替比夫定阻斷慢性乙肝母嬰傳播研究及其安全性分析

任娜?胡善雷

[摘要] 目的 探討孕期女性服用替比夫定后阻斷慢性乙肝母嬰傳播研究及其安全性分析。 方法 92例中晚期妊娠合并乙肝孕婦患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，每組46例。實(shí)驗(yàn)組孕婦患者在 28 孕周開始，每天服用替比夫定片，產(chǎn)后繼續(xù)治療半年，對(duì)照組孕婦患者不服用抗病毒藥物，對(duì)比孕婦患者入院時(shí)與分娩前HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率及ALT復(fù)常率；新生兒給予乙肝免疫球蛋白及乙肝疫苗注射治療，對(duì)新生兒HBsAg進(jìn)行檢測并采用Apgar評(píng)分了解新生兒的發(fā)育情況。 結(jié)果 與治療前對(duì)比，實(shí)驗(yàn)組患者 ALT、HBV-DNA 等指標(biāo)明顯下降，其中實(shí)驗(yàn)組各指標(biāo)下降幅度明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。實(shí)驗(yàn)組新生兒在出生時(shí)、出生后6、12個(gè)月的HBV-DNA陽性率分別為10.87%、2.17%、0；對(duì)照組分別為28.26%、21.74%、13.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。實(shí)驗(yàn)組新生兒在出生時(shí)、出生后6、12個(gè)月的HBsAg陽性率分別為8.7%、4.35%、2.17%；對(duì)照組分別為32.61%、23.9%、15.22%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組新生兒Apgar評(píng)分無明顯差異。 結(jié)論 替比夫定不僅是治療孕婦慢性乙肝患者的有效藥物，并可阻斷母嬰間HBV垂直傳播且對(duì)母嬰安全性高，值得臨床廣泛應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 替比夫定；慢性乙型肝炎；母嬰傳播；安全

[中圖分類號(hào)] R714.251 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 2095-0616（2015）16-07-04

Clinical studies on telbivudine blocking effect of mother-to-infant transformation of pregnant women with chronic hepatitis B virus and its safety analysis

REN Na HU Shanlei

Medical Department of the Infectious Disease Hospital of He'nan， Zhengzhou 450061， China

[Abstract] Objective To evaluate the blocking effect of telbivudine on mother-to-infant transformation of pregnant women with chronic hepatitis B virus and its safety analysis after the telbivudine therapy. Methods Ninety-two cases of pregnant women with chronic hepatitis B virus were divided into two groups， forty-six of treatment group and forty-six of control group. Pregnant women in the treatment group were treated with telbivudine 600 mg/d since 28 weeks and lasting for half a year， while the pregnant women in the control group did not take any antiviral drugs， and then comparing the HBV-DNA negative transformation rate and ALT recovery rate of pregnant women before in hospital and giving birth. Babies were injected with HBIG and hepatitis B vaccine. The HBsAg were detected and the developments of the new babies were observed with the use of Apgar score. Results The ALT and HBV-DNA levels were descended of pregnant women with chronic hepatitis B virus after treated with telbivudine， the values of the descending of the treatment group was significantly lower than the control group （P<0.05）. In the treatment group， when new babies were born， 6， and 12 months old， the positive rates of HBV-DNA were 10.87%， 2.17%， 0； the positive rates of the control group were 28.26%， 21.74%， 13.0% （P<0.05）. In the treatment group， when new babies were born， 6， and 12 months old， the positive rates of HBsAg were 8.7%、4.35%、2.17%； the positive rates of the control group were 32.61%、23.9%、15.22% （P<0.05）. There were no significant differences in the Apgar scores of new babies of two groups. Conclusion Telbivudine is not only effective in treatment of pregnant women with chronic hepatitis B virus but also block mother-to-infant transformation， which was safer and will be widely applied in clinical.

[Key words] Telbivudine； Chronic hepatitis B virus； Mother-to-infant transformation； Safe

慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）感染所致的臨床常見的傳染性疾病，在我國的具有較高的發(fā)病率。HBV的感染方式包括接觸傳染與母嬰

傳染等，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，我國現(xiàn)有的乙肝患者中有50%以上為母嬰傳染所致[1]。雖然目前對(duì)妊娠合并乙肝的孕婦采取在妊娠晚期注射乙肝免疫球蛋白的方法治療以期降低母嬰傳播率，但效果欠佳[2]。為阻斷母嬰傳播對(duì)高危新生兒接種乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗的方法治療，但仍有5%～10%的新生兒出現(xiàn)免疫阻斷失敗[3]。替比夫定是一種合成的胸腺嘧啶核苷酸類似物，能抑制乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸聚合酶的活性，具有快速抑制病毒、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率高、病毒耐藥發(fā)生率低和安全性高等特點(diǎn)，是目前唯一被美國FDA批準(zhǔn)治療妊娠合并慢性乙肝的藥物[4]，能減少宮內(nèi)傳染和母嬰傳播率[5]，安全性高[6-7]。本院2011年2月～2014年12月通過使用替比夫定治療92例妊娠合并乙肝孕婦患者，取得良好療效并證明其安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年2月～2014年12月在我院產(chǎn)前檢查及分娩的慢性乙肝孕婦患者92例，入選年齡在23～35歲，平均（29.8±2.2）歲。按照患者住院時(shí)檔案號(hào)進(jìn)行分組，奇數(shù)檔案號(hào)為對(duì)照組，偶數(shù)檔案號(hào)為治療組。慢性乙型肝炎診斷均符合《慢性乙型肝炎防治指南》規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)[8]，HBsAg和HBeAg陽性， 且HBV-DNA≥1.0×106copies/mL，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）在正常上限2倍以上，未曾接受過抗病毒治療。將患有其他肝炎和病毒患者排出。告知相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，簽署知情同意書后開始治療。

1.2 治療方法

對(duì)照組46例孕婦給予常規(guī)保肝藥物治療，實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上從孕28周起給予每天口服600mg替比夫定（北京諾華制藥有限公司，H20070028）至新生兒出生后半年。新生兒出生后1d內(nèi)各注射乙肝免疫球蛋白200U（上海新興醫(yī)藥股份有限公司，S20033057）及重組乙肝疫苗10μg（深圳康泰生物制品股份有限公司，S20110026）并分別于1、6個(gè)月時(shí)再次注射重組乙肝疫苗10μg。

1.3 觀察指標(biāo)

兩組孕婦在治療前分娩前進(jìn)行HBV-DNA定量檢測，對(duì)HBV-DNA與ALT水平進(jìn)行比較；新生兒采集靜脈血進(jìn)行HBV-DNA、HBeAg檢測。采用酶聯(lián)免疫法檢測乙肝血清病毒標(biāo)志物，如： HBsAg、HBeAg、HBV-DNA檢測采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測系統(tǒng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 SPSS17.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以（）的形式表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組ALT與HBV-DNA水平比較

治療前，兩組孕婦患者的ALT（t=-0.772 ，P=0.450）與HBV-DNA水平（t=-3.650 ，P=0.473）比較無顯著性差異（P>0.05），分娩前，實(shí)驗(yàn)組孕婦患者的ALT（t=-14.670 ，P=0.016）與HBV-DNA（t=-15.988 ，P=0.021）水平著性低于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)果見表1。

2.2 兩組嬰兒乙肝病毒感染比較

對(duì)實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組在嬰兒出生時(shí)、出生后6、12個(gè)月后的HBV-DNA與HBsAg陽性率檢測，結(jié)果表明：實(shí)驗(yàn)組新生兒在出生時(shí)、出生后6、12個(gè)月的HBV-DNA陽性率分別為10.87%、2.17%、0；對(duì)照組分別為28.26%、21.74%、13.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。實(shí)驗(yàn)組新生兒在出生時(shí)、出生后6、12個(gè)月的HBsAg陽性率分別為8.7%、4.35%、2.17；對(duì)照組分別為32.61%、23.9%、15.22%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)果見表2。出生后12個(gè)月時(shí)實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組HBV 母嬰傳播阻斷率分別為97.83%和80.43%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=7.180，P=0.007<0.05）。

2.3 兩組新生兒出生狀態(tài)與孕婦不良反應(yīng)情況比較

兩組新生兒在身長、體重及肌酸升高例數(shù)等方面比較無顯著性差（P>0.05），均無畸形，發(fā)育情況良好。結(jié)果見表3。兩組孕婦患者用藥期間未出現(xiàn)不良反應(yīng)情況。

3 討論

目前臨床上對(duì)妊娠合并乙肝孕婦患者所產(chǎn)的高危新生兒接種乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗的方法治療，但仍有5%～10%的接種失敗率。失敗的主要原因是孕婦的HBV-DNA載量過高[9]。所以對(duì)于妊娠合并乙肝孕婦患者在妊娠期進(jìn)行抗病毒治療，能有效降低HBV-DNA水平從而降低母嬰傳播的幾率。由于乙肝患者母體在妊娠期間肝臟負(fù)荷加重，會(huì)促進(jìn)病毒復(fù)制過程，從而導(dǎo)致肝功能損害進(jìn)一步加重[10]，使產(chǎn)婦發(fā)生產(chǎn)后出血、感染以及新生兒營養(yǎng)不良、窒息等風(fēng)險(xiǎn)增加，而HBV宮內(nèi)感染主要發(fā)生在胎兒各器官發(fā)育趨近成熟的妊娠晚期，所以在妊娠晚期予替比夫定治療能抑制體內(nèi)HBV復(fù)制、阻斷宮內(nèi)感染對(duì)新生兒具有保護(hù)功能，與此同時(shí)對(duì)母體肝功能改善，減少不良反應(yīng)發(fā)生[11-12]。

核苷（酸）類似物和干擾素是我國目前抗HBV感染的兩大類藥物，其中替比夫定是核苷（酸）類似物之一，不僅是經(jīng)FDA批準(zhǔn)的治療慢性乙肝的第四種藥物，也是我國惟一批準(zhǔn)治療感染HBV的妊娠B級(jí)藥物。替比夫定能抑制乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸聚合酶的活性，具有快速抑制病毒、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率高、病毒耐藥發(fā)生率低等特點(diǎn)。毒理學(xué)研究表明替比夫定無致癌性、致畸性，對(duì)實(shí)驗(yàn)室家兔進(jìn)行發(fā)育病理研究顯示該藥對(duì)其胚胎和胎仔發(fā)育無不良反應(yīng)[13-14]。

故本實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)組孕婦在孕期28周后開始服用替比夫定與對(duì)照組做對(duì)比，治療前，兩組孕婦患者的ALT與HBV-DNA水平比較無顯著性差異（P>0.05），分娩前，實(shí)驗(yàn)組孕婦患者的ALT與HBV-DNA下降水平著性低于對(duì)照組（P<0.05），提示替比夫定在干預(yù)妊娠晚期 HBV 孕婦娩出前ALT與HBV-DNA 水平有顯著的效果，安全可靠。實(shí)驗(yàn)組新生兒在出生時(shí)、出生后6、12個(gè)月的HBV-DNA陽性率分別為10.87%、2.17%、0；對(duì)照組分別為28.26%、21.74%、13.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。實(shí)驗(yàn)組新生兒在出生時(shí)、出生后6、12個(gè)月的HBsAg陽性率分別為8.7%、4.4%、2.2%；對(duì)照組分別為32.6%、23.9%、19.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。而且兩組新生兒在身長、體重及計(jì)算升高例數(shù)等方面比較無顯著性差（P>0.05），均無畸形，發(fā)育情況良好。

綜上所述，妊娠合并乙肝孕婦患者在妊娠晚期服用替比夫定，可以有效阻斷 HBV母嬰傳播，并且對(duì)母嬰雙方安全無不利影響。可廣泛應(yīng)用于臨床，同時(shí)由于病例數(shù)有限，還需用藥時(shí)進(jìn)一步謹(jǐn)慎觀察記錄。

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（收稿日期：2015-04-16）