孫付勝任春征皇甫蓓蓓陳秀英

（1 菏澤市疾病預(yù)防控制中心，山東 菏澤 274000；2 青島市中心（腫瘤）醫(yī)院，山東 青島 266042）

配對(duì)計(jì)數(shù)資料的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)方法

孫付勝1任春征2皇甫蓓蓓1陳秀英1

（1 菏澤市疾病預(yù)防控制中心，山東 菏澤 274000；2 青島市中心（腫瘤）醫(yī)院，山東 青島 266042）

配對(duì)計(jì)數(shù)資料；統(tǒng)計(jì)；檢驗(yàn)

在臨床試驗(yàn)以及醫(yī)學(xué)科研中經(jīng)常會(huì)用到2×2配對(duì)設(shè)計(jì)，比如用兩種方法治療同一批患者，以觀察兩種療法療效的差別；用兩種培養(yǎng)基培養(yǎng)同一批標(biāo)本，看其陽性結(jié)果情況等。針對(duì)這種設(shè)計(jì)人們普遍用到的檢驗(yàn)方法是χ2檢驗(yàn)中的Mcnemar檢驗(yàn)，其公式為χ2=（b-c）2/（b+c）（b+c≥40），校正公式為（|b-c|-1）2/（b+c）（b+c＜40），這個(gè)公式因其簡單易用而受到人們的青睞，但它有一個(gè)明顯的缺陷，即只是利用了檢驗(yàn)結(jié)果不一致的對(duì)子數(shù)b和c，總的樣本對(duì)子數(shù)N卻不受任何約束，也就是說沒有充分利用樣本所提供的全部信息，因此有時(shí)就不能如實(shí)反映客觀實(shí)際［1］，以一個(gè)簡單的例子來說明這個(gè)問題。

分別有50份、500份和5000份咽拭子樣本，每份標(biāo)本接種于甲乙兩種流腦培養(yǎng)基上，觀察流腦菌生長情況，結(jié)果見表1～表3，問兩種培養(yǎng)基的效果何者為優(yōu)？

表1　兩種流腦培養(yǎng)基的效果

表2　兩種流腦培養(yǎng)基的效果

表3　兩種流腦培養(yǎng)基的效果

若對(duì)以上3個(gè)表格用Mcnemar公式進(jìn)行檢驗(yàn)，會(huì)得到同樣的結(jié)果：χ2=4.90，但仔細(xì)觀察表中的數(shù)據(jù)，我們會(huì)發(fā)現(xiàn)對(duì)3個(gè)表的結(jié)果是不能等量齊觀的，而Mcnemar檢驗(yàn)恰恰將它們同等對(duì)待，這就是其缺陷所在：只考慮b和c，而忽視了a和d所能提供的信息，對(duì)樣本量的變化視若無睹。

這個(gè)問題已引起國內(nèi)外諸多學(xué)者的注意，正是基于以上考慮，他們對(duì)這一問題進(jìn)行了深入探討并提出了相應(yīng)的解決辦法?，F(xiàn)將這方面的研究狀況綜述如下。

1　國外研究狀況

對(duì)于2×2配對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)，涉及到對(duì)多余參量（nuisance parameter）的分析［2］，而這個(gè)參數(shù)的取值在無效假設(shè)中是沒有被指定的，同時(shí)這個(gè)參數(shù)決定著任何一個(gè)檢驗(yàn)變量的分布形式［3］，消除參數(shù)的方法不外乎以下幾種：

1.1條件推斷：這種方法是對(duì)統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行有條件地討論，是由多種方法發(fā)展演化而來，可分為“確切條件推斷”和“漸近條件推斷（asymptotic conditional test）”，前者是使用確切無效分布，后者是使用漸近無效分布。Mcnemar檢驗(yàn)即屬于條件推斷的范疇［4］。2×2配對(duì)設(shè)計(jì)的漸近條件推斷首先是由Cochran（1950）依據(jù)符號(hào)檢驗(yàn)提出來的［5］。

1.2非條件推斷：這種方法在非條件無效分布中對(duì)多余參量進(jìn)行了估計(jì)，這是與條件推斷不同的地方，因?yàn)樗皇侵苯酉嘤鄥⒘?，這種方法又可分為“確切非條件推斷（approximate unconditional）”和“漸近非條件推斷（asymptotic unconditional）”，分別對(duì)應(yīng)確切無效分布和漸近無效分布。漸近非條件推斷首先是由McNemar在1947年給出的［6］，它與漸近條件推斷有相同的漸近分布，并且無論采用哪一種方法，最終都會(huì)得到相同的檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量，即“McNemar檢驗(yàn)”。正是由于人們對(duì)McNemar檢驗(yàn)的諸多懷疑，Liang和Zeger在1988年提出了一種漸近法來利用結(jié)果一致的對(duì)子數(shù)［7］。

但是國外更傾向于使用“確切非條件推斷”來利用多余參量的所有信息［8］，F(xiàn)risen在1980年提出即使計(jì)算比較復(fù)雜也應(yīng)該使用“非條件推斷”［9］。Suissa和Shuster在1991年提出一種針對(duì)配對(duì)四格表資料的確切非條件推斷方法，這種非條件推斷以簡單的z統(tǒng)計(jì)量為基礎(chǔ)，所獲得的樣本含量一般來說要小于確切條件推斷，而且檢驗(yàn)效能更高。Miettinen在1968年用不同的方法獲得了確切非條件檢驗(yàn)方法的漸近非條件功效函數(shù)［10］，后續(xù)的研究都與Miettinen的結(jié)果保持了一致，包括Bennett和Underwood在1970年對(duì)這種檢驗(yàn)的確切分布和漸近分布進(jìn)行的篩選比較［11］，Schork和Williams在1980年運(yùn)用確切非條件功效函數(shù)計(jì)算了這種檢驗(yàn)方法在確切條件形式下的樣本含量［12］，以及Duffy在1984年獲得的基于漸近無效分布的確切非條件功效函數(shù)［13］。由于此種方法在全面利用樣本信息這方面的優(yōu)勢(shì)，在計(jì)算機(jī)已相當(dāng)普及的今天，即使遇到運(yùn)算上的困難，也應(yīng)該在實(shí)踐中推廣應(yīng)用這種方法。

1.3確切概率法：Wacholder和Weinberg曾建議將2×2配對(duì)設(shè)計(jì)轉(zhuǎn)變成兩樣本設(shè)計(jì)［14］，使原來的樣本含量由n變?yōu)?n，用Fisher確切概率法進(jìn)行檢驗(yàn)，繪制了兩種設(shè)計(jì)條件下的效能曲線并作了比較，但是這種轉(zhuǎn)換是建立在隨機(jī)匹配的基礎(chǔ)上并且要求配對(duì)變量間沒有相關(guān)關(guān)系，Wacholder和Weinberg通過對(duì)效能曲線的比較發(fā)現(xiàn)，如果配對(duì)變量間具有相關(guān)關(guān)系并且匹配合理，配對(duì)設(shè)計(jì)下的McNemar檢驗(yàn)的效能還是要高于未配對(duì)條件下的Fisher確切概率法，所以這種方法具有一定的不足。

1.4各種方法的比較：無論是哪一種方法，都不可能十全十美，Miettinen在1968年獲得了確切非條件檢驗(yàn)方法的漸近非條件功效函數(shù)，后來Duffy對(duì)此功效函數(shù)的精確性進(jìn)行了大樣本模擬，小樣本時(shí)進(jìn)行了精確計(jì)算，發(fā)現(xiàn)在總體上這種函數(shù)還是不錯(cuò)的，但是如果樣本量很小，這種功效函數(shù)的結(jié)果就會(huì)偏離真實(shí)值［13］，同時(shí)這種方法還有高估檢驗(yàn)效能或低估樣本含量的嫌疑［15］。確切非條件檢驗(yàn)與確切條件檢驗(yàn)和漸近條件檢驗(yàn)以及漸近非條件檢驗(yàn)相比，確切非條件檢驗(yàn)法利用z檢驗(yàn)來獲得顯著水平，并且考慮了配對(duì)樣本的總例數(shù)，其顯著水平要低于條件推斷；另外，如果在配對(duì)設(shè)計(jì)中使用確切條件法，與確切非條件法相比，要增加大約14%的樣本含量［3］，在檢驗(yàn)效能上，確切非條件法也要優(yōu)于確切條件法。

2　國內(nèi)研究狀況

國內(nèi)也有人較早注意這一問題，新疆醫(yī)學(xué)院的施濟(jì)民在與薛仲三的私人通信中曾探討過這個(gè)問題，并于20世紀(jì)80年代初期在《新疆醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)》上發(fā)表過兩篇文章，對(duì)McNemar檢驗(yàn)公式提出了疑問并提出了由自己推導(dǎo)出的公式：t=或 =（公式1）［16］；第三軍醫(yī)大學(xué)的羅明奎在1999年發(fā)表文章注意到了McNemar檢驗(yàn)的不足，運(yùn)用極大似然估計(jì)和協(xié)方差陣的相容估計(jì)提出了自己的檢驗(yàn)公式： =（公式2）［17］；上海應(yīng)用技術(shù)學(xué)院的殷小雯從邊際分布的角度提出邊際分布齊性檢驗(yàn)公式： =（公式3）［18］，對(duì)配對(duì)四格表資料進(jìn)行檢驗(yàn)。這三個(gè)公式大同小異，公式2和公式3其實(shí)完全一樣，僅僅是作者將a、d和b、c對(duì)換了一下。也有人運(yùn)用二項(xiàng)分布原理提出配對(duì)四格表資料檢驗(yàn)的精確概率方法，并得出結(jié)論McNemar檢驗(yàn)僅適于b+c＞20的情形，當(dāng)b+c≤20時(shí)宜用精確概率方法［19］；對(duì)配對(duì)四格表差別檢驗(yàn)，還有學(xué)者基于二項(xiàng)分布的原理提出了顯著性界值法［20］，可在0.05和0.01的概率水平下進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷，但不如精確概率法方便、直觀。另外，考慮到與χ2檢驗(yàn)都是檢驗(yàn)兩個(gè)處理是否一致的統(tǒng)計(jì)方法，有人建議用Kappa統(tǒng)計(jì)量，因?yàn)槠溆玫搅怂膫€(gè)格子的頻數(shù)，因此獲取的信息量要大于χ2檢驗(yàn)［21-22］。此外，也有人在相關(guān)文章中偶爾提及這個(gè)問題，但僅僅是點(diǎn)到為止，沒有進(jìn)一步的研究。

3　國內(nèi)外研究比較

相比較而言，國外的研究比國內(nèi)要早一些，國內(nèi)直到20世紀(jì)70年代末80年代初才有人涉足這一領(lǐng)域并有正式的文章發(fā)表，因此國外的研究方法顯得更成熟，更有體系，他們多從數(shù)學(xué)原理上對(duì)每一個(gè)公式進(jìn)行了嚴(yán)密的推導(dǎo)和論證，而國內(nèi)的學(xué)者多是根據(jù)經(jīng)驗(yàn)而來，在嚴(yán)謹(jǐn)性上相對(duì)欠缺，正是這一點(diǎn)，國外學(xué)者提出的公式比較繁瑣、復(fù)雜，而國內(nèi)的公式相對(duì)簡單、直觀，在應(yīng)用上，國內(nèi)的公式更方便。對(duì)于公式的驗(yàn)證，國外多從數(shù)學(xué)分布、樣本含量和兩類錯(cuò)誤等方面入手，特別是樣本含量和檢驗(yàn)效能，他們會(huì)在不同情況下反復(fù)進(jìn)行橫向和縱向比較，以突出新方法的優(yōu)越性；國內(nèi)則是通過實(shí)例比較，看兩種方法的結(jié)果與實(shí)際資料的趨同程度來判斷孰優(yōu)孰劣，還是經(jīng)驗(yàn)性的東西比較多，在方法的靈敏度和特異度上沒有作深入的探討。

綜上所述，國內(nèi)外學(xué)者對(duì)配對(duì)四格表資料檢驗(yàn)方法的研究已取得一定成果。我國的研究相對(duì)較少，在許多方面還落后于國外，因此，積極進(jìn)行這方面的研究，提出一種嚴(yán)謹(jǐn)、合理、方便的檢驗(yàn)方法，對(duì)于促進(jìn)配對(duì)四格表檢驗(yàn)方法的正確運(yùn)用，促進(jìn)臨床科研的科學(xué)性和合理性具有重要的意義。

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