孔翔　高淑紅　林紅梅

[摘要] 目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)帕洛諾司瓊聯(lián)合地塞米松預(yù)防術(shù)后惡心嘔吐（PONV）的療效，為合理制定PONV的預(yù)防方案提供高質(zhì)量證據(jù)。 方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、The Cochrane Library、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限均為建庫至2014年11月，收集帕洛諾司瓊聯(lián)合地塞米松預(yù)防PONV的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。由2位評(píng)價(jià)者按納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料和質(zhì)量評(píng)價(jià)后，采用Rev Man 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。 結(jié)果 納入6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共466例患者。Meta分析結(jié)果顯示，帕洛諾司瓊可有效降低PONV的發(fā)病率；帕洛諾司瓊聯(lián)合地塞米松較單用帕洛諾司瓊更能降低術(shù)后惡心的發(fā)病率，亦能有效降低嘔吐的發(fā)病率；聯(lián)合用藥較單一用藥不能降低接受長(zhǎng)時(shí)程手術(shù)的女性患者PONV的發(fā)病率。 結(jié)論 帕洛諾司瓊聯(lián)合地塞米松可降低PONV的發(fā)生率，但對(duì)合并多種危險(xiǎn)因素者，聯(lián)合用藥較單一用藥無優(yōu)勢(shì)，受納入研究質(zhì)量和數(shù)量限制，上述結(jié)論需更多高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

[關(guān)鍵詞] 帕洛諾司瓊；地塞米松；術(shù)后惡心嘔吐；Meta分析；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

[中圖分類號(hào)] R442.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2015）09（a）-0004-05

[Abstract] Objective To evaluate the efficacy of palonosetron with dexamethasone for prevention of postoperative nausea and vomiting（PONV），so as to provide high quality evidence for formulating the rational prevention of PONV. Methods The randomized controlled trails（RCTs） on palonosetron with dexamethasone for prevention were searched in PubMed，the Cochrane Library，CBM，CNKI，WanFang Data and VIP from the date of their establishment to November 2014.According to the inclusion and exclusion criteria，two reviewers independently screened the studies，extracted the data and assessed the quality.Then Rev Man 5.2 software was used for Meta-analysis. Results A total of 6 RCTs involving 466 patients were included.The results of Meta-analysis suggested that，palonosetron alone could decrease the incidence of PONV，palonosetron with dexamethasone could decrease both the incidence of nausea and vomiting.However，for female patient who accepted long time operation，the combination therapy of palonosetron with dexamethasone did not reduce the incidence of nausea and vomiting when compared with palonosetron alone. Conclusion Based on the current studies，palonosetron with dexamethasone can decrease the incidence of PONV，but combination therapy compared with monotherapy no advantage for patients with high risk factors.Due to the limited quality and quantity of the included studies，more high quality RCTs are required to further verify this conclusion.

[Key words] Palonosetron；Dexamethasone；Postoperative nausea and vomiting；Meta-analysis；Randomized controlled trial

自19世紀(jì)40年代全身麻醉得以運(yùn)用時(shí)，人們就注意到患者術(shù)后常出現(xiàn)惡心、嘔吐癥狀。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全身麻醉患者術(shù)后惡心嘔吐（postoperative nausea and vomiting，PONV）發(fā)病率約為30%，而在高風(fēng)險(xiǎn)人群中其比例可高達(dá)80%[1]。PONV不僅增加了患者不良心理體驗(yàn)，而且也可導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂、切口或吻合口撕裂、誤吸等嚴(yán)重并發(fā)癥，在影響治療效果的同時(shí)也增加了醫(yī)療費(fèi)用。帕洛諾司瓊是治療PONV的新一代藥物，新近研究發(fā)現(xiàn)，其與地塞米松聯(lián)用可增強(qiáng)療效[2-4]，但也有持相反觀點(diǎn)的研究[5-7]。本文旨在運(yùn)用Meta分析方法綜合評(píng)價(jià)帕洛諾司瓊與地塞米松聯(lián)用預(yù)防PONV的療效，為臨床實(shí)踐提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無論采用盲法與否；②研究對(duì)象：美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)分級(jí)Ⅰ～Ⅱ接受全身麻醉并行手術(shù)治療的患者，年齡>18周歲，性別、種族不限；③干預(yù)措施：試驗(yàn)組靜脈注射帕洛諾司瓊及地塞米松，對(duì)照組僅予以帕洛諾司瓊；④觀察指標(biāo)：術(shù)后24 h內(nèi)惡心、嘔吐癥狀發(fā)生與否。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①術(shù)后應(yīng)用鎮(zhèn)痛泵；②聯(lián)合其他藥物進(jìn)行預(yù)防；③組間帕洛諾司瓊用量不一致；④無法直接或間接獲得數(shù)據(jù)；⑤重復(fù)發(fā)表的研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、The Cochrane Library、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫，檢索年限均為建庫至2014年11月。中文檢索詞為：帕洛諾司瓊、地塞米松、術(shù)后惡心嘔吐；英文檢索詞為：palonosetron、dexamethasone、postoperative nausea and vomiting。

1.3 文獻(xiàn)篩選及質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名評(píng)價(jià)員按照預(yù)先設(shè)計(jì)的表格獨(dú)立進(jìn)行資料提取，并交叉核對(duì)，如遇分歧，在第3位研究員組織討論后定奪。對(duì)納入研究的文獻(xiàn)依據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.2版本進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，著重評(píng)價(jià)隨機(jī)分配方法、是否分配隱藏、是否采用盲法、是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果及有無其他偏倚因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.2統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)異質(zhì)性和療效效應(yīng)量進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR），計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）或標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD），效應(yīng)量以95%CI表示。各納入研究結(jié)果的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)評(píng)估，若各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性（P>0.1，I2<50%），選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.1，I2>50%），則分析異質(zhì)性產(chǎn)生的來源，對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析；若僅有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若異質(zhì)性過大時(shí)，則行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢索出相關(guān)文獻(xiàn)30篇，不同數(shù)據(jù)庫重復(fù)文獻(xiàn)11篇，閱讀摘要后排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)7篇，因無法提取數(shù)據(jù)排除文獻(xiàn)1篇[8]。最終納入6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其中3項(xiàng)來自中國[2，4-5]，其余分別來自韓國[6]、印度[3]和美國[7]，共包括466名患者（表1）。

2.2 納入研究的特點(diǎn)及其質(zhì)量評(píng)價(jià)

所有納入的研究均提及隨機(jī)，但僅有2項(xiàng)研究[3，5]交代隨機(jī)方法且方法正確，2項(xiàng)研究[3，6]采用雙盲方法并提及隱蔽分組，但未具體描述，所有研究均無失訪。僅1項(xiàng)研究[5]報(bào)告不良反應(yīng)（圖2）。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 單一用藥對(duì)PONV的影響 2項(xiàng)研究[2，5]比較了單用帕洛諾司瓊及安慰劑對(duì)PONV的預(yù)防作用，兩者研究結(jié)果存在異質(zhì)性（P=0.13，I2=57%），由于研究數(shù)量不滿足亞組分析條件，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，帕洛諾司瓊可有效降低PONV發(fā)病率[RR=1.96，95%CI（1.12，3.43），P=0.02]。

2.3.2 聯(lián)合用藥與單一用藥預(yù)防PONV的比較 納入的所有研究均比較了帕洛諾司瓊聯(lián)合地塞米松與單用帕洛諾司瓊預(yù)防POVN的作用，但各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性（P=0.05，I2=55%），故進(jìn)一步行亞組分析，結(jié)果顯示，帕洛諾司瓊聯(lián)合地塞米松較單用帕洛諾司瓊更能降低術(shù)后惡心發(fā)病率[RR=1.55，95%CI（1.09， 2.20），P=0.01]，亦能有效降低嘔吐發(fā)病率[RR=2.48， 95%CI（1.13，5.46），P=0.02]（圖1）。

2.3.3 聯(lián)合用藥與單一用藥預(yù)防女性患者長(zhǎng)時(shí)程手術(shù)PONV的比較 3項(xiàng)研究[4-6]比較了兩種干預(yù)方法對(duì)女性患者長(zhǎng)時(shí)程手術(shù)術(shù)后PONV的發(fā)病率，各研究間同質(zhì)性較高（P=0.36，I2=3%）。采用固定效應(yīng)模型分析顯示，對(duì)于此類患者，帕洛諾司瓊聯(lián)合地塞米松的治療效率與單用帕洛諾司瓊治療效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.05，95%CI（0.67，1.65），P=0.82]（圖2）。

2.3.4 發(fā)表偏倚 漏斗圖分析提示本研究可能受發(fā)表偏倚影響，尤其在評(píng)價(jià)兩種干預(yù)方式對(duì)嘔吐的作用時(shí)發(fā)表偏倚更為突出（圖3）。

3 討論

PONV病理生理機(jī)制復(fù)雜，感受器通過多巴胺、乙酰膽堿、阿片類物質(zhì)、組胺等神經(jīng)遞質(zhì)將信號(hào)傳至中樞，根據(jù)神經(jīng)遞質(zhì)及其作用受體，現(xiàn)已制備出丁酰苯類（氟哌利多）、酚噻嗪類（氯丙嗪）、苯甲酰胺類（甲氧氯普胺）、抗組胺類（茶苯海明）、抗膽堿能類（阿托品）及5-羥色胺受體拮抗劑（昂丹司瓊）等多種抗PONV藥[9]。由于孤束核是嘔吐信號(hào)傳遞的共同通路，且其中富集大量5-羥色胺受體，故5-羥色胺受體拮抗劑抗PONV的效果較好。帕洛諾司瓊是第2代5-羥色胺受體拮抗劑，其突破了此類藥物以吲哚為母核的傳統(tǒng)，以苯并異喹啉環(huán)為母核，增強(qiáng)了分子剛性，從而提高了其對(duì)5-羥色胺3受體的親和力及特異性結(jié)合力；且該藥物可通過調(diào)節(jié)Ca2+/CaMKⅡ依賴的ERK1/2通路防治PONV[10-11]。因此，帕洛諾司瓊較同類藥物不僅靶向性更強(qiáng)、療效更佳，且副作用更少。近來研究證實(shí)，帕洛諾司瓊能減輕化療藥物引起的惡心嘔吐癥狀[12-15]，有學(xué)者也比較了該藥物預(yù)防心血管手術(shù)與非心血管手術(shù)POVN的作用[16]，從不同麻醉方式進(jìn)行了比較[17]，研究結(jié)果均肯定了帕洛諾司瓊的作用，現(xiàn)FDA已批準(zhǔn)該藥物用于化療引起的惡心嘔吐[18]。

帕洛諾司瓊用于防治PONV是一新的方向，本研究Meta分析了6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果證實(shí)，單用帕洛諾司瓊能有效降低PONV的發(fā)病率，一定條件下聯(lián)用地塞米松可進(jìn)一步增強(qiáng)其療效。但對(duì)接受長(zhǎng)時(shí)程手術(shù)的女性患者PONV發(fā)生情況進(jìn)行亞組分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，帕洛諾司瓊聯(lián)合地塞米松與單用帕洛諾司瓊比較療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。繼往研究表明，吸入麻醉氣體>2 h可增加PONV危險(xiǎn)性[19]，女性亦是PONV的明確危險(xiǎn)因素[20]，當(dāng)多種危險(xiǎn)因素疊加時(shí)大大增加了干預(yù)難度，此時(shí)聯(lián)用地塞米松優(yōu)勢(shì)消失，可能源于PONV是多因素作用的結(jié)果所致。雖然5-羥色胺及其受體在PONV病理生理機(jī)制中發(fā)揮重要作用，但在合并多種危險(xiǎn)因素時(shí)，其他潛在危險(xiǎn)的路徑可能被激活，惡心嘔吐信號(hào)通過非5-羥色胺途徑傳遞，由此提示，對(duì)于存在多種危險(xiǎn)因素的患者，需通過更加復(fù)雜的多模式處理才能取得理想療效。盡管5-羥色胺受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松的方案已寫入部分指南[20]，但此方案的藥理學(xué)機(jī)制研究鮮見，兩者之間的藥物相互作用機(jī)制亦知之甚少，指南提及此方案概基于臨床研究，但目前臨床研究存在試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案不合理、干預(yù)方式不統(tǒng)一、研究規(guī)模局限等諸多問題，其證據(jù)級(jí)別不高。

通過Meta分析可深入了解現(xiàn)階段研究情況，發(fā)掘存在的問題，為臨床實(shí)踐提供科學(xué)的階段性建議。本研究提示，預(yù)防性靜脈注射帕洛諾司瓊能有效降低PONV的發(fā)病率，地塞米松與其聯(lián)用可發(fā)揮協(xié)同作用，對(duì)具有多種危險(xiǎn)因素的患者需要聯(lián)合更多干預(yù)方法才能取得較好療效。

綜上所述，帕洛司瓊聯(lián)合地塞米松預(yù)防PONV有一定優(yōu)勢(shì)，但受目前研究質(zhì)量限制，加之病理生理學(xué)機(jī)制及藥理學(xué)機(jī)制尚未明確，故不推薦將帕洛諾司瓊聯(lián)合地塞米松作為預(yù)防PONV的常規(guī)方案運(yùn)用。

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（收稿日期：2015-03-24 本文編輯：王紅雙）