單次靜脈注射尼可地爾對(duì)ST段抬高的急性心肌梗死再灌注前的影響

北京四環(huán)科寶制藥有限公司（100079）田玉敬（譯）

（接6月下）

主要臨床結(jié)果見(jiàn)附表3。終點(diǎn)定義為心血管死亡或者因CHF入院，12 （6.5%）例病人接受尼可地爾治療，30（16.4%）人給予安慰劑（危害比，0.39；95% CI，0.20～0.76； P=0.0058）（見(jiàn)附圖）。尼可地爾組有6（3.2%）例病人，安慰劑組有20（10.9%）例病人因CHF惡化而意外入院治療（危害比, 0.29；95% CI, 0.11～0.71； P=0.0072）。心血管死亡比率沒(méi)有明顯差別（3.2% 對(duì)5.5%； 危害比， 0.59； 95% CI， 0.22～1.64； P=0.31）。即使在基線(xiàn)調(diào)整其他危險(xiǎn)度系數(shù)后，尼可地爾對(duì)于心血管死亡危險(xiǎn)的治療效應(yīng)或者因CHF而再次入院的程度依然非常顯著且具有非依賴(lài)性（P=0.0181）。 參考STEMI位置分類(lèi)，我們分為前壁STEMI和非前壁STEMI兩組。 對(duì)于前者，從冠心病死亡或CHF再次入院而5年內(nèi)重獲自由的比率對(duì)于尼可地爾組和安慰劑組分別為92.0%和78.0%（危害比，0.36；95% CI，0.14～0.92；P=0.033）。對(duì)于非前壁AMI，5年重獲自由的比率，尼可地爾組為 91.4%，安慰劑組為73.4% （危害比，0.43；95% CI， 0.17 ～ 1.11；P=0.079）。

附圖 所有病人的Kaplan-Meier評(píng)價(jià): 冠心病或由于缺血性心臟衰竭而意外入院者

附表3 最初和混合終點(diǎn)組分

尼可地爾組在急變期第二個(gè)終點(diǎn)的頻率也明顯降低（附表4）。 最終完成TIMI III后的危害比為 1.99 （95% CI, 1.09～3.65； P=0.025）, 再灌注心律失常又重獲自由的為1.85（95% CI, 1.07～3.19；P=0.028）, PCI后ECG的 ST段抬高分辨率為2.45（95% CI, 1.54～3.90； P=0.0002）（大于初始值的50%）。 反應(yīng)梗塞面積的血清最大 CK 水平尼可地爾組為 3076±3051 IU/mL 安慰劑組為3818±3504 IU/mL（P=0.03）。尼可地爾組的cTFC更低（21.0±9.1對(duì)25.1±14.1, P=0.0009）?；旌辖K點(diǎn)引起的死亡或住院患者，尼可地爾組有47（25.4%）人，安慰劑組有66（36.1%）人；然而，這沒(méi)有統(tǒng)計(jì)意義（危害比, 0.72；95% CI, 0.49～1.04； P=0.08）（附表3）。

附表4 第二個(gè)終點(diǎn)

討論

本研究結(jié)果表明，在再灌注前單靜脈注射尼可地爾不僅能夠改善STEMI患者的早期臨床癥狀也能夠改善隨后的臨床癥狀。另外，記錄了ST段分辨率的加速作用和心外膜流量的改善。我們的方案是非常簡(jiǎn)單的單次注射。

靜脈注射尼可地爾的有益作用最可能的解釋是藥理學(xué)預(yù)防了緩慢流動(dòng)。尼可地爾增加了冠狀動(dòng)脈血流量，尤其是微血管的血流量（＜100μm）。另外一個(gè)可能性是尼可地爾具有與預(yù)先調(diào)節(jié)功能一樣的藥理學(xué)效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，K-ATP 通道開(kāi)啟者, 包括尼可地爾, 能夠阻止再灌注損傷并保護(hù)心臟對(duì)抗缺血性損傷。在缺血性心肌層內(nèi), K-ATP通道因胞內(nèi)ATP 衰竭而被活化，鉀離子流出增加，動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間縮短。肌細(xì)胞的鈣流入減少。對(duì)于缺血性心臟而言，肌細(xì)胞內(nèi)鈣流入的抑制和減少會(huì)產(chǎn)生心臟保護(hù)效應(yīng)，K-ATP通道開(kāi)啟者幫助了此活動(dòng)的完成。最近一項(xiàng)研究表明，線(xiàn)粒體K-ATP通道由于其是許多信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的終止因素因此與預(yù)處理有關(guān), 因此尼可地爾通過(guò)其激活作用而發(fā)揮有益效應(yīng)。穿過(guò)旁系循環(huán)，尼可地爾能夠在PCI前傳達(dá)至危險(xiǎn)部位。在這一點(diǎn)上，靜脈給藥相比于冠狀動(dòng)脈內(nèi)給藥具有優(yōu)勢(shì)。因此，血管堵塞后，在危險(xiǎn)區(qū)域K-ATP通道被尼可地爾活化，如預(yù)處理效應(yīng)，這些可能性阻斷了微血管破壞的繼續(xù)發(fā)生并且抑制了再灌注心律失常，使隨后的狀況變好。

據(jù)報(bào)道，患有AMI的患者成功PCI后的不完全ST段分辨率與受損心肌梗塞再灌注微循環(huán)水平相關(guān)，也與心肌損傷擴(kuò)張有關(guān)。許多研究表明ST分辨率在預(yù)測(cè)血栓溶解療法和因AMI而PCI的臨床結(jié)果方面非常有用。利用 ECG是最簡(jiǎn)單和最經(jīng)濟(jì)的選擇,也是最有希望能描述ECG ST段抬高分辨率的多個(gè)參數(shù)的方法。因此，我們的發(fā)現(xiàn)有重大意義。

眾所周知，梗塞的位置本身對(duì)臨床結(jié)果有影響，Gibbons等討論了改良再灌注療法發(fā)揮的早期益處對(duì)于早期AMI患者的監(jiān)測(cè)遠(yuǎn)大于下壁損傷患者且更容易實(shí)現(xiàn)。在本研究中, 我們發(fā)現(xiàn)靜脈注射尼可地爾對(duì)于非前損傷STEMI具有劃界限意義。一個(gè)合理的解釋是對(duì)于非前STEMI患者, the prevention of缺血性二尖瓣回流以及隨之而來(lái)的CHF的預(yù)防是主要的原因，而對(duì)前STEMI患者, 位置的減少可能是主要的原因。

本研究中尼可地爾的劑量為12mg。Murayama等報(bào)道2分鐘靜脈注射8mg尼可地爾對(duì)于急性冠狀動(dòng)脈綜合征并伴有左心室收縮和/或舒張損傷的患者有效。Kato報(bào)道靜脈注射4～12mg的尼可地爾是安全的，并且對(duì)冠狀動(dòng)脈直徑和血流量具有劑量依賴(lài)性。盡管本研究使用的是單次注射相對(duì)高劑量的尼可地爾，對(duì)靜脈注射尼可地爾12mg的患者仍沒(méi)有檢測(cè)到副反應(yīng)。

本研究的局限性需要進(jìn)一步討論，首先，單次靜脈注射后接著連續(xù)靜脈注射是否比單次快速靜脈注射的效果優(yōu)越是未知的，早期數(shù)據(jù)顯示在再灌注后低流量或無(wú)復(fù)流可能會(huì)持續(xù)幾個(gè)小時(shí)。為了保護(hù)對(duì)抗這種情況，尼可地爾連續(xù)輸注可能是最佳手段，雖然方案會(huì)變得更加復(fù)雜。第二，我們沒(méi)有得到尼可地爾的最佳劑量。最后，本研究?jī)H對(duì)368例患者在一個(gè)醫(yī)院中心進(jìn)行了研究。因此研究具有選擇偏差和較低的統(tǒng)計(jì)率。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)接受尼可地爾治療的患者治療效果良好并具有較低的并發(fā)癥發(fā)病率。我們使用單靜脈注射12 mg尼可地爾以減少花費(fèi)，建立了一個(gè)可以在任何機(jī)構(gòu)實(shí)現(xiàn)的簡(jiǎn)單的治療程序。對(duì)STEMI患者而言，靜脈注射尼可地爾是一個(gè)很好的輔助治療手段。

原文選自：Impact of a Single Intravenous Administration of Nicorandil Before Reperfusion in Patients With ST-Segment–Elevation Myocardial Infarction，美國(guó)心臟病學(xué)雜志，2005,8,30:1283～1288。