靜脈注射尼可地爾對短期和長期患有心絞痛的急性ST段抬高型心肌梗塞患者的影響

Hideki lshii， MDa，c， Satoshi lchimiya， MD， PhDc， Masaaki Kanashiro， MD， PhDc，Tetsuya Amano， MD， PhDa， Yasuhiro Ogawa， MD， PhDa， Hirotsugu Mitsuhashi， MDa，Shinichi Sakai， MDa，c， Tadayuki Uetani， MD， PhDa， Ryuichiro Murakami， MD， PhDa，Keiko Naruse， MD， PhDb， Toyoaki Murohara， MD， PhDa， and Tatsuaki Matsubara，MD， PhDb日本（著）

北京四環(huán)科寶制藥有限公司（100079）王青（譯）

（接8月下）

在這篇文章的研究中，每組又被分為2個子組：給予52名前驅(qū)心絞痛患者安慰劑，給予129名非前驅(qū)心絞痛患者尼克地爾治療，給予56名前驅(qū)心絞痛患者尼克地爾治療，給予131名非前驅(qū)心絞痛患者安慰劑。前驅(qū)心絞痛被定義為急性心肌梗死前的休息時持續(xù)時間少于30 分鐘的短暫性胸痛。

急性心肌梗死，胸部疼痛持續(xù)時間≥30 min但是≤24h，心電圖描記ST段抬高≥2，肌酸激酶水平超出了正常的上限至少2倍。必須在入院時和接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后的48 h內(nèi)每隔3 h對肌酸激酶水平進行檢測。通過檢查，可以分析得到肌酸激酶水平的最大值。增加的肌酸激酶水平比正常水平的上限小于兩倍的患者將被退出該項研究。

醫(yī)生需要獲得患者簽署的書面知情同意書，這項研究也須通過醫(yī)院倫理委員會的批準。

再灌注（PCI術(shù)）之后，我們通過評估TIMI 血流分級，以及心電圖上ST段的變化程度，然后校正TIMI幀數(shù)以及判斷再灌注心律失常的發(fā)生（比如室速，室顫）。第一個心電圖在冠狀動脈造影前立即紀錄；第一個心電圖在PCI后15分鐘紀錄。在QRS波群結(jié)束后的20ms測定ST段抬高幅度。大于0.1 mV導(dǎo)聯(lián)I，AVL和V1到V6的前壁心肌梗死并導(dǎo)致Ⅱ，Ⅲ，aVF導(dǎo)聯(lián)和V5到V6的急性心肌梗死。本研究中的采集影像速度為30幀/秒，并用于完全閉塞的100幀計數(shù)船。我們采用征求過患者同意的心電圖監(jiān)測評估室性心律失常的類型和頻率，將室性心動過速（頻率＞100次／分連續(xù)5次以上）和再灌注后48h內(nèi)的心室纖維性顫動定義為再灌注心律失常。實驗觀察者在一個獨立實驗室采用適當?shù)碾S機的方式對結(jié)果進行分析。

我們主要分析不良心血管事件的隨訪資料，比如：由于冠狀動脈疾病的死亡或充血性心力衰竭導(dǎo)致的意外再住院。隨訪于2004年1月31日結(jié)束。這些數(shù)據(jù)源于醫(yī)院表單和患者的電話訪談。

所有的數(shù)值表示為平均值±標準偏差或發(fā)病率（百分比）。本研究的所有統(tǒng)計分析采用SAS完成。對于連續(xù)變量，變量單因素分析用于評價4組之間的差異。采用Dunnett檢驗對各組進行多重比較。采用Kaplan-Meie法檢驗各組間長期心臟事件生存率的差別，用對數(shù)秩檢驗進行比較。P＜0.05被認為具有統(tǒng)計學顯著性差異。

結(jié)果

基線特征見附表1和附表2。我們發(fā)現(xiàn)4組間的年齡、性別、癥狀和PCI的時間間隔，影響發(fā)病率的危險因素（血壓，心率，肺毛細血管楔壓和心肌梗死冠狀動脈病變）均無顯著性差異。TIMI血流和PCI前校正的TIMI幀數(shù)也無顯著性差異。然而側(cè)支循環(huán)在前驅(qū)心絞痛組更為常見。(AP+/尼可地爾0組與AP0/尼可地爾0組相比，P=0.034；AP+/尼可地爾+與AP0/尼可地爾0相比,P= 0.032)。

現(xiàn)在的研究， 所有患者超聲消融后血管狹窄度＜30%；PCI過程中無死亡事件發(fā)生。出院時，4組口服尼可地爾治療的藥物的使用無顯著性差異。

附表1 患者基線特征

附表2 血管造影結(jié)果

附表3顯示的是血管造影結(jié)果匯總和心電圖描記結(jié)果。在AP +/尼可地爾0組，PCI之間和之后的不良事件頻率比AP0/尼可地爾0組低。尼可地爾組(TIMI 3級血流，AP0/尼可地爾+組與AP0/尼可地爾0組，P=0.012；ST段變化幅度＞50%，P=0.0005；PCI后校正的TIMI幀數(shù)，P=0.0008；PCI后48h內(nèi)再灌注心律失常，P=0.056；5年免于主要心臟不良事件，P=0.044；AP +/尼可地爾+組與AP0/尼可地爾0組，P=0.015、0.0005、0.0023、0.0034和0.042)，均有心臟保護作用。

附表1為采用Kaplan-Meie法估計主要心臟不良事件結(jié)果。平均隨訪時間為2.4年。5年免于主要心臟不良事件： AP +/尼可地爾0組92.3%，AP0/尼可地爾+組93.8%，AP +/尼可地爾+組92.9%，AP0/尼可地爾+組80.2%。5年隨訪中，AP +/尼可地爾0組，AP0/尼可地爾+組和AP+/尼可地爾+組的臨床結(jié)果均優(yōu)于AP0/尼可地爾0組（P=0.0019、0.044和0.042）。

數(shù)據(jù)結(jié)果表明，前驅(qū)心絞痛患者中靜脈注射尼可地爾的患者免于微血管損傷和主要心臟不良事件的頻率是相似的。但是，前驅(qū)心絞痛患者增加靜脈注射尼可地爾治療，發(fā)揮較小的的額外保護作用（AP+/尼可地爾0組與AP0/尼可地爾+組相比，5年免于主要心臟不良事件，P=0.73；（AP+/尼可地爾0組與AP+/尼可地爾+組相比，P=0.87）。

討論

在本研究中，再灌注前靜脈注射尼可地爾與前驅(qū)心絞痛患者的預(yù)處理現(xiàn)象一樣有效。其次，與非前驅(qū)的心絞痛給予安慰劑相比，梗死前心絞痛組有更優(yōu)的臨床治療效果，該結(jié)果與以前的研究一致。我們觀察到，即使沒有前驅(qū)心絞痛，尼可地爾組仍然有相同的傾向。但是，增加靜脈注射尼可地爾治療對前驅(qū)心絞痛患者有較小的額外心臟保護作用。

心絞痛急性心肌梗死前的短暫發(fā)作使心肌免于缺血性損傷，該現(xiàn)象就是預(yù)處理作用。有幾種機制可以解釋這種保護作用，特別是K-ATP通道。在缺血性心肌，K-ATP通道被細胞內(nèi)ATP的消耗而激活。ATP-敏感鉀通道的開放，縮短動作電位的持續(xù)時間，抑制壓敏電阻器和鈉鈣通道交換，從而減少鈣離子流入細胞。這些行動減少鈣離子流入細胞并導(dǎo)致缺血性心臟心血管效應(yīng)。因此，心肌鉀離子通道的激活對預(yù)處理似乎發(fā)揮關(guān)鍵作用。

此外，已有證據(jù)表明，線粒體K-ATP通道與其作為許多信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的末端因子的預(yù)處理（前提條件）有關(guān)。Broadhead等人的研究表明，K-ATP通道阻斷劑和K-ATP通道開放劑分別取消和模擬了人類內(nèi)皮缺血的預(yù)處理，并證明，缺血性的預(yù)處理涉及線粒體K-ATP通道的激活。通過他們的激活，K-ATP通道開放劑，例如尼可地爾，產(chǎn)生有利影響。以前的研究結(jié)果表明，尼可地爾對穩(wěn)定型心絞痛患者有預(yù)處理作用。我們證明，即使是在急性心肌梗死發(fā)病后，再灌注前靜脈注射尼可地爾具有相似的作用效果。除了再灌注后尼可地爾隨冠狀動脈向前流動的血液有效輸送外，非常重要的是在我們的方案中，尼可地爾可以在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）的再灌注之前通過側(cè)枝循環(huán)達到風險區(qū)域。

此外，尼可地爾在再灌注過程中抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的心臟肌細胞凋亡、維持線粒體呼吸和ATP產(chǎn)生，發(fā)揮有益作用。Iwai等人曾報道，尼可地爾在缺血過程中維持線粒體功能，而保護心肌免受再灌注損傷，并促進與已恢復(fù)的心肌高能磷酸酯有關(guān)的缺血后心肌收縮功能的恢復(fù)。

我們認識到該研究存在以下潛在的局限性。首先，該研究系有關(guān)ST-段升高型急性心肌梗死患者在再灌注前進行尼可地爾靜脈給藥的隨機、雙盲試驗的事后析因研究。未按是否出現(xiàn)先兆性心絞痛進行分層隨機化。因此，不能排除試驗結(jié)果的解釋存在偏倚的可能性。其次，在發(fā)生急性心肌梗死前出現(xiàn)心絞痛癥狀的數(shù)據(jù)是基于對患者的訪談。具有傷害性痛覺的患者對先兆性心絞痛的評估可能不準確。再者，我們將先兆性心絞痛定義為，在急性心肌梗死發(fā)生前24 h內(nèi)觀察到持續(xù)時間＜30 min的心絞痛短暫發(fā)作，而將發(fā)生急性心肌梗死前24 h內(nèi)出現(xiàn)梗死前心絞痛排除在外。最后，本試驗屬于單中心設(shè)計，實施過程嚴格，臨床分析與實驗室數(shù)據(jù)相吻合。不過，這也是單中心試驗所固有的。

原文選自：Effect of lntravenous Nicorandil and Preexisting Angina Pectoris on Short- and Long-Term Outcomes in Patients With a First ST-Segment Elevation Acute Myocardial lnfarction,美國心臟病學雜志2007,99:1203～1207。

（20141125收稿）