吳卓，郭偉英，謝洪磊

(1.遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院;2.遼寧醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，遼寧錦州 121001)

1－甲基－3－甲酰基吲哚－2－甲酸甲酯是一種重要的精細(xì)化工中間體，也作為醫(yī)藥中間體用于新藥物的研發(fā)。用時(shí)具有獨(dú)特的藥理作用和良好的藥學(xué)活性而作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，具有鎮(zhèn)靜、抗焦慮作用［1］，也具有一定的抗菌活性［2］。尤其是最近發(fā)現(xiàn)其在抗HIV－1有一定的活性［3］，引起藥物學(xué)家的廣泛興趣?，F(xiàn)有的合成工藝存在著難以工業(yè)化的不足，因此，對該產(chǎn)品的合成工藝研究具有一定的理論意義和實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。通過實(shí)驗(yàn)本文確定了理想的合成條件。

Dell［4］以吲哚－2－甲酸和碳酸二甲酯為原料經(jīng)過甲基化反應(yīng)得到1－甲基－吲哚－2－甲酸甲酯，再經(jīng)過Vilsmeier－h(huán)aack反應(yīng)得到目標(biāo)化合物。該路線具有步驟短，原料價(jià)廉易得的優(yōu)點(diǎn)，但是該路線兩步反應(yīng)的總收率為56.2%。Bennasar［5］以吲哚－2－甲酸甲酯為原料經(jīng)過Vilsmeier－h(huán)aack反應(yīng)和甲基化反應(yīng)得到目標(biāo)化合物但是總收率僅為30.6%，不適合擴(kuò)大化生產(chǎn)。

本文旨在探索一種收率高并且原料廉價(jià)易得的新合成路線:以吲哚－2－甲酸和甲醇為原料經(jīng)過酯化反應(yīng)、甲基化反應(yīng)和Vilsmeier－h(huán)aack反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。本方法所用原料價(jià)廉并且全部實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)為其提供了現(xiàn)實(shí)基礎(chǔ)。該方法以吲哚－2－甲酸，甲醇和氯化亞砜回流發(fā)生酯化反應(yīng)得到吲哚－2－甲酸甲酯，再和碘甲烷發(fā)生甲基化反應(yīng)得到1－甲基－吲哚－2－甲酸甲酯，最后經(jīng)過Vilsmeier－h(huán)aack反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。該路線反應(yīng)溫和，后處理簡單易操作，收率高，總收率達(dá)到90.3%。合成路線如圖1所示。

圖1 標(biāo)題化合物的合成路線

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 原料和儀器

吲哚－2－甲酸，甲醇，氯化亞砜，濃硫酸，乙酸乙酯，DMF，三氯氧磷，四氫呋喃 (重蒸)，碘甲烷，氫化鈉 (60%)，無水硫酸鈉，等均為市售分析純;水為去離子水。

PE52－99旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀一套 (上海亞榮生化儀器廠)，JJ－1型磁力攪拌器 (江蘇金壇新一佳儀器廠)，Bruker ARX－300型核磁共振分析儀 (瑞士布魯克公司)，Agilent1100四級桿液相色譜－質(zhì)譜聯(lián)用儀 (Agilent科技有限公司，美國)。

1.2 吲哚－2－甲酸甲酯 (3)的合成

在三口瓶中，加入甲醇 (120 mL)，在0oC下滴入SOCl2(33.3 g，279.5 mmol)，攪拌5 min，滴入吲哚－2－甲酸 (30 g，186.3 mmol)甲醇 (40 mL)，完畢，升溫回流2.5 h，減壓旋蒸至干，即得產(chǎn)品32.2 g，收率98.7%。MS: ［M+］176，1H －NMR(400 MZ，CDCl3)δ，ppm:3.98(s，3H)，7.25(d，1H)，7.30(dd，1H)，7.39(t，1H)，7.46(d，1H)，7.75(d，1H)，9.06(s，1H)［6］。

1.3 1－甲基－吲哚－2－甲酸甲酯 (4)的合成

在三口瓶中，加入吲哚－2－甲酸甲酯 (25 g，142.9 mmol)，溶于干燥THF(100 mL)，在0oC下分批加入NaH(7.4 g，185.8 mmol)，完畢攪拌15 min，滴加 ICH3(26.4 g，185.8 mmol)，滴加完畢恢復(fù)室溫反應(yīng)6 h，反應(yīng)液倒入冰水中，乙酸乙酯 (20 mL×3)萃取，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗1次，無水硫酸鈉干燥，減壓旋蒸至干即得產(chǎn)品25.9 g，收率95.8%。MS: ［M+］190，1H －NMR(400 MZ，CDCl3)δ，ppm:7.68(d，1H)，7.37 －7.29(m，3H)，7.15(dd，1H)，4.07(s，3H)，3.95(s，3H)。

1.4 1－甲基－3－甲?；胚?－2－甲酸甲酯(1)的合成

在0℃下POCl3(15.2 g，110.6 mmol)，滴入DMF(40 mL)，然后滴入1－甲基－吲哚－2－甲酸甲酯 (20 g，92.2 mmol)溶于DMF(10 mL)，滴加完畢升溫至60oC反應(yīng)6 h，反應(yīng)液倒入冰水中，用2 M NaOH溶液調(diào)PH至中性，有固體析出，過濾，濾餅水洗2次，干燥濾餅即為產(chǎn)品22.1 g，收率96.2%。MS: ［M+］218，1H －NMR(400 MZ，CDCl3)δ，ppm:4.07(s，3H)，4.11(s，3H)，7.30(d，1H)，7.40(t，2H)，8.53(d，1H)，10.62(s，1H)［7］。

2 結(jié)果

2.1 合成反應(yīng)機(jī)理推測

化合物1的合成Vilsmeier－h(huán)aack反應(yīng)機(jī)理推測［8－9］，見圖 2。

2.2 化合物的合成

在化合物 (4)的合成時(shí)，考察了甲基化試劑碘甲烷和硫酸二甲酯對反應(yīng)收率的影響。

表1 反應(yīng)試劑對收率的影響

圖2 化合物1的合成路線

實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，碘甲烷作為甲基化試劑比硫酸二甲酯的收率高，所以選用碘甲烷作為甲基化試劑。

在化合物 (3)的合成時(shí)，考察了硫酸作催化劑對反應(yīng)收率的影響以及吲哚－2－甲酸先和氯化亞砜生成酰氯然后酯化反應(yīng)對收率的影響。通過實(shí)驗(yàn)比較，硫酸催化的酯化反應(yīng)收率為86.7%，吲哚－2－甲酸先做成酰氯然后酯化反應(yīng)的收率為98.3%。結(jié)合反應(yīng)收率以及后處理的簡易程度進(jìn)行比較，采用作成酰氯酯化方法進(jìn)行化合物 (3)的合成。

在化合物 (1)的合成時(shí)考察了Vilsmeierhaack反應(yīng)的優(yōu)化條件［10］。經(jīng)過實(shí)驗(yàn)確定了1－甲基－吲哚－2－甲酸甲酯:POCl3:DMF的量為1 mmol∶1 mL∶2 mL下，反應(yīng)收率達(dá)到96.2%。

3 結(jié) 論

以吲哚－2－甲酸和甲醇為原料為目標(biāo)化合物確定了一條新的合成路線。該路線反應(yīng)產(chǎn)物純化處理簡單，收率高，原料便宜易得，為工業(yè)化生產(chǎn)提供了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，具有推廣價(jià)值。

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