北京北大維信生物科技有限公司（100094）裴歡 孫玉鳳 鄧翀

自《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》（以下簡(jiǎn)稱GMP）頒布以來，我公司不斷完善偏差處理流程，旨在實(shí)際工作中提高偏差處理水平，對(duì)所發(fā)生的偏差均進(jìn)行了細(xì)致的原因調(diào)查和科學(xué)的分析評(píng)估。偏差處理過程中糾正與預(yù)防措施（CAPA，Corrective Actions and Preventive Actions，糾正措施：CA，預(yù)防措施：PA）的效果（合理性、充分性、有效性）是偏差管理水平的核心衡量標(biāo)準(zhǔn)之一，也是質(zhì)量保證系統(tǒng)工作中重要的組成部分。本著持續(xù)改進(jìn)的原則，為不斷提高我公司現(xiàn)有質(zhì)量保證系統(tǒng)的管理水平，把握質(zhì)量保證工作的重點(diǎn)方向，需對(duì)偏差處理過程中CAPA的效果進(jìn)行定期的評(píng)估，為后續(xù)的工作提供指導(dǎo)和啟發(fā)。因此，結(jié)合GMP法規(guī)要求，建立CAPA效果的評(píng)估原則，使用適當(dāng)?shù)脑u(píng)估工具，從合理性、充分性、有效性三個(gè)維度識(shí)別和評(píng)價(jià)偏差CAPA的效果。

1 糾正與預(yù)防措施在偏差處理中的意義

1.1 偏差和偏差處理流程概述

1.1.1 偏差處理的意義 關(guān)于偏差，GMP第二百五十條中一些描述（“任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程等的情況”），但沒有給出“偏差”的正式定義。在ICH Q7的定義中，偏差是指偏離已批準(zhǔn)的程序（指導(dǎo)文件）或標(biāo)準(zhǔn)的任何情況(Deviation—Departure from an approved instruction or established standard)。

其中“程序”指廣義“生產(chǎn)”活動(dòng)的程序文件，偏離非“產(chǎn)品加工過程”類的程序（例如倉儲(chǔ)程序和實(shí)驗(yàn)室程序）也完全可能導(dǎo)致對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的不良影響；其中“標(biāo)準(zhǔn)”包括制藥企業(yè)為實(shí)現(xiàn)藥品質(zhì)量而建立的各種技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。一般而言，對(duì)偏離分析檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的情況通過OOS系統(tǒng)進(jìn)行管理，對(duì)偏離“生產(chǎn)”（Manufacturing）的程序文件和其他技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的情況通過偏差系統(tǒng)進(jìn)行管理。

偏差處理堅(jiān)持三個(gè)原則：一是發(fā)生偏差時(shí)應(yīng)及時(shí)報(bào)告、調(diào)查并處理，二是要制定有效的糾正措施和預(yù)防措施，避免偏差的再次發(fā)生。最終目的是確保產(chǎn)品的質(zhì)量和GMP的符合。

“偏差”定義的核心是“偏離”，沒有區(qū)分偏離程度的大小。所有偏離程序或標(biāo)準(zhǔn)的情況都屬于偏差的范疇。

1.1.2 偏差處理流程 根據(jù)GMP的第二百四十七條至第二百五十四條要求和偏差處理的原則，偏差處理的主要流程設(shè)立通常如附圖1所示。

其中第1～7步為發(fā)生偏差時(shí)及時(shí)報(bào)告、調(diào)查并處理，即糾正；第8～13步為制定有效的糾正、預(yù)防措施，避免偏差的再次發(fā)生。通過整個(gè)偏差處理流程以確保產(chǎn)品的質(zhì)量和GMP的符合。

其中第1～7步的糾正效果，可在偏差處理過程中判定；而第8～13步，糾正、預(yù)防措施效果即防止類似偏差再次發(fā)生的能力，則有可能在偏差處理時(shí)限內(nèi)無法直接判定。

1.2 在偏差處理中糾正與預(yù)防措施的必要性 在生產(chǎn)、質(zhì)量控制以及系統(tǒng)運(yùn)行的過程中，發(fā)生了偏差，不僅要進(jìn)行必要的糾正消除現(xiàn)有的危害，還需采取糾正、預(yù)防措施，由此確保相同或類似的危害不再發(fā)生，從而使產(chǎn)品和工藝得到提高，質(zhì)量體系得到持續(xù)改善。

糾正預(yù)防的必要性：建立糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)（CAPA系統(tǒng)，Corrective Actions and Preventive Actions 改進(jìn)和預(yù)防活動(dòng)的總稱）的意義，就是不僅要糾正某一個(gè)體性的缺陷，而且要找到導(dǎo)致缺陷的根本原因，采取糾正、預(yù)防措施，防止同類缺陷的重復(fù)發(fā)生。并且要對(duì)各種途徑發(fā)現(xiàn)的單一缺陷進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析、采取主動(dòng)性預(yù)防措施、追蹤管理等一系列管理活動(dòng)，從而防止類似缺陷在其他方面、不同產(chǎn)品線的重復(fù)出現(xiàn)。

2 糾正與預(yù)防措施效果評(píng)價(jià)

2.1 在偏差處理中糾正與預(yù)防措施效果評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 大多數(shù)情況下，導(dǎo)致缺陷的根源不會(huì)是單一的、孤立的，因此，糾正措施和預(yù)防措施往往涉及到如：程序、培訓(xùn)、資源等要素的糾正和更新。CAPA系統(tǒng)也為持續(xù)改進(jìn)質(zhì)量管理體系提供動(dòng)力，為管理評(píng)審提供依據(jù)。

在糾正和預(yù)防措施具體評(píng)估過程中，應(yīng)從合理性、有效性、充分性三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)考慮。

2.1.1 合理性、有效性、充分性標(biāo)準(zhǔn)（應(yīng)使用“檢查清單”的方法逐一檢查下述標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目） 合理性檢查：CAPA措施是否及時(shí)？CAPA措施是否與偏差分級(jí)適應(yīng)？CAPA措施是否嚴(yán)格依據(jù)偏差評(píng)估執(zhí)行？CAPA措施的制定是否由相關(guān)技術(shù)部門和質(zhì)量管理部參加？CAPA措施是否得到批準(zhǔn)？CAPA措施是否應(yīng)用了合適的標(biāo)準(zhǔn)？偏差CAPA是否針對(duì)偏差的根本原因？CAPA措施是否針對(duì)了保證產(chǎn)品質(zhì)量的方面？CAPA措施是否對(duì)持續(xù)改進(jìn)有指導(dǎo)作用？CAPA措施中緊急糾正措施是否恰當(dāng)？CAPA措施是否得到追蹤？CAPA措施是否記錄并可追溯？CAPA措施是否規(guī)定時(shí)限？CAPA措施是否影響物料/產(chǎn)品的放行？CAPA措施是否與現(xiàn)有程序有沖突或存在歧義？

有效性檢查：CAPA措施是否在規(guī)定時(shí)限完成？經(jīng)過收集偏差發(fā)生的過程數(shù)據(jù)，是否表明過程得到了改善？過程改善是否達(dá)到了過程要求的指標(biāo)？過程改善后過程指標(biāo)是否是穩(wěn)定的？

充分性檢查：CAPA措施是否得到全部執(zhí)行？CAPA措施是否符合所有相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)？偏差CAPA是否針對(duì)所有偏差的根本原因？CAPA措施是否完全消除了質(zhì)量方面的影響？CAPA措施是否保證所有部門、所有相關(guān)人員了解？改進(jìn)措施是否涵蓋了所有相關(guān)的設(shè)施、設(shè)備、工序、物料、產(chǎn)品？CAPA措施是否保證偏差不再發(fā)生？CAPA措施是否完全記錄并歸檔？與CAPA措施相關(guān)的處理（如變更）是否全部完成？

附圖1 偏差處理流程圖

2.1.2 對(duì)無效的糾正預(yù)防措施的分析方法（采用帕累托圖方法） 帕累托（Pareto）圖又叫排列圖、主次圖，是按照發(fā)生頻率大小順序繪制的直方圖，表示有多少結(jié)果是由已確認(rèn)類型或范疇的原因所造成。它是將出現(xiàn)的質(zhì)量問題和質(zhì)量改進(jìn)項(xiàng)目按照重要程度依次排列而采用的一種圖表。可以用來分析質(zhì)量問題，確定產(chǎn)生質(zhì)量問題的主要因素。按等級(jí)排序的目的是指導(dǎo)對(duì)無效的糾正預(yù)防措施：項(xiàng)目班子應(yīng)首先糾正造成最多數(shù)量缺陷的無效問題，并根據(jù)發(fā)生頻次從多到少排列無效問題的糾正次序并逐一解決。

2.2 糾正、預(yù)防措施的合理性評(píng)價(jià)流程 糾正、預(yù)防措施的合理性評(píng)價(jià)流程見附圖2。使用上述“2.1.1”中“檢查清單”的方法評(píng)價(jià)措施的合理性：對(duì)于制定的措施符合標(biāo)準(zhǔn)要求、后續(xù)可作為參照的，應(yīng)“按計(jì)劃執(zhí)行”；應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑u(píng)估考察其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和質(zhì)量管理體系的影響決定是否“無措施”。在“有措施”的情況下應(yīng)檢查是否“有更好的措施”，若“無措施”則可識(shí)別是否“可以制定措施”以實(shí)現(xiàn)質(zhì)量績(jī)效的優(yōu)化改進(jìn)；對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和質(zhì)量管理體系無影響且“無法制定”糾正、預(yù)防措施的可以忽略。

附圖2 糾正、預(yù)防措施的合理性評(píng)價(jià)流程圖

2.3 糾正、預(yù)防措施的有效性及充分性評(píng)價(jià)流程 糾正、預(yù)防措施的有效性及充分性評(píng)價(jià)流程見附圖3。使用上述“2.1.1”中“檢查清單”的方法評(píng)價(jià)措施的有效性、充分性：有相關(guān)證據(jù)表明通過制定的糾正、預(yù)防措施符合“有效性”標(biāo)準(zhǔn)且使同樣原因的事件不再發(fā)生但不能保證同樣的現(xiàn)象重復(fù)出現(xiàn)應(yīng)視為有效；糾正、預(yù)防措施符合“有效性、充分性”標(biāo)準(zhǔn)，不僅可以防止同樣原因事件發(fā)生，還可防止同樣現(xiàn)象不再出現(xiàn)應(yīng)視為有效且充分。流程中除“有效且充分”的糾正、預(yù)防措施外都應(yīng)進(jìn)一步分析和采取措施。

附圖3 糾正、預(yù)防措施的有效性及充分性評(píng)價(jià)流程圖

3 糾正與預(yù)防措施評(píng)價(jià)的應(yīng)用舉例

3.1 糾正預(yù)防措施合理性評(píng)價(jià)舉例 依據(jù)附圖2的流程，對(duì)本企業(yè)2011年～2013年發(fā)生的偏差進(jìn)行回顧匯總，對(duì)其糾正和預(yù)防措施的執(zhí)行情況的合理性進(jìn)行評(píng)價(jià)（見附表1）。

附表1 糾正預(yù)防措施執(zhí)行情況合理性評(píng)價(jià)結(jié)果分布表

3.2 對(duì)糾正預(yù)防措施有效性、充分性評(píng)價(jià)舉例 依據(jù)附圖3的流程，對(duì)本企業(yè)2011年～2013年發(fā)生的偏差進(jìn)行回顧匯總，對(duì)其糾正預(yù)防措施的執(zhí)行情況的有效性、充分性進(jìn)行評(píng)價(jià)（見附表2）。

附表2 糾正預(yù)防措施執(zhí)行情況的有效性、充分性評(píng)價(jià)結(jié)果分布表

3.3 糾正與預(yù)防措施的評(píng)價(jià)和改進(jìn)方向 通過應(yīng)用評(píng)價(jià)原則，對(duì)本企業(yè)2011年～2013年偏差的糾正措施和預(yù)防措施的有效率進(jìn)行匯總，糾正措施總體有效率為94%、預(yù)防措施總體有效率為88%，見附圖4；結(jié)果表明在2013年糾正措施和預(yù)防措施的有效率均有下降趨勢(shì)。

附圖4 糾正措施和預(yù)防措施有效率逐年對(duì)比圖

將效果不佳的糾正、預(yù)防措施列表，見附表3。經(jīng)分析：無效的糾正措施是因質(zhì)量管理水平提高，找到了更好的糾正措施，當(dāng)類似偏差再次發(fā)生時(shí)可替代使用，無需改進(jìn)；無效的預(yù)防措施是企業(yè)出現(xiàn)了某一重復(fù)出現(xiàn)的偏差。

附表3 無效的糾正措施和預(yù)防措施一覽表

對(duì)預(yù)防措施無效的偏差事件進(jìn)行匯總，見附表4。使用Minitab(版本號(hào)：15)軟件制作帕累托（Pareto）圖（附圖5）對(duì)預(yù)防措施無效的偏差事件歸類，可識(shí)別出其中發(fā)酵產(chǎn)品污染雜菌為發(fā)生頻次最高的事件，應(yīng)進(jìn)行重點(diǎn)調(diào)查，防止類似事件再次發(fā)生。并根據(jù)發(fā)生頻次從多到少排列無效問題的糾正次序并逐一解決：中間產(chǎn)品收率低于標(biāo)準(zhǔn)、成品率低于標(biāo)準(zhǔn)、灌裝設(shè)備故障、制粒設(shè)備故障。

附圖5 預(yù)防措施無效的偏差事件的帕累托(Pareto)圖

附表4 預(yù)防措施無效的偏差事件分類

4 結(jié)論

通過結(jié)合GMP法規(guī)要求，從合理性、充分性、有效性三個(gè)維度識(shí)別CAPA的效果，建立科學(xué)的糾正與預(yù)防措施有效性評(píng)估原則。

通過對(duì)偏差處理過程中CAPA的效果進(jìn)行評(píng)估，可不斷提高我公司質(zhì)量保證系統(tǒng)的管理水平，把握質(zhì)量保證工作的重點(diǎn)方向，為后續(xù)的工作提供指導(dǎo)和啟發(fā)，確保質(zhì)量保證系統(tǒng)、質(zhì)量體系的持續(xù)改進(jìn)。