李文斌 常立文 劉偉 容志惠 蔡保歡

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2015.03.006

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（81370099）;2011國(guó)家臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目;“十五”國(guó)家科技攻關(guān)計(jì)劃資助項(xiàng)目（2004BA720A11）;湖北省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（2013CFB087）;華中科技大學(xué)自主創(chuàng)新研究基金（國(guó)際科技合作專項(xiàng)2014XJGH008）

作者單位：430030 武漢，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院兒科

通信作者：常立文，Email：lwchang@tjh.tjmu.edu.cn

【摘要】目的 參照柏林會(huì)議標(biāo)準(zhǔn)探討新生兒重度急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的診斷、治療及預(yù)后。 方法 回顧性分析華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院2005年1月至2013年12月收治的86例新生兒重度ARDS患兒的診斷、治療、胸部X線特點(diǎn)、病死率、并發(fā)癥發(fā)生情況及使用呼吸機(jī)參數(shù)等臨床資料。結(jié)果 （1）86例患兒治愈55例，死亡31例，病死率36.0%（31/86）;（2）入院胸部X線片示雙肺透亮度降低呈毛玻璃狀，肺紋理粗亂或可見小點(diǎn)片狀或斑片狀陰影者36例;雙肺彌漫性浸潤(rùn)影且有大片融合實(shí)變，可見“支氣管充氣征”者26例;心影、膈面不清，甚至呈“白肺”改變者24例;（3）合并持續(xù)肺動(dòng)脈高壓（PPHN）者68例，發(fā)生率79.1%（68/86）;（4）將86例患兒分為存活組和死亡組，結(jié)果顯示，與存活組比較，死亡組上呼吸機(jī)前所需FiO₂更高、PaO₂及PaO₂/FiO₂更低（P<0.01），且上呼吸機(jī)后所需吸氣峰壓（PIP）初調(diào)值更高（P<0.01）。結(jié)論 新生兒ARDS病情危重，病死率高;目前尚缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn);對(duì)其治療，應(yīng)是在給予相應(yīng)呼吸支持治療基礎(chǔ)上的綜合治療。

【關(guān)鍵詞】急性呼吸窘迫綜合征;診斷;治療;新生兒;回顧性分析

A retrospective analysis of 86 newborns with severe acute respiratory distress syndrome

Li Wenbin， Chang Liwen，Liu Wei， Rong Zhihui， Cai Baohuan. Department of Pediatrics， Tongji Hospital Affiliated to Tongji Medical College， Huazhong University of Science and Technology， Wuhan 430030， China

Corresponding author： Chang Liwen， Email： lwchang@tjh.tjmu.edu.cn

【Abstract】Objective To investigate the diagnosis， treatment and prognosis of neonates with severe acute respiratory distress syndrome （ARDS） according to Berlin definition. Methods A retrospective study was carried to analyze the clinical features about diagnosis， treatment， chest X-ray findings， mortality， complications and ventilator parameters in 86 neonates with severe ARDS admitted in the NICU from January 2005 to December 2013. Results （1） Among the 86 cases， 55 were cured， and 31 died with 36.0% mortality. （2） Chest X-ray showed there was decreased lucency of bilateral lungs with ground-glass appearance， lung texture with thick chaos or dot flakes or patchy shadows in 36 neonates; diffuse infiltrates and extensive confluent consolidation shadows in bilateral lungs along with peripheral air brornchograms in 26 cases; heart shadow and diaphragmatic surface disappeared like a “white lung” change in 24 cases. （3） Persistent pulmonary hypertension of newborn as a complication occurred in 68 cases with 79.1% incidence. （4） Eighty-six cases were categorized into survival group and death group. The results showed compared with the survival group， the neonates in death group required higher FiO₂， and PaO₂，and lower PaO₂/FiO₂before mechanical ventilation （P<0.01）， but needed higher initial PIP of mechanical ventilation （P<0.01）. Conclusions Neonatal ARDS is still a kind of critical condition with high mortality and lack of evidence-based diagnostic criteria so far. The therapeutic strategy for neonatal ARDS should be a comprehensive measures in addition to appropriate respiratory support.

【Key words】Acute respiratory distress syndrome; Diagnosis; Treatment; Neonate; Retrospective analysis

急性肺損傷（acute lung injury，ALI）/ 急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS） 是由多種原因引起的肺部彌漫性損害，以頑固性低氧血癥、呼吸窘迫、肺順應(yīng)性下降和彌漫性滲出為主要特征，ARDS是ALI的嚴(yán)重形式。有報(bào)道，ARDS病死率高達(dá)50%[1-2]。導(dǎo)致ALI / ARDS的高危因素分為直接性和間接性因素兩類。與成人和年長(zhǎng)兒不同，圍生期窒息、敗血癥是導(dǎo)致新生兒間接肺損傷的最常見高危因素，而胎糞吸入綜合征（MAS）、肺炎則是導(dǎo)致新生兒直接肺損傷的最常見高危因素。此外，高濃度供氧、呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷亦是新生兒期肺損傷的重要原因[3]。

然而ALI / ARDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)一直以來備受爭(zhēng)議。2011 年在德國(guó)柏林， 由歐洲危重癥協(xié)會(huì)發(fā)起， 聯(lián)合美國(guó)胸科學(xué)會(huì)、美國(guó)危重癥學(xué)會(huì)，共同修訂了 ARDS 診斷標(biāo)準(zhǔn)， 提出了 ARDS 的新定義[4-5]。該標(biāo)準(zhǔn)的重要特征是取消 ALI 診斷， 將 ARDS 分為輕、中、重度進(jìn)行診斷。然而迄今尚無(wú)統(tǒng)一的兒童ARDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，更無(wú)新生兒的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6-7]。目前普遍引用的新生兒ARDS診斷標(biāo)準(zhǔn)為Demirakca等[8]參照1994 年歐美聯(lián)席會(huì)議（AECC）的ALI/ARDS診斷標(biāo)準(zhǔn)所制訂。本研究結(jié)合新的柏林會(huì)議精神和Demirakca提出的新生兒ARDS診斷標(biāo)準(zhǔn)，回顧性分析了華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院2005年1月至2013年12月收治的86例新生兒重度ARDS患兒的臨床資料，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2005年1月至2013年12月華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院兒科收治的新生兒重度ARDS患兒86例，其中，男52例， 女34例;出生胎齡34⁺³至41⁺¹周，（37.6±1.2）周;出生體質(zhì)量2430～ 3580 g，（2950±356）g;入院日齡10 min至3 d。剖宮產(chǎn)58例，順產(chǎn)28例;母孕期異常病史（糖尿病、妊娠高血壓綜合征、子癇、先兆子癇前期、感染性疾?。?8例;羊水清32例，Ⅰ度污染15例，Ⅱ度污染13例，Ⅲ度污染26例;臍帶異常（繞頸、打結(jié)、受壓、細(xì)小、單臍動(dòng)脈）14例;胎盤異常（前置、早剝、帆狀）11例;有明確宮內(nèi)窘迫史 12例，出生后重度窒息史23例;胎膜早破21例;新生兒肺炎28例，新生兒敗血癥5例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

所有患兒均符合：（1）胎齡大于34 周;（2）急性起病，發(fā)病時(shí)間均在出生后3 d內(nèi);（3）有嚴(yán)重原發(fā)病，如窒息、感染、胎糞吸入等病史，在原發(fā)病開始或惡化后數(shù)小時(shí)至1～3 d內(nèi)，即出現(xiàn)進(jìn)行性呼吸困難、青紫;（4）動(dòng)脈血氧分壓（ PaO₂） / 吸入氧體積分?jǐn)?shù)（FiO₂）<100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）且呼氣末正壓（PEEP）或持續(xù)氣道正壓（CPAP）≥5 cmH₂O（1 cmH₂O=0.098 kPa）;（5）胸片顯示雙肺浸潤(rùn)影伴肺水腫改變;（6）超聲心動(dòng)圖檢查無(wú)左房高壓表現(xiàn);（7）除外因氣胸、先天性呼吸系統(tǒng)發(fā)育畸形、顱內(nèi)出血及感染、遺傳代謝性疾病以及先天性心臟病等所致的呼吸窘迫。

1.3 治療方法

（1）所有患兒均予以呼吸機(jī)（德國(guó)Christina或Stephanie常頻/高頻嬰兒呼吸機(jī)）輔助通氣治療。首選呼吸機(jī)模式為SIMV模式，預(yù)調(diào)參數(shù)： FiO₂為40%～ 100%，吸氣峰壓（PIP） 為20～35 cmH₂O，PEEP為5～6 cmH₂O，呼吸頻率（RR）為35～45 次/ min。PaO₂穩(wěn)定在60～90 mmHg，動(dòng)脈血氧飽和度（SaO₂） 在90% ～ 95%，動(dòng)脈二氧化碳分壓（PaCO₂）在35～ 50 mmHg;若SIMV模式下， SaO₂仍不能穩(wěn)定在 85% ～ 95%者，改用 HFOV 治療， HFOV初調(diào)參數(shù)： FiO₂為0.60～ 1.0，振蕩頻率（f） 10～ 15 Hz，振幅（Paw） 40～50 cmH₂O，平均氣道壓（P_mean）比常頻高 2～3 cmH₂O或與常頻相等，偏置氣流（bias flow） 6 L/min，并在使用HFOV模式治療后2 h內(nèi)行X線胸片檢查，使膈肌平第8～9后肋水平。（2）限制液體量60～80 mL/（kg·d），并適當(dāng)使用利尿劑速尿0.5～1.0 mg/（kg·次）。（3）血管活性藥物的使用，給予多巴胺及多巴酚丁胺，起始量均為5 μg/（kg·min），并視患兒血壓及病情予以調(diào)整。（4）小劑量肺表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactant，PS）應(yīng)用，盡早使用豬PS（固爾蘇，凱西制藥公司，意大利）100 mg/（kg·次）或牛PS（珂立蘇，北京雙鶴現(xiàn)代醫(yī)藥技術(shù)有限責(zé)任公司，中國(guó)）40～70 mg/（kg·次），并視情況重復(fù)使用2～4次。（5）視有否合并持續(xù)肺動(dòng)脈高壓（persistent pulmonary hypertension of newborn， PPHN），予以西地那非（萬(wàn)艾可，輝瑞制藥有限公司，美國(guó)）0.5～1.0 mg/kg，q6～8 h。（6）糾酸并適當(dāng)堿化血液，使血pH值維持在7.40～7.50。（7）控制感染，予以相應(yīng)抗生素治療。（8）其他對(duì)癥支持治療，包括維持血糖穩(wěn)定、護(hù)肝、護(hù)心、護(hù)腦等治療。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察并記錄患兒生命體征，早期床旁動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患兒血?dú)?、肝腎功能及電解質(zhì)，行胸片及心臟彩超檢查。行頭顱B超檢查，并在患兒病情允許情況下，盡早行頭顱MRI檢查。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0 軟件進(jìn)行分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩樣本均數(shù)比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間差異比較采用χ²檢驗(yàn)。非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（M）和四分位數(shù)表示，組間差異比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 合并癥及轉(zhuǎn)歸

86例患兒中，合并1個(gè)臟器受損31例， 2個(gè)臟器受損17例，3個(gè)及以上臟器受損9例;合并肺出血13例，顱內(nèi)出血11例;合并氣胸4例，氣腹1例。治愈55例，死亡（包括放棄后死亡）31例，病死率36.0%（31/86）。

2.2 胸部X線

入院胸片結(jié)果示雙肺透亮度降低呈毛玻璃狀，肺紋理粗亂或可見小點(diǎn)片狀或斑片狀陰影者36例;雙肺彌漫性浸潤(rùn)影且有大片融合實(shí)變，可見“支氣管充氣征”者26例;心影、膈面不清，甚至呈“白肺”改變者24例。

2.3 心臟彩超

均無(wú)左房高壓表現(xiàn)。合并PPHN者68例，發(fā)生率79.1%（68/86）。

2.4 呼吸機(jī)使用情況

將86例患兒分為2組：存活組和死亡組，并將2組患兒使用呼吸機(jī)前FiO₂、血?dú)夥治?、PaO₂/FiO₂比值以及呼吸機(jī)初調(diào)值、使用呼吸機(jī)模式等情況進(jìn)行比較，結(jié)果顯示：（1）上呼吸機(jī)前，與存活組比較，死亡組FiO₂明顯增高，而PaO₂及PaO₂/FiO₂明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）（表1）;（2）上呼吸機(jī)后，與存活組比較，死亡組FiO₂及PIP初調(diào)值明顯增高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）（表2）;（3）存活組與死亡組分別有9例和23例改用HFOV模式進(jìn)行治療，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ²=28.378，P<0.01）。

3 討論

與新生兒呼吸窘迫綜合征（即肺透明膜病，多發(fā)生于早產(chǎn)兒，主要是由于原發(fā)性PS缺乏所致）不同，新生兒ARDS多繼發(fā)于圍生期窒息、敗血癥、MAS、肺炎等。統(tǒng)計(jì)資料表明，新生兒ARDS約占所有需要機(jī)械通氣新生兒的1%～2%，病死率與成人和兒童相似，約為50%～60%;總體上，約20%～40%具有高危因素患者可發(fā)展為ARDS，且同一個(gè)體具有高危因素越多，發(fā)生ARDS可能性越大[3]。

有關(guān)ARDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)一直以來存在爭(zhēng)議。2011年ARDS的柏林診斷標(biāo)準(zhǔn)是在1994年AECC診斷標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上的進(jìn)一步完善。該標(biāo)準(zhǔn)去除了ALI的診斷，并依據(jù)患者氧合狀態(tài)提出了3 個(gè)相對(duì)獨(dú)立的 ARDS 診斷分度： 在 CPAP/PEEP≥5 cmH₂O 時(shí)，200 mmHg2/FiO₂≤300 mmHg 為輕度;100 mmHg2/FiO₂≤200 mmHg 為中度;Pa O₂/FiO₂≤100 mmHg 為重度。同時(shí)，該標(biāo)準(zhǔn)還強(qiáng)調(diào)了起病時(shí)間、肺水腫原因和胸部 X 線改變。應(yīng)用新標(biāo)準(zhǔn)對(duì)4個(gè)多中心4 188 例患者和3 個(gè)單中心269 例患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析顯示，ARDS患者病死率中位數(shù)輕度為27% （95%CI：24%～30%） ， 中度為 32% （ 95%CI：9%～34%） ， 重度為45%（ 95%CI：42%～48%） ，與 AECC 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，新標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于預(yù)測(cè) ARDS 病死率具有更高的準(zhǔn)確性，故獲得了歐美危重病學(xué)界的一致認(rèn)可[4]。但是，兒童并不是縮小版的成人，兒童ARDS不能簡(jiǎn)單套用成人標(biāo)準(zhǔn)，尤其是新生兒[9]。2013年歐洲兒科新生兒重癥監(jiān)護(hù)學(xué)會(huì)（the European Society for Pediatric Neonatal Intensive Care， ESPNIC）呼吸學(xué)組開展了一項(xiàng)回顧性研究來評(píng)估柏林標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用于嬰幼兒的可行性，藉此希望能達(dá)成共識(shí)[10]。該研究納入了歐洲7個(gè)PICU中心，共計(jì)221例中位數(shù)年齡為6月齡（2～13個(gè)月齡），既往診斷為ALI或ARDS的患兒，應(yīng)用新標(biāo)準(zhǔn)對(duì)上述病例進(jìn)行系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn)， ARDS 病死率中位數(shù)分別為輕度13.9 %、中度11.3 %、重度28.4 %，三者比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。因此，對(duì)于判斷患兒預(yù)后，柏林標(biāo)準(zhǔn)同樣適用于兒童。那么，柏林標(biāo)準(zhǔn)是否適合新生兒？目前仍缺乏相關(guān)研究予以支持。鑒于迄今為止仍無(wú)統(tǒng)一的新生兒ARDS診斷標(biāo)準(zhǔn)，為了排除一些疑似病例和混雜因素的干擾，本研究結(jié)合柏林標(biāo)準(zhǔn)和Demirakca提出的新生兒ARDS診斷標(biāo)準(zhǔn)，僅將本院9年來收治的86例新生兒重度ARDS患兒的臨床資料進(jìn)行了回顧性分析，結(jié)果顯示，重度ARDS病死率為36.0%（31/86），低于上述成人中位數(shù)病死率45%，但高于嬰幼兒中位數(shù)病死率28.4 %。新生兒ARDS的實(shí)際病死率尚有待于多中心大樣本的臨床流行病學(xué)調(diào)查確認(rèn)。

在治療上，盡管對(duì)于輕癥ARDS患兒可考慮使用鼻塞持續(xù)氣道正壓（nCPAP）進(jìn)行呼吸支持治療，但對(duì)于重度ARDS患兒來說，呼吸機(jī)輔助通氣仍是其治療基礎(chǔ)[11-12]。另外，在通氣模式的選擇上，常頻或高頻通氣孰優(yōu)孰劣目前仍無(wú)定論[12]。本研究結(jié)果顯示，與存活組比較，死亡組上呼吸機(jī)前所需FiO₂更高、PaO₂及PaO₂/FiO₂更低（P<0.01），且上呼吸機(jī)后所需PIP初調(diào)值更高（P<0.01），故這些參數(shù)在疾病初期對(duì)患兒預(yù)后的判斷具有一定價(jià)值。

ARDS患兒存在廣泛嚴(yán)重的肺泡損害和間質(zhì)性肺水腫，肺泡腔有大量炎性滲出，可產(chǎn)生繼發(fā)性PS不足和滅活增加，因此，適當(dāng)補(bǔ)充PS有助于改善ARDS患兒的氧合、降低呼吸機(jī)參數(shù)，但對(duì)其預(yù)后及降低其病死率無(wú)明顯影響[2， 9， 13-14]。必要時(shí)可考慮適當(dāng)重復(fù)使用。

由于新生兒循環(huán)系統(tǒng)的特點(diǎn)，當(dāng)缺氧、酸中毒時(shí)可導(dǎo)致卵圓孔和動(dòng)脈導(dǎo)管的再次開放，因此RDS患兒易合并PPHN [15-17]。本研究結(jié)果證實(shí)，79.1%（68/86）的重度ARDS患兒合并PPHN。對(duì)于PPHN的治療，最為有效的方式應(yīng)是吸入一氧化氮（iNO），iNO能高度選擇性擴(kuò)張肺血管床，降低肺動(dòng)脈壓力，有條件單位還可考慮使用;另外磷酸二酯酶-5抑制劑（如西地那非）對(duì)于降低肺動(dòng)脈壓力也有幫助，可選用;其他治療還包括限制液體量（甚至利尿劑使用）以利于肺水腫消退、堿化血液以利于動(dòng)脈導(dǎo)管關(guān)閉，使用血管活性藥物適當(dāng)提高體循環(huán)壓力相對(duì)降低肺循環(huán)壓力以利于改善氧合以及PS的重復(fù)使用等 [3]。另外，ARDS患兒往往還合并有其他臟器功能受損，治療上還應(yīng)考慮對(duì)這些臟器加以保護(hù)。

總之，新生兒ARDS病情危重，病死率高，目前尚缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)其治療，應(yīng)是在給予相應(yīng)呼吸支持治療基礎(chǔ)上的綜合治療。

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（收稿日期：2014-08-11）

（本文編輯：鄭辛甜）

P258-262