?；瘯r(shí)間窗”[15]。此時(shí)化療藥物能更容易的進(jìn)入到腫瘤組織中去，從而更好的達(dá)到殺滅腫瘤的治療效果。研究[7,16]表明重組人血管內(nèi)皮抑制素的血管正?；瘯r(shí)間窗出現(xiàn)在用藥后的3 d-5 d，在此時(shí)間段內(nèi)給予化療藥物，能獲得最佳治療效果。重組人血管內(nèi)皮抑制素常規(guī)的給藥方式是每天靜點(diǎn)4 h，連續(xù)使用14 d，在一定程度上降低了患者的依從性和生活質(zhì)量，最近有研究[7,12]報(bào)道重組人血管內(nèi)皮抑制素24 h持續(xù)靜脈泵入的給藥方式，可明顯提高患者的依從性和生活質(zhì)量，卻不增加患者的不良反應(yīng)，具有更好的耐受性。

以三代化療藥物聯(lián)合鉑類(lèi)的兩藥方案化療是治療晚期肺鱗癌的標(biāo)準(zhǔn)方案，但療效進(jìn)入了平臺(tái)期。動(dòng)脈灌注化療是治療晚期肺癌的有效方式之一。動(dòng)脈灌注化療可經(jīng)導(dǎo)管將化療藥物直接送達(dá)腫瘤供養(yǎng)動(dòng)脈，藥物總劑量約為全身靜脈化療劑量的1/3，從而大大提高了患者對(duì)化療藥物的耐受性，且可以同時(shí)治療肺部原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶，明顯提高患者的中位生存期[5,6]。許健等[17]將40例NSCLC患者分成重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合GP方案雙途徑給藥治療組（試驗(yàn)組）和重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合單純GP方案單途徑治療組（對(duì)照組），兩組均行GP方案動(dòng)脈灌注化療，結(jié)果顯示試驗(yàn)組無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間有所延長(zhǎng)，但總體生存期改善不明顯，兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

本組研究基于上述理論，通過(guò)觀察重組人血管內(nèi)皮抑制素靜脈持續(xù)泵入聯(lián)合窗口期（第4天）動(dòng)脈灌注化療治療晚期肺鱗癌10例患者與同期住院?jiǎn)渭冃袆?dòng)脈灌注化療治療的10例患者比較，評(píng)價(jià)其近期療效及安全性。結(jié)果顯示聯(lián)合治療組患者的有效率和疾病控制率均高于單純治療組，但差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。聯(lián)合治療組患者的不良反應(yīng)低于單純治療組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。聯(lián)合治療組有1例患者在行第2周期重組人血管內(nèi)皮抑制素泵入時(shí)出現(xiàn)了一過(guò)性的心悸，心電圖顯示為竇性心動(dòng)過(guò)速，予對(duì)癥藥物處理后好轉(zhuǎn)，未再出現(xiàn)心悸癥狀。我們認(rèn)為重組人血管內(nèi)皮抑制素可以提高動(dòng)脈灌注化療療效，降低化療毒副反應(yīng)，且自身毒副反應(yīng)輕微，患者的遠(yuǎn)期療效值得期待。由于本研究樣本量小，數(shù)據(jù)說(shuō)服力相對(duì)較差，需要擴(kuò)大病例數(shù)進(jìn)一步研究探討。