張麗萍,王普
達(dá)泊西汀藥物制備技術(shù)研究進(jìn)展
張麗萍,王普*
(浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院,浙江杭州310014)
達(dá)泊西汀是一種主要用于治療男性早泄的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)。目前該藥合成有多種方法,本文主要概述了合成達(dá)泊西汀的化學(xué)不對稱法和手性源法,重點(diǎn)介紹了化學(xué)不對稱法制備達(dá)泊西汀的研究現(xiàn)狀。
達(dá)泊西??;抗早泄;不對稱合成法;手性源法
早泄(PE)是最普遍的男性性功能障礙之一,會對患者自尊及夫妻關(guān)系造成較大影響[1]。三環(huán)抗抑郁藥和氯丙咪嗪是最廣泛的應(yīng)用于治療早泄的藥物,除此之外還有腎上腺素受體拮抗劑、苯二氮平類藥物、加巴噴丁等。5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)是臨床使用最廣泛、療效較確切、研究進(jìn)展較快的PE治療藥物[2]。達(dá)泊西?。―apoxetine,LY-210448),化學(xué)名為(S)-(+)-N,N-二甲基-3-(奈基-1-氧基)-1-苯丙胺,是一種新型SSRI,為水溶性白色或灰白色粉末,其化學(xué)結(jié)構(gòu)類似于抗抑郁藥氟西汀,是唯一不含鹵素原子的SSRI。中樞神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(5-HT)和多巴胺以及它們的受體對射精調(diào)節(jié)起到重要作用,達(dá)泊西汀通過抑制5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體,能有效抑制5-HT再攝取,提高突觸間隙5-HT濃度,激活突觸后膜5-HT2C和5-HT1A受體,發(fā)揮延遲射精作用,從而有效控制男性的早泄癥狀[3]。與其他SSRIs相比,達(dá)泊西汀具有療效好、半衰期短、副作用少等優(yōu)點(diǎn)[4]。達(dá)泊西汀的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖1所示。
圖1 達(dá)泊西汀的化學(xué)結(jié)構(gòu)式Fig.1 The chemical structure of Dapoxetine
達(dá)泊西汀的合成方法主要有手性試劑拆分法、化學(xué)合成法、手性源法。其中,化學(xué)不對稱合成法和手性源法為合成達(dá)泊西汀的主要方法。
化學(xué)催化不對稱合成是制備手性化合物的重要方法,它通過特定的手性催化劑,將潛手性底物轉(zhuǎn)化為單一構(gòu)型的光學(xué)純化合物。該方法廣泛運(yùn)用于手性化合物的不對稱合成,反應(yīng)類型眾多,僅需添加少量手性催化劑(二磷配體與銥、銠、釕的絡(luò)化物等)即可得到大量手性化合物,且R構(gòu)型和S構(gòu)型均易獲得[5]。雖然手性催化劑專一性高,但因其價(jià)格昂貴,易失活,穩(wěn)定性低等缺點(diǎn)一直限制其實(shí)際應(yīng)用,而且化學(xué)不對稱合成法的反應(yīng)步驟繁瑣,因此在工業(yè)生產(chǎn)上能有效應(yīng)用的實(shí)例尚不多見[6]。目前,采用化學(xué)不對稱法合成達(dá)泊西汀主要有惡唑硼烷手性催化法,夏普萊斯不對稱法和手性助劑法等。
利用手性惡唑硼烷催化不對稱還原反應(yīng)具有反應(yīng)速度快、反應(yīng)條件溫和、易操作、反應(yīng)機(jī)理明確、產(chǎn)物光學(xué)純度高、催化劑手性配體易回收等優(yōu)點(diǎn),但也存在著化學(xué)手性催化劑難以獲得、后處理困難等缺點(diǎn)[7]。Kim等[8]以(R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷為手性催化劑,在N,N-二乙基苯胺硼烷絡(luò)合物(DEANB)、甲苯體系中不對稱還原3-氯苯丙酮(2)得到(S)-3-氯苯丙醇(3)(ee>99%),再經(jīng)芐基化反應(yīng)得到(4),(4)在正己烷溶液中和氯磺酰異氰酸酯(CSI)反應(yīng)生成具有高立體選擇性的(5),1-萘酚與(5)在碳酸銫、THF/ DMF(2:1)體系中發(fā)生親核取代反應(yīng)生成(6),(6)在鈀金屬催化劑的作用下氫化,脫去氨基甲酸酯保護(hù),得到化合物(7),最后(7)發(fā)生Eschweiler-Clarke反應(yīng)得到(1),總收率為28.5%。該方法合成路線較長,收率偏低,且使用甲苯和鈀金屬催化劑等有毒物質(zhì),因此改進(jìn)此合成路線成為研究熱點(diǎn)。Mahale等[9]以手性惡唑硼烷為催化劑,在DEANB體系中不對稱還原(2)得到(R)-3-氯苯丙醇(8)(yield為96%,ee值95%),(8)與1-萘酚反應(yīng)得到(9)(yield為90%),(9)再與(CH3)2NH反應(yīng)得到(1)(yield為94%)。如圖2所示,采用該合成路線由原6步反應(yīng)縮短至3步,同時(shí)還避免使用甲苯及金屬催化劑等有毒物質(zhì)。該路線原料易得,操作簡單,能有效提高合成效率,且環(huán)境污染少。
圖2 以3-氯苯丙酮為起始物制備達(dá)泊西汀的合成路線Fig.2 Synthetic routes to Dapoxetine by using 3-chloropropiophenone
夏普萊斯不對稱反應(yīng)是合成具有光學(xué)活性化合物的主要途徑之一,其包括夏普萊斯不對稱雙羥化反應(yīng)和夏普萊斯不對稱環(huán)氧化反應(yīng)等,其中鋨催化的烯烴不對稱雙羥化反應(yīng)是合成手性鄰二醇的最有效的方法;夏普萊斯不對稱環(huán)氧化反應(yīng)是一種方便、高效、立體選擇性高、調(diào)控性能好的不對稱反應(yīng)。該反應(yīng)作為一種典型的環(huán)氧化方法具有如下顯著優(yōu)點(diǎn):①兼具底物的普適性和產(chǎn)物的高立體選擇性;②能預(yù)見手性環(huán)氧化合物的絕對構(gòu)型;③合成過程簡單經(jīng)濟(jì);④生成的環(huán)氧化合物與親核試劑反應(yīng)開環(huán)后可以衍生一系列手性化合物。但該反應(yīng)穩(wěn)定性差,易發(fā)生自聚合、氧化等副反應(yīng)導(dǎo)致催化劑失活,另外還存在均相催化劑的分離、回收、再生等問題[10]。
Srinivasan等[11]以肉桂酸甲酯(10)為原料,經(jīng)夏普萊斯不對稱雙羥化反應(yīng)生(11),(11)與亞硫酰氯反應(yīng)生成(12),(12)在NaN3作用下生成疊氮化合物(13),(13)加Boc基團(tuán)保護(hù)后的化合物(14)經(jīng)Barton-McCombie去氧反應(yīng)得到化合物(16),(16)經(jīng)LiAlH4還原得到(17),去Boc保護(hù)后的化合物(18)經(jīng)Eschweiler-Clarke反應(yīng)得到(19),(19)經(jīng)光延反應(yīng)得到(1),總收率為17%,ee值為96%。該合成路線步驟較多,并且使用了價(jià)格昂貴且有毒性的四氧化鋨。Yang等[12]用(S)-脯氨酸為催化劑催化乙醛(20)和化合物(21)一步反應(yīng)得到(22)(此步收率為54%,ee>99%),(22)經(jīng)NaBH4還原得到(17),(17)再經(jīng)3步反應(yīng)得到(1)。該路線主要是通過一步法得到了關(guān)鍵手性中間體(22),使得由原來的10步反應(yīng)縮短為5步,且收率和ee值均較高,適于工業(yè)化生產(chǎn),其合成路線見圖3。
圖3 以反式肉桂酸甲酯為起始物制備達(dá)泊西汀的合成路線Fig.3 Synthetic routes to Dapoxetine by using trans-cinnamyl ester
圖4 以反式肉桂醇為起始物制備達(dá)泊西汀的合成路線Fig.4 Synthetic routes to Dapoxetine by using trans-cinnamylalcohol
2008年Srinivasan等以反式肉桂醇(23)為起始物,經(jīng)夏普萊斯不對稱環(huán)氧化反應(yīng)生成(24)(ee>98%),(24)在NaN3的作用下生成疊氮化合物(25),(25)與TBSCl反應(yīng)生成帶有羥基保護(hù)基團(tuán)的化合物(26),經(jīng)Boc保護(hù)后得到化合物(27),(27)轉(zhuǎn)化為其黃原酸酯(28),(28)經(jīng)Barton-Mc-Combie去氧反應(yīng)得到化合物(29),(29)在DCM溶液中與TFA經(jīng)兩步反應(yīng)生成(18),(18)經(jīng)Eschweiler-Clarke反應(yīng)和光延反應(yīng)得到(1),總收率為41.7%,相比于以肉桂酸甲酯為起始物的合成路線,該路線的收率提高了145%[13]。Sasikumar等[14]同樣以(23)為起始物,經(jīng)夏普萊斯不對稱環(huán)氧化反應(yīng)得到(24)后,用Red-Al催化還原得到開環(huán)化合物(30),再經(jīng)光延反應(yīng)得到(9),(9)同樣以一個(gè)典型的光延反應(yīng),即通過鄰苯二甲酰亞胺立體定向取代羥基,將(9)轉(zhuǎn)化為鄰苯二甲酰亞胺醚(31),(31)與水合肼在乙醇溶液中發(fā)生溫和的肼解作用,得到的化合物經(jīng)Eschweiler-Clarke反應(yīng)最終得到(1),總收率為35%。由圖4可知,同樣以反式肉桂醇為起始物經(jīng)夏普萊斯不對稱環(huán)氧化反應(yīng),此法反應(yīng)步驟由9步縮短為6步,但也降低了收率。
Kang等[15]以3-苯基-1-丙醇(32)為起始物,與氨基磺酰氯反應(yīng)生成潛手性氨基磺酸酯(33),繼而使用過渡金屬催化劑Rh2(R-nap)4催化發(fā)生C-H胺化反應(yīng)生成S型的(34)(ee值為85 %),(34)與碘甲烷發(fā)生甲基化反應(yīng)得到(35),在DMF溶液中(35)與1-萘酚在氫化鈉的作用下生成(36),化合物(36)經(jīng)Eschweiler-Clarke反應(yīng)得到(1),總收率為33%,其合成路線見圖5所示。此合成路線步驟較少,易操作,但存在對映體選擇性不高的缺點(diǎn)。
圖5 以3-苯基-1-丙醇為起始物制備達(dá)泊西汀的合成路線Fig.5 Synthetic routes to Dapoxetine by using 3-phenyl-1-propanol
圖6 以苯甲醛為起始物制備達(dá)泊西汀的合成路線Fig.6 Synthetic routes to Dapoxetine by using benzaldehyde
手性助劑控制的不對稱反應(yīng)是不對稱合成的主要方法之一,其特點(diǎn)是在不對稱合成過程中,通過助劑的手性立體效應(yīng)形成立體選擇性控制,加成產(chǎn)物形成一個(gè)新的手性中心,在脫除手性助劑后即可形成一個(gè)新的目標(biāo)手性化合物。高效的手性助劑必須具有高立體選擇性和易回收再用等特點(diǎn)。Hessler等[16]以苯甲醛(37)為起始物,通過手性催化劑(S)-TRIP-PA催化得到S型化合物(38),(38)與芐化溴反應(yīng)得到(39),(39)與氯磺酰異氰酸酯反應(yīng)得到(40),在Et2O/H2O兩相體系中,四氧化鋨催化(40)與MeOH、NaBH4反應(yīng)得到(41),(41)脫去保護(hù)基團(tuán)后的化合物(18)經(jīng)Eschweiler-Clarke反應(yīng)得到(19),(19)與1-萘酚發(fā)生光延反應(yīng)得到(1)。該法總收率為14.7%,ee值小于55%。該合成路線的收率和ee值均較低,不適于工業(yè)化生產(chǎn)。Khatik等[17]以苯甲醛(37)為起始物,在-78℃條件下,采用四氯化鈦催化手性助劑與DIPEA反應(yīng)生成R型化合物(42),(42)與亞硫酰氯在甲醇溶液中發(fā)生酯化作用,再經(jīng)硼氫化鈉還原得到(30),(30)與TsCl發(fā)生對甲苯磺?;饔?,得到的(43)與1-萘酚發(fā)生親核取代生成(9),(9)在甲磺酰氯、DMAP、三乙胺體系中發(fā)生原位取代,最終與二乙胺反應(yīng)生成(1),該法總收收率為50%,合成路線見圖6所示。該路線中需使用劇毒的甲磺酰氯,反應(yīng)過程中易產(chǎn)生消旋化合物。
手性源合成法是以光學(xué)純的手性物質(zhì)為起始物,利用其原有的手性中心,在適當(dāng)部位引進(jìn)新的活性功能基團(tuán),從而合成多種有用的手性化合物。該法反應(yīng)過程簡單,但手性起始物較難獲得,且在反應(yīng)過程中易損失光學(xué)純的手性起始物質(zhì)。
Chincholkar等[18]以手性化合物(44)為起始物,通過NaH,CS2,CH3I反應(yīng)將其轉(zhuǎn)化成黃原酸鹽衍生物(45),再利用n-Bu3SnH和AIBN將其還原成(46),化合物(46)去掉PMP基團(tuán)后得到的(47)經(jīng)Boc基團(tuán)保護(hù),LAH還原后得到(17),化合物(17)去掉Boc保護(hù)后經(jīng)Eschweiler-Clarke反應(yīng)和光延反應(yīng)得到(1)。合成路線如圖7所示,總收率為17%。該路線化學(xué)反應(yīng)簡單,易于操作,但路線較長,收率較低,光學(xué)純手性起始物價(jià)格昂貴且難獲得,因此不適合工業(yè)生產(chǎn)。
圖7 以3-羥基-β-內(nèi)酰胺為起始物制備達(dá)泊西汀的合成路線Fig.7 Synthetic routes to Dapoxetine by using 3-hydroxy-β-lactam
達(dá)泊西汀由美國禮來制藥公司(Eli Lilly)研制,2009年在歐洲上市,美國現(xiàn)有60家機(jī)構(gòu)正在進(jìn)行達(dá)泊西汀用于治療男性早泄的臨床研究,預(yù)計(jì)其銷售額可達(dá)5億美元。由此可見,達(dá)泊西汀具有十分廣闊的市場前景。迄今為止,已報(bào)道的達(dá)泊西汀的制備方法主要有化學(xué)合成法和手性源法?;瘜W(xué)合成法催化效率高,反應(yīng)速度快,原料易得,收率和立體選擇性較高,較適于工業(yè)化生產(chǎn),但該方法需要使用化學(xué)手性試劑,副反應(yīng)多,合成路線復(fù)雜,產(chǎn)物分離純化復(fù)雜等;手性源法合成路線簡單,但手性原料價(jià)格昂貴,不易得到。因此建立高效、具有成本優(yōu)勢的制備達(dá)泊西汀工藝路線,并實(shí)現(xiàn)其產(chǎn)業(yè)化具有很好的應(yīng)用前景。近年來,生物催化因其具有高的立體選擇性,反應(yīng)條件溫和,環(huán)境友好等特點(diǎn)已成為合成手性化合物重要的方法,利用微生物催化法合成達(dá)泊西汀關(guān)鍵手性中間體的研究日益活躍。Yang等[19]利用經(jīng)熱處理的固定化產(chǎn)朊假絲酵母不對稱還原3-氯苯丙酮得到合成達(dá)泊西汀的關(guān)鍵手性中間體(S)-3-氯苯丙醇(3),ee值>99%。因此利用化學(xué)-生物偶聯(lián)法是制備達(dá)泊西汀的另一有效途徑。
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Research Progress in Preparation Technique of Dapoxetine
ZHANG Li-ping,WANG Pu*
(College of Pharmaceutical Science,Zhejiang University of Technology,Hangzhou,Zhejiang 310014,China)
Dapoxetine is a potent selective serotonin re-uptake inhibitor(SSRI)used in the treatment of patients with premature ejaculation.Many methods are currently available for the synthesis of Dapoxetine. This paper reviewed the synthetic process of Dapoxetine by asymmetric synthesis or chiral pool synthesis,and summarized the status and progress of Dapoxetine preparation with the chemicalmethods.
Dapoxetine;treating premature ejaculation;asymmetric synthesis;chiral pool synthesis
1006-4184(2015)6-0018-06
2015-01-30
浙江省科技廳公益技術(shù)項(xiàng)目(2014C33274)。
張麗萍(1990-),女,碩士研究生,研究方向:生物催化與手性合成。E-mail:lpzhang8090@163.com
王普,女,教授,博士生導(dǎo)師。