黃曉婧 趙紅衛(wèi) 秦玉花

河南省人民醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)科，鄭州 450003

克羅恩病患者的臨床診療及管理

黃曉婧 趙紅衛(wèi) 秦玉花▲

河南省人民醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)科，鄭州 450003

克羅恩病(CD)是一種常發(fā)生于結(jié)腸、小腸或者胃部的炎癥性疾病，病因可能與機體免疫功能缺失有關(guān)，但具體機制有待研究。CD的臨床癥狀缺乏特異性，且容易合并其他并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的正常生活。除個別患者需要手術(shù)治療外，多數(shù)CD患者可采用藥物治療，主要有糖皮質(zhì)激素、5-氨基水楊酸類、免疫抑制劑、抗腫瘤壞死因子單克隆抗體和腸內(nèi)營養(yǎng)制劑等。加強對CD患者的日常管理，有助于緩解臨床癥狀，且能夠預(yù)防相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。

克羅恩病;臨床癥狀;診斷;治療;管理

克羅恩病(Crohn disease，CD)是發(fā)生于胃腸道的一種慢性炎性肉芽腫性疾病，多發(fā)生于年輕人，腹瀉、腹痛和體重減輕是其多發(fā)癥狀。目前，該病的病因?qū)W說仍然存在爭議，多數(shù)觀點認(rèn)為吸煙和基因型易感體質(zhì)是主要誘因［1］。針對CD的治療局限于癥狀緩解，具體分為急性活動期的誘導(dǎo)緩解和穩(wěn)定期的維持緩解。常用的治療藥物主要有糖皮質(zhì)激素、5-氨基水楊酸類(5-aminosalicylic acid，5-ASA)、免疫抑制劑、抗腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factorα，TNF-α)單克隆抗體和腸內(nèi)營養(yǎng)制劑等。CD病程較長，且容易合并相關(guān)并發(fā)癥。加強對CD患者的日常管理，有助于減輕癥狀，減少并發(fā)癥的發(fā)生。本文從CD的診斷、治療和對CD患者的日常管理進行闡述。

1 CD的流行性

CD在全球內(nèi)的發(fā)病率逐年上升，尤其在歐美地區(qū)。報道顯示，澳大利亞的發(fā)病率為29.3/10萬，加拿大為20.2/10萬，北歐為10.6/10萬［2］。相比之下，我國的CD流行病學(xué)研究較少。有數(shù)據(jù)顯示，1950～2007年，我國內(nèi)地CD的發(fā)病率為2.29/10萬［3］?？梢?，在不同的國家和地區(qū)，CD的發(fā)病率也不同。

2 CD的臨床癥狀

CD病程較長，易反復(fù)發(fā)作。起病初期，CD對多數(shù)患者并無顯著影響，但是起病約5年后，15%～20%的患者出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀。病情較重者表現(xiàn)為一定的全身癥狀，如發(fā)熱、心跳加快、體重減輕、腹瀉等。伴隨CD病程的發(fā)展，腸梗阻、腸瘺和肛周疾病是其常見并發(fā)癥。在CD患者中，腸瘺的發(fā)生率約為25%。起病于結(jié)腸和回結(jié)腸的CD患者易出現(xiàn)肛周疾病，如肛裂、肛瘺和肛膿腫等。此外，CD患者也可能在關(guān)節(jié)、眼睛、肝臟和皮膚等部位出現(xiàn)病變，這類非腸道癥狀整體發(fā)生率在6%以上，主要集中在結(jié)腸型CD患者［4］。

3 CD的診斷

在實驗室檢查中，CD的典型表現(xiàn)是炎癥指標(biāo)(如C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率)升高，出現(xiàn)缺鐵性貧血以及維生素B12或葉酸不足導(dǎo)致的營養(yǎng)不良，這些表現(xiàn)有助于區(qū)分炎癥性腸病和應(yīng)激性結(jié)腸綜合征。如果患者出現(xiàn)腹瀉，需進一步做糞便培養(yǎng)，以檢測艱難梭狀芽孢桿菌、寄生蟲或其他病原微生物。此外，糞便鈣衛(wèi)蛋白是一種中性粒細(xì)胞漿蛋白，其對診斷腸道炎癥疾病具有較高的敏感性和特異性［5］，但是，糞便鈣衛(wèi)蛋白檢測目前還未廣泛普及。在實驗室檢查的基礎(chǔ)上，需要進一步借助內(nèi)鏡和影像學(xué)檢查。在內(nèi)鏡檢查中，CD患者的結(jié)腸和回腸常出現(xiàn)節(jié)段性炎癥，表現(xiàn)為病灶性隱窩不規(guī)則和肉芽腫［6］。如果CD波及小腸，則要借助小腸磁共振成像技術(shù)、小腸超聲檢查和小腸膠囊鏡檢查等［7］。此外，計算機斷層掃描常用于檢查腸道外并發(fā)癥，如膿腫、腸瘺等。

為方便治療方案的選擇，CD的類型和病情評估必不可少。目前，多采用蒙特利爾表型分類法，依次考慮患者確診時的年齡、發(fā)病部位(如回腸、回結(jié)腸、上消化道等)和疾病行為(如非狹窄非穿透型、狹窄型和穿透型)。對病情的評估多參考CD活動指數(shù)(CDAI)，CDAI＜150為緩解期，＞150為活動期，150～219為輕度，220～450為中度，＞450為重度［8-9］。

4 CD的藥物治療

4.1 糖皮質(zhì)激素

對初次發(fā)病或者在起病12個月內(nèi)出現(xiàn)炎癥反應(yīng)加重的患者，推薦使用糖皮質(zhì)激素，如潑尼松、甲潑尼龍、氫化可的松等。糖皮質(zhì)激素對活動期CD的誘導(dǎo)緩解率可達60%～83%［10］。研究顯示，對活動期CD患者需要每天給予潑尼松30～40mg，且在6～8周內(nèi)完成劑量遞減。此外，對起病于遠端回腸、回結(jié)腸或者右側(cè)結(jié)腸的患者以及對傳統(tǒng)糖皮質(zhì)激素不耐受的患者，考慮使用布地奈德。從整體而言，為避免長期使用引發(fā)的不良反應(yīng)，糖皮質(zhì)激素只能短期應(yīng)用，不適用于維持緩解，而且糖皮質(zhì)激素的維持緩解作用與安慰劑無統(tǒng)計學(xué)差異［11-12］。

4.2 5-ASA

5-ASA類藥物包括柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪、巴沙拉嗪、奧沙拉嗪等。顧名思義，其主要成分是5-ASA，有一定的炎癥控制效應(yīng)，對病情較輕或者不適用糖皮質(zhì)激素的患者(尤其是結(jié)腸型CD患者)推薦使用這類藥物，其藥效雖然不及傳統(tǒng)糖皮質(zhì)激素和布地奈德，但不良反應(yīng)也較少。對病變分布于遠端結(jié)腸的輕中度CD患者，推薦選用柳氮磺胺吡啶3～4 g/d，分次口服，或5-ASA栓劑0.5～1 g，2次/d，或5-ASA灌腸液1～2 g，每晚1次保留灌腸。當(dāng)病情得到控制后，可適當(dāng)減少5-ASA劑量用于維持緩解［8］。

4.3 免疫抑制劑

對于中重度或者激素依賴型CD患者的維持緩解，免疫抑制劑能夠發(fā)揮重要作用，常用的藥物有硫代嘌呤(如咪唑硫嘌呤、巰基嘌呤)和甲氨蝶呤。硫代嘌呤起效較慢(長達17周左右)，常常與激素或抗TNF-α單克隆抗體同時使用。此外，由于甲氨蝶呤的致畸性和低耐受性，相關(guān)指南推薦，對硫代嘌呤或抗TNF-α單克隆抗體耐受的患者，考慮使用甲氨蝶呤［11］。當(dāng)然，具體到患者個體，需要綜合權(quán)衡病情復(fù)發(fā)的風(fēng)險和長期治療引發(fā)的不良反應(yīng)，同時，使用免疫抑制劑的患者需要定期檢測中性粒細(xì)胞。

4.4 抗TNF-α單克隆抗體

與安慰劑組相比，抗TNF-α單克隆抗體可有效緩解中重度CD(英夫利昔單克隆抗體組和安慰劑組的CD患者在給藥第4周的緩解率分別為81%和17%；阿達木單克隆抗體組和安慰劑組的CD患者在給藥第4周的緩解率分別為35.5%和12%)［13-14］。對糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑無效的患者，推薦使用抗TNF-α單克隆抗體。研究顯示，早期使用抗TNF-α單克隆抗體，3年之內(nèi)的CD緩解率可逐年升高［15-16］。對于嚴(yán)重CD患者，需要迅速實施升階梯治療［17］。

對于CD的維持緩解，抗TNF-α單克隆抗體可以單獨使用，也可以聯(lián)合免疫抑制劑。相比之下，聯(lián)合用藥的效果更好，腸黏膜愈合更佳［18-19］，但是聯(lián)合用藥有可能誘發(fā)非黑素瘤樣皮膚癌，且標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病比是3.46［20］。此外，抗TNF-α單克隆抗體的最佳停藥時間仍然有待研究。

4.5 腸內(nèi)營養(yǎng)制劑

由于糖皮質(zhì)激素會不同程度地抑制機體生長，因此為了誘導(dǎo)CD的緩解，兒童和青少年患者可以考慮替代使用腸內(nèi)營養(yǎng)制劑，而成人患者則使用較少。腸內(nèi)營養(yǎng)制劑的成分可以是多元的，如整蛋白、寡糖肽、氨基酸以及其他主要營養(yǎng)元素。目前，腸內(nèi)營養(yǎng)制劑的最佳配方仍有待研究，但是一定的脂肪含量必不可少。在整體上，花費、可得性和適口性是選擇營養(yǎng)制劑配方時的重要考慮因素。此外，關(guān)于腸內(nèi)營養(yǎng)制劑對CD的維持緩解研究較少，結(jié)論尚不明確。

總而言之，CD是一種循環(huán)往復(fù)的炎癥性疾病，病情緩解和復(fù)發(fā)常交替出現(xiàn)。判斷CD病情的緩解需要借助實驗室檢查、內(nèi)鏡檢查、影像學(xué)檢查，并且結(jié)合患者的臨床癥狀。如果排除了感染因素，需要立即開始激素治療，但是對于同時使用免疫抑制劑和抗TNF-α單克隆抗體的患者，應(yīng)禁止使用糖皮質(zhì)激素。腸內(nèi)營養(yǎng)制劑常被作為CD兒童患者誘導(dǎo)緩解的一線藥物。當(dāng)活動期病情被有效控制后，CD的維持緩解常常采用免疫抑制劑和抗TNF-α單克隆抗體。

5 CD的手術(shù)治療

對伴有腸梗阻、穿孔、腹內(nèi)膿腫、腹壁瘺和肛周疾病的CD患者，需要考慮外科手術(shù)［21］。對非連續(xù)性的末端回腸疾病，雖然手術(shù)吻合口容易復(fù)發(fā)，但首選方案仍然是回盲切除［22］。在整體上，手術(shù)的主要原則是盡可能地保留腸管，防止出現(xiàn)短腸綜合征和腸道功能障礙。對于腸管狹窄的患者，可以借助狹窄成形術(shù)，無需手術(shù)切除。在小腸遠端，由于較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險和接合處滲出的可能，不推薦進行回盲腸接合［23］。目前，關(guān)于術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)的藥物，指南推薦:對多于一個切口或者術(shù)前伴有膿腫、組織粘連、腸瘺、滲出性疾病的CD患者，考慮使用咪唑硫嘌呤和巰基嘌呤；5-ASA同樣可以用于術(shù)后維持緩解，但是不主張使用布地奈德和腸內(nèi)營養(yǎng)制劑。

6 CD患者的日常管理

6.1 CD與感染

攜帶HBV或者處于結(jié)核桿菌感染潛伏期的患者，一旦開始免疫抑制劑治療，其肝臟衰竭或結(jié)核病暴發(fā)的風(fēng)險將顯著升高，因此一方面要及早對CD患者進行HBV和結(jié)核桿菌感染的篩查，另一方面在正式開始免疫抑制劑治療之前，要對患者接種乙肝疫苗和卡介苗。此外，在免疫抑制劑治療過程中，CD患者還需每年接種1次流感疫苗，且每5年接種1次肺炎球菌疫苗［24］。接受三聯(lián)免疫抑制劑的患者對耶氏肺孢子蟲具有較高易感性，預(yù)防性使用磺胺甲惡唑?qū)Ψ乐瓜嚓P(guān)肺炎的發(fā)生具有重要意義［25］。

6.2 CD與生育

非活動期CD患者的生育能力和正常人相似，但是活動期CD患者的生育力將明顯降低［26］，尤其對于接受盆腔外科手術(shù)的CD患者，不育的發(fā)生率呈3倍增長，因此建議這類患者要積極進行生育相關(guān)的咨詢。此外，甲氨蝶呤具有較高致畸性，如果有生育的計劃，建議提前6～9個月停止使用甲氨蝶呤［27］。

婦女在孕期或非孕期的CD發(fā)病率相似，而且CD的活性直接影響孕期患者的病程長短。據(jù)統(tǒng)計，只有1/3的孕期CD患者，病情會在妊娠過程中逐漸緩解［28］。此外，活動期的CD常常影響患者的正常妊娠，這類患者需要積極治療；值得注意的是，這種情況下的新生兒其自身免疫力常被抑制，至少在出生6個月后，再考慮接種相關(guān)疫苗［29］。

6.3 CD與癌癥

CD患者的小腸癌和結(jié)直腸癌發(fā)病率明顯增加，尤其是伴有原發(fā)性硬化性膽管炎的CD患者發(fā)病風(fēng)險最大［29］，因此，建議CD患者每年進行1次相關(guān)癌癥的初期篩查。美國胃腸內(nèi)鏡檢查協(xié)會同樣就結(jié)直腸癌的監(jiān)測制定了相關(guān)指南［30］。

使用巰基嘌呤的患者，具有一定的非黑素瘤皮膚癌和B細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)病風(fēng)險(分別是0.66/1000和0.9/1000)［31］。因此，使用巰基嘌呤的患者要積極防護，如使用防曬衣和防曬霜等，并且定期進行皮膚病理學(xué)檢查。相比之下，巰基嘌呤引發(fā)結(jié)直腸癌癥的風(fēng)險稍低一些。

抗TNF-α單克隆抗體的一種罕見不良反應(yīng)是B細(xì)胞淋巴瘤，此外，肝脾T細(xì)胞淋巴瘤常常是致命的［32］。

6.4 CD與骨質(zhì)疏松

不間斷的激素治療和微量元素吸收不足，容易導(dǎo)致CD患者出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，因此在激素治療過程中，需要為患者補充足量的鈣和維生素D。英國胃腸病協(xié)會建議，使用激素治療超過3個月的患者，需要進行骨密度掃描監(jiān)測。此外，年齡在＜65歲且T評分＜1.5分的患者，和年齡≥65歲且使用激素的患者，均需要使用雙磷酸鹽以治療骨質(zhì)疏松［33］。

7 總結(jié)

雖然CD在我國內(nèi)地的發(fā)病率較低，但該病的病因復(fù)雜，起病隱匿，臨床癥狀缺乏特異性，為鑒別診斷增加了難度。目前多采用對癥治療，其中，糖皮質(zhì)激素、5-ASA、免疫抑制劑、抗TNT-α單克隆抗體和腸內(nèi)營養(yǎng)制劑是常用的藥物，可酌情用于誘導(dǎo)緩解或者維持緩解。對于需要去除腸道相關(guān)炎性組織或伴有腸梗阻的患者，手術(shù)治療是首選方案。咪唑硫嘌呤、巰基嘌呤和5-ASA可用于術(shù)后防治復(fù)發(fā)。由于自身免疫力較低，CD患者易產(chǎn)生繼發(fā)性感染；此外，生育力降低、結(jié)直腸癌和骨質(zhì)疏松在CD患者中也具有較高的發(fā)病風(fēng)險。如果可以根據(jù)患者的治療情況，靈活調(diào)整用藥方案，有針對性地做到早期篩查和全程監(jiān)測，將有助于緩解以上并發(fā)癥給CD患者帶來的困擾。

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Clinical diagnosis and treatment and management of patients with Crohn disease

HUANG Xiao-jing ZHAO Hong-wei QIN Yu-hua▲
Department of Clinical Medicine,People′s Hospital of Henan Province,Zhenzhou 450003,China

ObjectiveCrohn disease (CD)is a kind of inflammatory bowel disease that often occurs in the colon and small intestine or stomach.The causemay be associated with the body′s immune function loss,but the specific mechanism needs further research.Clinical symptoms of CD lacks specificity and are easy for merging other complications, which seriously affect the patient′s normal life.In addition to the individual need for operation treatment,most patients with CD can use drug therapy,mainly including corticosteroids,5-aminosalicylic acid,immunosuppressants,anti-tumor necrosis factormonoclonal antibody and enteral nutrition preparations and so on.To strengthen the dailymanagement of patientswith CD can help to relieve the clinical symptoms,and prevent the emergence of the related complications.

Crohn disease;Clinical symptom;Diagnosis;Therapy;Management

R574.5

A

1674-4721(2015)09(c)-0017-05

2015-07-13 本文編輯:祁海文)

黃曉婧(1987-)，女，碩士，主管藥師，主要從事消化內(nèi)科臨床藥學(xué)研究；趙紅衛(wèi)(1960-)，男，博士，主任藥師，主要從事臨床藥學(xué)研究

▲通訊作者:秦玉花(1961-)，女，碩士，主任藥師，主要從事臨床藥學(xué)研究