左甲狀腺素治療妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退的用藥劑量研究

朱曉東

[摘要]目的 對左甲狀腺素（L-T4）治療妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退（SCH）的用藥劑量進(jìn)行研究。 方法 選取2012年7月～2014年1月間在我院接受治療的妊娠期SCH患者53例，每4周監(jiān)測患者甲狀腺功能，根據(jù)患者甲狀腺激素（TSH）水平的實(shí)際情況對L-T4劑量進(jìn)行調(diào)整，從而使患者TSH值達(dá)標(biāo)。記錄患者首次診斷時體質(zhì)量、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPO-Ab）水平、TSH值、新生兒體質(zhì)量、產(chǎn)前體質(zhì)量等。 結(jié)果 患者產(chǎn)生所使用的L-T4劑量與患者體質(zhì)量、體質(zhì)量增加值、首診時TSH值、新生兒體質(zhì)量等數(shù)據(jù)無明顯關(guān)系（P>0.05）；與孕期FT4波動及TPO-Ab陽性有關(guān)（P<0.05）。 結(jié)論 患者在首診時的TSH值、體質(zhì)量、孕期體質(zhì)量增加值、新生兒體質(zhì)量等數(shù)據(jù)不能對患者產(chǎn)前L-T4的使用劑量進(jìn)行預(yù)測，與孕期FT4水平及TPO-Ab陽性有關(guān)。

[關(guān)鍵詞]左甲狀腺素；妊娠期；亞臨床甲狀腺功能；用藥劑量

[中圖分類號] R714.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 2095-0616（2015）16-90-04

Study on drug dosage of levothyroxine in the treatment of subclinical hypothyroidism during pregnancy

ZHU Xiaodong

Department of First Internal Medicine， Huidong People's Hospital， Huidong 516300， China

[Abstract] Objective To study the drug dosage of levothyroxine （L-T4） in the treatment of subclinical hypothyroidism （SCH） during pregnancy. Methods 53 SCH patients during pregnancy who were admitted to our hospital from July 2012 to January 2014 were detected thyroid function once four weeks. The dosage of L-T4 was adjusted according to actual conditions of thyroid hormone levels of patients to make TSH reach the standard. Body mass of the first diagnosis， thyroid peroxidase antibody （TPO-Ab）， TSH level， neonatal birth weight， prenatal body mass and so on of patients were recorded. Results The dosage of L-T4 of patients during pregnancy was not obviously related to body mass of patients， added value of body mass， TSH level of the first diagnosis， neonatal birth weight and so on （P>0.05）. It was related to FT4 fluctuation during pregnancy and positive TPO-Ab （P<0.05）. Conclusion TSH level the first diagnosis， body mass， added value of body mass during pregnancy， neonatal birth weight and so on cannot predict the dosage of L-T4 of patients before delivery which is related to FT4 fluctuation during pregnancy and positive TPO-Ab.

[Key words] Levothyroxine； During pregnancy； Subclinical hypothyroidism； Drug dosage

妊娠相關(guān)的甲狀腺疾病是較為常見的疾病，妊娠合并臨床甲狀腺功能減退癥的發(fā)病率約為0.4%，合并亞臨床甲狀腺功能減退癥的發(fā)病率約為2.5%[1]。有許多研究結(jié)果顯示，甲狀腺功能減退可能會導(dǎo)致孕婦妊娠出現(xiàn)不良結(jié)局，如流產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠期高血壓、糖尿病、胎盤早剝、新生兒呼吸窘迫、低出生體重兒等，胎兒死于宮內(nèi)的風(fēng)險也會極大的增加。也有報道稱，SCH可能會導(dǎo)致胎兒神經(jīng)智力發(fā)育受到損傷。所以及時的診斷SCH及合理的使用L-T4對患者進(jìn)行治療有著重要的意義。目前對于SCH大多使用L-T4進(jìn)行治療，但是L-T4代替治療的劑量及其影響因素目前沒有統(tǒng)一的意見，此次研究對SCH患者使用L-T4代替治療，從而研究是否存在預(yù)測L-T4治療劑量的方法，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年7月～2014年1月在我院接受治療的妊娠期SCH患者53例，年齡23～37歲，平均（28.4±3.2）歲，孕周7～25周，53例患者中，30例患者孕周≤12周。體質(zhì)量（59.83±10.34）kg，TPO-Ab正常30例，TPO-Ab異常23例；TSH（5.24～9.89）mIU/L，平均（6.50±2.72）mIU/L?；颊咴诮邮苤委熐?，均通過診斷確診為SCH患者。SCH診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：TSH高于妊娠期特異參考值上限，游離甲狀腺素（FT4）在妊娠期特異參考值范圍內(nèi)。53例患者均無甲狀腺疾病史，患者一級、二級親屬均無甲狀腺疾病史，均無其他自身免疫性疾病，53例患者TSH均<10mIU/L，F(xiàn)T4水平均正常。endprint

1.2 方法

53例患者在入院接受診斷時，記錄所有患者的孕周、TSH值、體質(zhì)量，并檢測所有患者的TPO-Ab。每4周對妊娠期患者監(jiān)測甲狀腺功能并根據(jù)患者實(shí)際情況調(diào)整L-T4劑量，從而使患者TSH值能夠始終達(dá)到指標(biāo)，如果53例患者TSH值有1次未達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)則將不納入研究范圍。TSH治療指標(biāo)：妊娠早期TSH值為0.1～2.5mIU/L，妊娠中期TSH值為0.2～3.0mIU/L，妊娠晚期TSH值為0.3～3.0mIU/L。對53例患者的TPO-Ab及甲狀腺功能檢查均使用羅氏E601型電化學(xué)發(fā)光分析儀進(jìn)行檢測。妊娠期TSH特異的值的范圍為：妊娠早期TSH值為0.05～5.17mIU/L，妊娠中期TSH值為0.39～5.22mIU/L?；颊逿PO-Ab正常范圍應(yīng)<60IU/mL。

1.3 判斷標(biāo)準(zhǔn)

隨訪所有患者至患者分娩，記錄53例患者產(chǎn)前體質(zhì)量、TSH值、L-T4使用劑量、不良妊娠結(jié)局、新生兒體質(zhì)量[3]。以孕期甲狀腺激素FT4變化在（7.0±1.0）pmol/L以上為孕期甲狀腺激素波動。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析和處理，對于數(shù)據(jù)中出現(xiàn)的計(jì)量資料應(yīng)使用（）表示各參數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)值，對于數(shù)據(jù)中出現(xiàn)的計(jì)數(shù)資料應(yīng)使用百分?jǐn)?shù)（%）進(jìn)行表示。采用多元線性回歸對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，當(dāng)P<0.05時回歸方程成立，數(shù)據(jù)具有明顯關(guān)系。

2 結(jié)果

2.1 首診資料

53例患者中，30例患者孕周≤12周。體質(zhì)量（59.83±10.34）kg，TPO-Ab正常39例（73.58%），TPO-Ab異常14例（26.42%）；TSH（5.24～9.89）mIU/L，平均（6.50±2.72）mIU/L，53例患者的L-T4使用劑量均為50μg。

2.2 分娩前后患者的臨床資料

53例患者TSH值為0.34～3.0mIU/L，平均（1.95±0.43）mIU/L，患者分娩前體質(zhì)量為（70.24±10.86）kg，分娩前使用L-T4的平均劑量為（75.41±29.63）μg，以千克體質(zhì)量計(jì)算L-T4劑量為（0.98±0.38）μg/（kg·d）。53例患者分娩時孕周在34～42周，平均（39.42±1.72）周，新生兒體質(zhì)量為（3342.78±426.98）g。53例患者中，2例患者出現(xiàn)早產(chǎn)（3.77%），3例患者合并妊娠期高血壓疾病（5.66%），3例患者產(chǎn)后出血（5.66%），2例胎兒出現(xiàn)宮內(nèi)窘迫（3.77%）。詳見表1。

2.3 相關(guān)性分析結(jié)果

以53例患者分娩前使用的L-T4劑量0.65μg/（kg·d）作為臨界點(diǎn)，分析0.65μg/（kg·d）以上劑量患者產(chǎn)生所使用的L-T4劑量與各指標(biāo)的關(guān)系。結(jié)果顯示，其與患者體質(zhì)量、體質(zhì)量增加值、首診時TSH值、新生兒體質(zhì)量等數(shù)據(jù)無明顯關(guān)系（P>0.05）；與孕期FT4波動及TPO-Ab陽性有關(guān)（P<0.05）。見表2。

3 討論

近年來，妊娠期SCH對妊娠不良結(jié)局及新生兒的神經(jīng)智力發(fā)育的影響越來越受到婦產(chǎn)科學(xué)、優(yōu)生學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)界廣泛的關(guān)注[4-6]。有研究表明，SCH患者在34周前發(fā)生胎盤早剝的幾率是正常孕婦的3倍，胎兒出現(xiàn)早產(chǎn)、呼吸窘迫的幾率是正常胎兒的2倍[7]。目前有學(xué)者認(rèn)為[8]，SCH的L-T4代替治療劑量與體制量有密切的關(guān)系，甚至有學(xué)者為甲狀腺全切術(shù)后的患者制定了回歸方程以估計(jì)L-T4治療劑量。但對藥物劑量是否基于體質(zhì)量進(jìn)行測量仍存在很多的爭議[9-10]。

有學(xué)者對6～20周的孕婦進(jìn)行了篩查研究，研究結(jié)果顯示SCH患者TPO-Ab陽性率約為31%[11-12]，而本次研究的53例患者其TPO-Ab陽性為23例。妊娠期首次診斷的SCH病因較為復(fù)雜，有一部分患者在妊娠前有可能會出現(xiàn)甲狀腺疾病未能診出的現(xiàn)象；更多的原因與妊娠期患者的相關(guān)激素及患者本事免疫狀態(tài)變化有關(guān)[13]。

對于部分患者L-T4治療劑量的研究較少，導(dǎo)致結(jié)果不一致。有學(xué)者提出[14]，L-T4代替治療的達(dá)標(biāo)劑量與TSH水平有關(guān)，因此認(rèn)為患者TSH值為2.5～5.0mIU/L時應(yīng)使用劑量應(yīng)為50μg/d的L-T4，患者TSH值為5.0～8.0mIU/L時應(yīng)使用劑量為75μg/d的L-T4，患者TSH值為>8.0mIU/L時應(yīng)使用劑量為100μg/d的L-T4。有學(xué)者使用僅50μg/d的L-T4對患者進(jìn)行治療，但僅能使42%的SCH患者TSH控制在3.0mIU/L以下[11]。

本研究結(jié)果顯示，使用L-T4高劑量與患者體質(zhì)量、體質(zhì)量增加值、首診時TSH值、新生兒體質(zhì)量等數(shù)據(jù)無明顯關(guān)系（P>0.05）；與孕期FT4波動及TPO-Ab陽性有關(guān)（P<0.05）。孕期FT4波動方面，一般健康孕婦在孕2個月～孕5個月就會有逐漸增加，而對有亞臨床甲狀腺功能減退的患者，在孕7個月補(bǔ)充激素的劑量可以達(dá)到130μg左右，而健康者一般需要82μg左右；且尤其對激素波動較大的孕婦，需要隨著孕期激素的水平逐漸給予不同的劑量調(diào)整，尤其對孕期激素波動幅度較大的，則更會將藥物劑量逐漸提高。

對合并有TPOAb陽性的患者，在臨床主張積極的治療，此類患者如不能積極給予治療，則可能會導(dǎo)致早產(chǎn)、胎兒體質(zhì)量較低、早產(chǎn)、孕期高血壓等，因此臨床醫(yī)生給予了高度重視，多給予較高劑量的左甲狀腺素治療，以降低患者的不良妊娠結(jié)局[15-17]。

此次研究中有7例患者在使用L-T4為50μg/d后出現(xiàn)了明顯的心悸手顫等不適癥狀，有4例患者將50μg/d的L-T4減少至25μg/d，有3例患者將50μg/d的L-T4減少至37.5μg/d后不適癥狀得到緩解。在將L-T4劑量減少為25μg/d的4例患者中，有2例患者孕期劑量沒有經(jīng)過調(diào)整，其TSH值處于達(dá)標(biāo)。endprint

通過此次研究，未能發(fā)現(xiàn)患者在首診時的TSH值、體質(zhì)量、孕期體質(zhì)量增加值、新生兒體質(zhì)量等數(shù)據(jù)不能對患者產(chǎn)前L-T4的使用劑量進(jìn)行預(yù)測，與孕期FT4水平及TPO-Ab陽性有關(guān)。因此在對于SHC患者進(jìn)行治療時，應(yīng)對在妊娠期間對SCH患者進(jìn)行定期的隨訪及甲狀腺功能檢測，及時調(diào)整臨床劑量。

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（收稿日期：2015-04-15）endprint