不為人知的故事

◆本刊記者 馬昊楠

曾經(jīng)距諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎最近的中國科學(xué)家

▲卡羅琳斯卡醫(yī)學(xué)院一角

瑞典斯德哥爾摩當(dāng)?shù)貢r間2015年10月5日中午11時30分，2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎在卡羅琳斯卡醫(yī)學(xué)院揭曉，中國藥學(xué)家屠呦呦、愛爾蘭醫(yī)學(xué)研究者威廉·坎貝爾以及日本學(xué)者大村智因其在寄生蟲疾病治療研究方面取得的成就獲此殊榮。這是中國科學(xué)家首次在中國進(jìn)行科學(xué)研究而獲諾貝爾獎，也是中國醫(yī)學(xué)界迄今獲得的最高獎項。然而鮮為人知的是，100年來，一代又一代的中國醫(yī)學(xué)科學(xué)家不斷求索，他們懷著堅定的信念，克服種種障礙，在各自的研究領(lǐng)域激流勇進(jìn)。他們的科研成果令世界側(cè)目，其研究成果足以與諾貝爾獎媲美，在世界范圍內(nèi)畫下了重重的一筆中國紅。

推翻傳統(tǒng)學(xué)術(shù)觀點的細(xì)胞生物學(xué)家——中國科學(xué)院院士薛社普教授

將時間撥回到2012年。那一年，英國發(fā)育生物學(xué)家約翰·戈登和日本學(xué)者山中伸彌因其研究成果打破了傳統(tǒng)干細(xì)胞生長不可逆的觀點，徹底改變了人們對細(xì)胞和器官生長的理解，榮獲了當(dāng)年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。但早在20世紀(jì)50年代，來自中國的學(xué)者就以精確的顯微鏡下雞胚脊髓移植手術(shù)證明了神經(jīng)細(xì)胞的生長、退化和分化可在一定條件下予以調(diào)控。這位學(xué)者便是國際著名的細(xì)胞生物學(xué)家、實驗胚胎學(xué)家和生殖生物學(xué)家，中國科學(xué)院院士——薛社普教授。

1938年薛社普高中畢業(yè)，出于對生物的興趣，薛社普考取了國立中央大學(xué)博物系，在這里他遇到了對他影響極深的老師——王希成。當(dāng)時，王希成教授的實驗胚胎科深深地吸引了薛社普，受精卵是如何通過增殖、分化，形成胚胎直至成為一個新個體的？諸如此類的問題著實令薛社普著迷。按薛社普所說，正是王希成開啟了他終身事業(yè)的大門。隨后，薛社普輾轉(zhuǎn)來到美國華盛頓大學(xué)，師從“神經(jīng)發(fā)生學(xué)之父”維克多·漢布格，開始了他最為感興趣的實驗胚胎研究。通過不斷的學(xué)習(xí)，薛社普逐漸開始質(zhì)疑“細(xì)胞分化一旦決定和已分化后即不可逆”的傳統(tǒng)學(xué)術(shù)觀點。

眾所周知，細(xì)胞是構(gòu)成人體結(jié)構(gòu)和功能的基本單位。人的生、老、病、死首先會體現(xiàn)在細(xì)胞上。人最初只有一個細(xì)胞——受精卵，隨著不斷的發(fā)育成熟會通過細(xì)胞分化，形成200多種細(xì)胞。細(xì)胞越來越多，各個細(xì)胞在發(fā)育過程中變得不一樣了，有的變成皮膚，有的變成眼睛，有的變成內(nèi)臟。而當(dāng)時傳統(tǒng)的學(xué)術(shù)觀點認(rèn)為，當(dāng)細(xì)胞分化為哪種細(xì)胞后，便不可逆轉(zhuǎn)。

出于對這一傳統(tǒng)學(xué)術(shù)觀點的質(zhì)疑，薛社普不斷地用雞胚胎進(jìn)行試驗?！吧窠?jīng)管發(fā)生初期，從頭到尾的神經(jīng)管細(xì)胞都是一樣的，4天以后，頸部的細(xì)胞逐漸退化，而胸部神經(jīng)管細(xì)胞，由于與周圍的上肢及內(nèi)臟的神經(jīng)支配微環(huán)境有關(guān)，就特別發(fā)達(dá)，形成該區(qū)脊髓的相應(yīng)細(xì)胞柱區(qū)。假如我把頸部神經(jīng)管細(xì)胞切下來，移到胸部神經(jīng)管的位置上去，會不會受胸部環(huán)境的影響，而發(fā)展成為胸部脊髓相似的細(xì)胞柱區(qū)呢？如果結(jié)果是肯定的，那不就說明細(xì)胞分化可以被調(diào)控？”薛社普的這個想法很快得到了漢布格的贊賞。但他也向薛社普指出了困難所在，就是要在顯微鏡下進(jìn)行胚胎脊髓區(qū)段的移植，難度很大。

雞蛋不大，雞胚很小，4天胚齡的雞胚更小，薛社普克服了一個又一個困難，夜以繼日地手術(shù)、觀察、分析，如此反復(fù)。終于，在1950年的冬天，薛社普以準(zhǔn)確的解剖鏡下雞胚脊髓移植手術(shù)，發(fā)現(xiàn)原先退化死亡的頸段脊髓運動區(qū)的細(xì)胞在新的微環(huán)境下存活下來，并分化形成類似胸區(qū)脊髓的細(xì)胞團(tuán)區(qū)，甚至出現(xiàn)新的Terni節(jié)前交感神經(jīng)柱，清楚地證明了神經(jīng)細(xì)胞的生長、退化和分化可在一定條件下予以調(diào)解。該實驗結(jié)果也被寫成了論文，發(fā)表在了美國權(quán)威期刊上。

時光流轉(zhuǎn)，當(dāng)年意氣風(fēng)發(fā)的青年，如今已變成一位鮐背老者，唯一不變的是那顆在科研道路上不斷求索的決心。在從事胚胎學(xué)、生殖生物學(xué)及細(xì)胞生物學(xué)的教學(xué)及科研工作的70余年里，薛社普對細(xì)胞分化規(guī)律及其可調(diào)控性提供了重要的理論依據(jù)；為我國男性生殖生物學(xué)及節(jié)育藥棉酚等的研究做出了重要的貢獻(xiàn)；創(chuàng)建了網(wǎng)絡(luò)紅細(xì)胞與骨髓癌細(xì)胞的胞質(zhì)體雜交模型；揭開了哺乳動物紅細(xì)胞自然去核之謎和去核的雙期相現(xiàn)象；在國內(nèi)外首次發(fā)現(xiàn)哺乳類紅細(xì)胞中存在能逆轉(zhuǎn)惡性分裂、調(diào)節(jié)基因表達(dá)和誘導(dǎo)終末分化的“紅細(xì)胞分化調(diào)節(jié)因子（EDDF）”提純的活性物質(zhì)對轉(zhuǎn)化及腫瘤細(xì)胞有高活性的抑制生長和促進(jìn)分化作用；克隆了不同階段終末分化期相關(guān)因子的基因全長序列及編碼結(jié)構(gòu)等。

▲薛社普院士早年在實驗室工作

解開針刺鎮(zhèn)痛之謎的疼痛學(xué)家——中國科學(xué)院院士韓濟(jì)生教授

有人說，疼痛是每個人體驗最早、最多的一種感覺。但由于人們長期以來對疼痛的認(rèn)識較為片面，認(rèn)為疼痛僅是伴隨疾病所產(chǎn)生的一種癥狀，疼痛會隨著疾病的好轉(zhuǎn)逐漸消失。因此，國際上至今仍有許多患者備受疼痛的折磨。為此世界疼痛大會將疼痛確認(rèn)為繼呼吸、脈搏、體溫、血壓之后的“人類第五大生命體征”。鮮為人知的是，在中國，有一位科學(xué)家經(jīng)過三十余年的潛心鉆研，系統(tǒng)地闡明了人體針刺鎮(zhèn)痛的空間分布與時間過程，同時大膽假設(shè)并證明“針刺鎮(zhèn)痛的功效很可能是由某種化學(xué)物質(zhì)所造成的”。其研究成果受到了國際醫(yī)學(xué)界的認(rèn)可，至今仍在“疼痛”這一學(xué)術(shù)領(lǐng)域獨領(lǐng)風(fēng)騷。這就是著名疼痛生理專家，中國科學(xué)院院士韓濟(jì)生教授。

如今，已是疼痛領(lǐng)域大家的韓濟(jì)生回想起往事仍感慨萬分：“國家的需要，就是最好的科研動力?！?0世紀(jì)60年代，當(dāng)時西方的一些學(xué)者認(rèn)為中國的針灸技術(shù)是一種沒有科學(xué)依據(jù)的“巫術(shù)”。周恩來總理在得知這一情況后，把揭開中國針灸之謎的希望寄托在我國廣大醫(yī)者身上：“中國人能用針灸進(jìn)行治療，就一定能說出它的道理?！弊罱K，韓濟(jì)生承擔(dān)起了這一任務(wù)，從神經(jīng)對消化器官的控制研究轉(zhuǎn)為了對針灸的研究，這一轉(zhuǎn)便是三十余年，并樂此不疲。

1965年，韓濟(jì)生開始探討針刺原理，通過人體試驗較系統(tǒng)地闡明了人體針刺鎮(zhèn)痛的空間分布與時間過程，并對針刺原理提出大膽的假設(shè)“針刺鎮(zhèn)痛的功效很可能是由于某種化學(xué)物質(zhì)所造成的”。1966年韓濟(jì)生在“全國第一屆針刺麻醉會議”上報告了他的試驗并提出了這一猜想。由于“文革”的關(guān)系，韓濟(jì)生1972年才有機(jī)會證實他的猜想。韓濟(jì)生采用神經(jīng)生物鑒定法，利用家兔腦室灌流實驗，首次證明了針刺可引起腦內(nèi)釋放具有鎮(zhèn)痛作用的化學(xué)物質(zhì)，其后又證明了腦內(nèi)5—羥色胺與神經(jīng)肽對止疼起著重要作用。這一成果有力地反駁了西方學(xué)者“中國人扎針止疼僅是心理作用使然”的論調(diào)。

在為針刺鎮(zhèn)痛的科學(xué)性做出解釋后，韓濟(jì)生并未止步。針刺的鎮(zhèn)痛效果對一些人很明顯，而對另一些人效果并不明顯。韓濟(jì)生認(rèn)為這一問題是由于針刺時，人體在釋放5—羥色胺與內(nèi)啡肽等止痛物質(zhì)的同時，也會釋放出與之對抗的某種物質(zhì)。經(jīng)過反復(fù)的實驗，韓濟(jì)生最終發(fā)現(xiàn)這種與止痛物質(zhì)相對抗的物質(zhì)的主要成分為膽囊收縮素（CCK）。進(jìn)一步的研究表明，如果一個人的CCK含量越高，針刺鎮(zhèn)痛的效果越差，但通過醫(yī)療手段降低人體內(nèi)CCK的含量，鎮(zhèn)痛效果同樣會令人滿意。相較于嗎啡而言，通過針刺，人體內(nèi)釋放的內(nèi)啡肽是針對患部的，從而使副作用降到最低，而外部攝入的嗎啡則在體內(nèi)“隨意穿梭”，而且針刺還會使人體產(chǎn)生一些具有鎮(zhèn)定、催眠作用的物質(zhì)，更是一針嗎啡所不能的。

通過不斷的研究，韓濟(jì)生還發(fā)現(xiàn)，隨著針刺頻率的不同，人體所產(chǎn)生的物質(zhì)也會有相應(yīng)的變化。在此基礎(chǔ)上，韓濟(jì)生設(shè)計發(fā)明了“韓式穴位神經(jīng)刺激儀”，該儀器甚至可以使電針在不同頻率間交替進(jìn)行，十多種化學(xué)物質(zhì)最大限度的釋放。這一成果，不但在止痛方面大有作為，由于儀器能夠使人體產(chǎn)生內(nèi)啡肽等物質(zhì)，解除對嗎啡的依賴，因此在戒毒方面也有其獨到之處。

在從事疼痛研究的30余年里，韓濟(jì)生走過了一段不同尋常的道路，雖然屢次在國際上因?qū)μ弁吹难芯慷螳@殊榮，但韓濟(jì)生總謙虛的把它們歸功于中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的博大和同事、學(xué)生的努力?！扒笏鞣瞰I(xiàn)，踏實嚴(yán)謹(jǐn)。整治坦誠，協(xié)作奮進(jìn)”正是他科研道路上的箴言。

被譽為“衣原體之父”的微生物學(xué)家——中國科學(xué)院院士湯飛凡

沙眼，是由沙眼衣原體（沙眼病毒）引起的一種慢性傳染性結(jié)膜炎。是一種常見、多發(fā)、傳播很廣的眼科疾病。如今已不算“重癥”的沙眼，在20世紀(jì)初期，卻是世界醫(yī)學(xué)界的一大難題，究其原因是因為沒有人能從宿主組織細(xì)胞中成功分離培養(yǎng)出沙眼衣原體。1907年以來的幾十年時間里，

世界上許多科學(xué)家的多次研究，雖有進(jìn)展，但始終不能解決這個難題。直至20世紀(jì)50年代，一個中國人成功地分離出了沙眼病毒，成功結(jié)束了持續(xù)半個世紀(jì)的沙眼病原學(xué)的爭論，在全世界引起了巨大的反響，這就是被世界譽為“衣原體之父”的中國微生物學(xué)家——湯飛凡（1897.7.23～ 1958.9.30）。

20世紀(jì)50年代中期，湯飛凡與張曉樓協(xié)作，精心挑選病例，收集標(biāo)本進(jìn)行培養(yǎng)。湯飛凡考慮到沙眼衣原體在生態(tài)學(xué)上與性病淋巴肉芽腫（LGV）相似，LGV可以在小鼠腦內(nèi)生長，根據(jù)凡生物學(xué)分類上接近的微生物均可能存在某種共性的自然規(guī)律，由此，湯飛凡開始了日復(fù)一日的試驗。但現(xiàn)實往往是殘酷的，他們將沙眼標(biāo)本種入到上千只小鼠大腦后，實驗結(jié)果卻全部失敗。但湯飛凡沒有因此氣餒?；贚GV可在雞胚卵黃囊中生長的事實，他決定將沙眼標(biāo)本接種到雞胚，分離病毒。

經(jīng)過長期實驗觀察，湯飛凡發(fā)現(xiàn)沙眼病毒在35℃環(huán)境中適宜生長，并且它不怕鏈霉素。而以往世界上許多科學(xué)家在分離沙眼病毒時失敗的原因就是不能殺死與沙眼病毒伴生的許多病菌。于是，湯飛凡開始在35℃環(huán)境中對沙眼病毒進(jìn)行培養(yǎng)，并用鏈霉素殺死其他病菌，同時利用立克次體技術(shù)，將沙眼病毒在雞胚中經(jīng)過三代培養(yǎng)，終于成功分離出純品的沙眼病毒。按照國際衛(wèi)生組織規(guī)定，只有能在人眼里引起沙眼的病毒，才能被認(rèn)為是沙眼病毒。于是湯飛凡毅然決定“以身試毒”。 他與張曉樓把自己培養(yǎng)出來的沙眼病毒種在自己的眼中，此后。經(jīng)過40多天的觀察和檢驗，最終確認(rèn)他們患上了沙眼。他的成功結(jié)束了持續(xù)半個多世紀(jì)的沙眼病原學(xué)的爭論，在全世界引起了巨大的反響。

▲中國現(xiàn)代科學(xué)家紀(jì)念郵票上的湯飛凡

因湯飛凡的研究成果，從此醫(yī)學(xué)界建立了科學(xué)的沙眼病毒病原學(xué)說，增加了一個介于細(xì)菌和病毒之間的“衣原體”目。他所發(fā)表的沙眼衣原體分離培養(yǎng)方法被世界各國所仿效，而中國提供的沙眼衣原體TE55株，被用作國際標(biāo)準(zhǔn)參考株。鑒于這項研究的重大價值與特殊意義，國際沙眼防治協(xié)會于1981年追授湯飛凡一枚金質(zhì)獎?wù)?。至今世界上許多學(xué)者都稱沙眼衣原體為“湯氏病毒”，以贊譽湯飛凡的杰出貢獻(xiàn)。令人扼腕的是，湯飛凡過早地離開了人世，但他的研究并沒有被世人遺忘，在中國科學(xué)院官網(wǎng)上，我們?nèi)钥梢钥吹竭@樣的描述“中國第一代病毒學(xué)家……在抗日戰(zhàn)爭時期，在昆明重建了中央防疫處……為預(yù)防天花、黃熱病、鼠疫等疫病做了大量的工作……解決了沙眼致盲問題，為預(yù)防和治療沙眼做出了貢獻(xiàn)。”