楊華君 惠 亞 施尚鵬 石修權(quán)

遵義醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計教研室（遵義 563099）

解脲脲原體和沙眼衣原體感染對男性不育影響的Meta分析*

楊華君 惠 亞 施尚鵬 石修權(quán)**

遵義醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計教研室（遵義 563099）

目的 探討解脲脲原體、沙眼衣原體和男性不育之間的關(guān)系。方法 運(yùn)用計算機(jī)檢索和手工檢索相結(jié)合的方法，系統(tǒng)檢索1994年1月至2014年5月關(guān)于男性不育的文獻(xiàn)。數(shù)據(jù)庫包括中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（Wanfang）以及維普（VIP）；Pubmed、Cochrane library、Highwire以及Google scholar。按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)后運(yùn)用Stata12.0軟件對提取數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 最終納入文獻(xiàn)42篇，其中僅含有UU的26篇，僅含有CT的7篇，兩者都有的9篇。UU感染對男性不育的匯總效應(yīng)OR=5.03，95% CI = 4.45～5.69（P＜0.001），而CT感染得到的匯總效應(yīng)OR=4.34，95% CI = 3.03～6.23（P＜0.001），兩個因素對男性不育的影響均有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論 UU感染和CT感染均為男性不育的危險因素，感染者不育風(fēng)險分別增加5.03倍和4.34倍。

解脲支原體; 衣原體,沙眼; 不育, 男性

研究表明，生殖系統(tǒng)感染是男性不育的重要危險因素，而其中非淋球菌性尿道炎的解脲脲原體（ureaplasma urealyticum，UU）和沙眼衣原體（Chlamydia traehomatis，CT）感染又占了很大的比例[1]。有研究表明UU感染[2]和CT感染[3]均可通過影響精液質(zhì)量和產(chǎn)生抗精子抗體等方式導(dǎo)致男性不育。但是也有研究認(rèn)為UU感染和CT感染對于男性不育的影響是不確定的[4,5]。由于研究方法的差異和研究人群的不一致，現(xiàn)在相關(guān)的研究結(jié)果結(jié)論存在差異。本文采用Meta分析的方法定量匯總分析UU、CT感染與男性不育的關(guān)系，闡明兩者對男性不育的危險度，并比較不同亞組對危險度差異的影響。

資料與方法

一、資料來源

分別以“男性不育”、“對照”、“Male Infertility”、“Male Sterility”、“control group”為主題詞或關(guān)鍵詞，檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（Wanfang）、維普（VIP）；Pubmed、Cochrane library、Highwire以及Google scholar數(shù)據(jù)庫，檢索語種為漢語和英語。并采用參考文獻(xiàn)追溯法手工補(bǔ)充檢索幾篇類似主題的Meta分析[6-9]，剔除重復(fù)后最終有717篇文獻(xiàn)納入篩選范圍（見圖1）。

二、文獻(xiàn)篩選及納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 文獻(xiàn)篩選方法如下：（1）初篩，逐篇閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，排除與UU和CT無關(guān)的；（2）細(xì)讀全文進(jìn)行第二輪復(fù)篩；（3）根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)確定最終納入本研究的文獻(xiàn)。

2. 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）不育組為婚后未采取避孕措施，同居2年以上而未能受孕，排除女方因素的男性不育患者；（2）生育組來自于妻子已懷孕三月以上或是已生育過的男性，以及明確說明有正常生育能力的男性；（3）文獻(xiàn)中可以得到各組具體例數(shù)；（4）若檢測病原體的方法分兩種，培養(yǎng)法和其他方法，則兩組數(shù)據(jù)都錄入；若是文獻(xiàn)中檢查的兩種方法是培養(yǎng)法以外的，則錄入陽性檢出率較高的一組。（5）發(fā)現(xiàn)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，優(yōu)先選擇信息量較大和年限較近者；（6）研究類型為病例對照。

3. 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對象為男女混合，數(shù)據(jù)無法分離；（2）動物研究；（3）質(zhì)量較差無法利用的文獻(xiàn)；

經(jīng)以上納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終有42篇[10-51]文獻(xiàn)進(jìn)入我們的Meta分析（見圖1），由兩名獨(dú)立的研究員對文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，將數(shù)據(jù)導(dǎo)入Stata12.0軟件進(jìn)行分析，并對文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價。

三、文獻(xiàn)質(zhì)量評價以及資料提取

根據(jù)曾憲濤[52]的建議，運(yùn)用NOS量表作為評價標(biāo)準(zhǔn)。滿分為9分，得分5分以上就可以納入Meta分析。

本研究將最終納入的相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)全部轉(zhuǎn)換為四格表類型。并按文獻(xiàn)中不同的病原體檢驗方法、采樣樣本、對照組來源分好亞組（method1培養(yǎng)法，method2其他檢驗方法；sample1禁欲2～7d自慰取得精液，sample2其他樣本；fertility1的對照為妻子已生育或已懷孕3個月以上，fertility2的對照為僅提及有正常生育或正常生育能力，或婚檢對象，或志愿者，但未明確說明已生育過子女或妻子已懷孕的男性），以便下一步進(jìn)行亞組分析。亞組分析的主要目的在于探討該亞組因素對最終結(jié)果有無影響。

四、統(tǒng)計學(xué)分析

對納入文獻(xiàn)進(jìn)行資料合并，經(jīng)異質(zhì)性檢驗（Q檢驗以及I2）后以比值比（odds ratio，OR）為效應(yīng)指標(biāo)合并值，并計算其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI），做出森林圖，并作亞組分析。以不同的樣本量和不同的模型兩種方式做敏感性分析，運(yùn)用漏斗圖和Egger法評價發(fā)表偏倚。以上分析和繪圖均采用Stata12.0軟件完成。

結(jié) 果

一、納入文獻(xiàn)的基本情況

根據(jù)關(guān)鍵字檢索后，人工進(jìn)行過濾。流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

本研究最終納入4 2篇文獻(xiàn)，其中中文41篇[10-15,17-51]，英文僅有1篇[16]。主要原因是，世界衛(wèi)生組織（WHO）把男性不育定義為由于男方因素造成同居1年以上的不育，而根據(jù)我國多數(shù)學(xué)者的觀點(diǎn)，本研究把如果婚后由于男方因素導(dǎo)致2年以上不避孕性生活而未受孕者定義為男性不育。由于發(fā)表的英文通常是根據(jù)WHO的標(biāo)準(zhǔn)來定義男性不育的，所以本研究檢索到的英文文獻(xiàn)多數(shù)被排除。

通過NOS評分，UU感染相關(guān)文獻(xiàn)中得分為5分的有10篇[19, 20, 23, 27, 32, 34, 37, 39, 40, 44]，6分有16篇[10, 12, 13, 17, 18, 22, 24-26, 28, 29, 33, 36, 41-43]，7分有9篇[11, 14-16, 21, 30, 31, 35, 38]；CT感染

相關(guān)文獻(xiàn)中得分為5分的有4篇[31,47-49]，6分有6篇[26,30,32, 45, 46, 51]，7分有6篇[27-29, 33, 34, 50]。

一、資料的異質(zhì)性檢驗

納入的42篇[10-51]文獻(xiàn)中，其中含有UU的26篇[10-25,35-44]，含有CT的7篇[45-51]，兩者皆包含的9篇[26-34]。UU研究累計不育組8 145例，生育組2 713例；CT研究累計不育組3 022例，生育組2 782例。

對U U相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，得到QUU=49.19、I2UU=28.8%（P=0.056＞0.05），可認(rèn)為納入文獻(xiàn)無異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型，得到OR=5.03（95%CI：4.45～5.69，P＜0.001）（見圖2）。

圖2 UU感染與男性不育Meta分析森林圖

對C T相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，得到QCT=50.05、I2CT=70.0%（P＜0.001），可認(rèn)為納入的文獻(xiàn)有異質(zhì)性，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型，得到OR=4.34（95%CI：3.03～6.23，P＜0.001）（見圖3）。

圖3 CT感染與男性不育Meta分析森林圖

三、亞組分析和敏感性分析

由于CT相關(guān)文獻(xiàn)中檢驗方法均未選擇培養(yǎng)法，故在CT相關(guān)文獻(xiàn)作Meta分析時，僅對其他兩個因素進(jìn)行亞組分析。結(jié)果見表1。

表1 兩種模型UU和CT亞組分析結(jié)果

在做UU相關(guān)納入文獻(xiàn)的敏感性分析時，我們剔除小樣本，對22篇[10-31]大樣本（不育組和生育組n≥45，且總例數(shù)n≥90）文獻(xiàn)進(jìn)行兩組模型結(jié)果比較，得到結(jié)果ORfixed=5.02（95%CI：4.39～5.74），ORrandom=5.08（95%CI：4.16～6.19），發(fā)現(xiàn)兩者差異不大。再用大樣本文獻(xiàn)結(jié)果和納入的全部文獻(xiàn)結(jié)果進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)兩者計算得到的結(jié)果差異同樣不大。在進(jìn)行CT感染與男性不育的Meta分析時，發(fā)現(xiàn)兩種模型的結(jié)果差異亦不大，以上均說明UU與CT感染與男性不育關(guān)系Meta分析的結(jié)果穩(wěn)定可靠。

四、發(fā)表偏倚評價

UU和CT感染與男性不育關(guān)系Meta分析漏斗圖（圖4）對稱性均較好，且Egger檢驗結(jié)果P分別為0.086、0.475，均是大于0.05，可認(rèn)為兩個研究納入文獻(xiàn)均不存在發(fā)表偏倚。

圖4 UU、CT感染與男性不育Meta分析的漏斗圖

討 論

Meta分析通過綜合多個研究結(jié)果而提供一個量化的平均效果，是對現(xiàn)有信息實現(xiàn)最優(yōu)利用[53]。本研究通過系統(tǒng)檢索公開發(fā)表的國內(nèi)外關(guān)于UU、CT感染與男性不育相關(guān)的文獻(xiàn)，對其進(jìn)行了Meta分析，以此來評價UU、CT感染對男性不育的影響及其程度。

本研究涵蓋眾多文獻(xiàn)，基本可以代表兩種病原體感染的男性不育人群的流行病學(xué)特點(diǎn)。而Meta分析方法，可使得到的結(jié)果檢驗效能提高，估計的合并效應(yīng)以及估計值的有效范圍更精確，使得我們得到的結(jié)論更加可靠。

雖然已有關(guān)于UU和CT與男性不育關(guān)系的Meta分析，但是本研究與既往Meta分析存在較大的差別。首先，本研究就可能影響結(jié)果的多項因素來做亞組分析，探討不同檢驗方法、不同樣本、不同生育情況是否可能會影響得到研究的結(jié)果。其次，在納入標(biāo)準(zhǔn)方面，李荊霞[7]的研究，對于不育患者沒有明確描述其納入標(biāo)準(zhǔn)；吳卓和劉德風(fēng)等[8,9]的研究中，不育期限選擇的是1年，而本研究是2年；而王一等[6]的研究中雖然不育期限與本研究同樣定為2年，但是卻未對生育組制定標(biāo)準(zhǔn)。因此本研究在納入標(biāo)準(zhǔn)方面更細(xì)致，包括對照組都進(jìn)行了明確的規(guī)定。另外，既往Meta分析大多僅檢索了中文文獻(xiàn)庫，或包含很少量英文數(shù)據(jù)庫（中英文總共最多5個數(shù)據(jù)庫），而本研究總共檢索了8個中英文數(shù)據(jù)庫，相對更加全面。

通過本研究得到的合并效應(yīng)顯示，U U（OR=5.03，95%CI：4.45～5.69）和CT（OR=4.34，95%CI：3.03～6.23）感染均確定為男性不育的危險因素，這與部分學(xué)者[4-7]研究結(jié)果一致。但是UU感染與男性不育關(guān)系的合并效應(yīng)值大于之前四篇Meta分析OR合并值4.73[6]，4.08[7]，3.29[8]，4.43[9]。CT感染與男性不育關(guān)系的合并效應(yīng)值則是小于之前王一（OR=4.59）[6]的研究，但大于吳卓（OR=3.43）[8]的研究。

研究結(jié)果顯示，當(dāng)UU和CT按照取樣方法進(jìn)行亞組分析時，亞組間重疊區(qū)域都較小。UU的ORsample1=5.77（95%CI：4.75～7.00），ORsample2=4.45（95%CI：3.57～5.54）；CT的ORsample1=6.11（95%CI：4.01～9.29），ORsample2=4.45（95%CI：3.57～5.54）。兩種感染結(jié)果均顯示禁欲后所取的精液比未禁欲所取得的精液、男性尿液及其他分泌液體的UU和CT的OR要高。在郭永忠、朱俊勇以及Gdoura等[46,54,55]的研究中，他們的結(jié)論都是精液CT檢出率要比尿液和尿道分泌物中CT的檢出率高，本研究的結(jié)論與其一致。但是在Gdoura[55]的研究中，UU在精液和晨尿的檢測率是一樣的，故而還需進(jìn)一步研究來確認(rèn)。

對納入的研究進(jìn)行單組率的Meta分析得到男性不育組UU感染率合并量為43.6%（95%CI：40.4%～46.9%），CT感染率合并量為26.9%（95%CI：21.7%～32.0%）。兩種微生物在男性不育組中的感染率都較高，所以，對于預(yù)防UU感染和CT感染引起的男性不育，我們應(yīng)該從源頭上解決，即應(yīng)積極預(yù)防UU和CT的感染，而對于已感染的，則要采取積極的治療。因此在后續(xù)研究中，我們將考慮開展關(guān)于UU感染和CT感染在藥物療效方面的研究，以此來指導(dǎo)治療UU和CT感染。

在本研究納入的文獻(xiàn)中，有部分文獻(xiàn)并未對男性不育患者納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行詳細(xì)描述，即并未對男性不育患者有無精索靜脈曲張和梗阻性無精子等這些癥狀進(jìn)行描述，但我們也不能排除其納入的不育患者中就有出現(xiàn)上述癥狀的男性，所以本研究無法徹底地控制和消除這兩種混雜因素的影響。故在以后的研究中，我們應(yīng)該把納入和排除的標(biāo)準(zhǔn)更加細(xì)致化，以免引入混雜。

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49 朱慶華, 曹征. 泌尿生殖道衣原體感染在男性不育發(fā)病中的意義. 中國煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志 2002; 5(11): 1120-1121

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（2015-01-28收稿）

The increased risk of Ureaplasma urealyticum and Chlamydia trachomatis infection on male infertility: a Meta-analysis＊

Yang Huajun, Xi Ya, Shi Shangpeng, Shi Xiuquan**
Department of Epidemiology and Health Statistics, School of Public Health, Zunyi Medical University, Zunyi 563099, China Corresponding author: Shi Xiuquan, E-mail: xqshi@zmc.edu.cn

Objective To explore the relationship between ureaplasma urealyticum or Chlamydia trachomatis and male infertility. Methods The studies related to male-infertility between January 1994 to May 2014 were searched from databases such as China Biology Medicine disc (CBM), China National Knowledge Infrastructure (CNKI), Wanfang and VIP, Pubmed, Cochrane library, Highwire and Google scholar by computer retrieval and a manual retrieval. The eligible studies were further screened by inclusion and exclusion criteria and used for Meta-analysis using Stata 12.0. Results Total of 42 studies were screened for final Meta-analysis, including 26 on UU infection, 7 on CT infection, while 9 on both infection. The combined OR of UU and CT infection on male infertility was 5.03 (95% CI: 4.45 ～ 5.69) and 4.34 (95% CI: 3.03 ～ 6.23), respectively. Both UU and CT infection had signifcantly increased the risk of male infertility (P ＜0.001). Conclusion UU infection and CT infection are risk factors of male infertility. The risk of male infertility in patients who infected with UU and CT will increase 5.03 times and 4.34 times, respectively.

ureaplasma urealyticum; chlamydia trachomatis; infertility, male

10.3969/j.issn.1008-0848.2015.05.007

R 375; R 374; R 698.2

資助: 貴州省科技廳、遵義醫(yī)學(xué)院、遵義市科技局聯(lián)合基金資助項目（黔科合J字LKZ[2010]32號）;貴州省衛(wèi)生廳優(yōu)秀醫(yī)學(xué)青年科技人才基金（gzwkj2010-2-001號）**通訊作者, E-mail: xqshi@zmc.edu.cn