劉秀蘭 寶瑩娜

·臨床研究與應(yīng)用·

同步放化療聯(lián)合伽馬刀治療伴盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移宮頸癌的臨床研究

劉秀蘭 寶瑩娜

目的：評價同步放化療聯(lián)合伽馬刀治療伴盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移宮頸癌的療效及不良反應(yīng)。方法：回顧性分析42例內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院說明放療科同步放化療治療伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移宮頸癌患者。外照射三維適形調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）的盆腔劑量PTV為50.4 Gy/28 F，淋巴結(jié)劑量為PGTVnd 59.92 Gy/28 F，聯(lián)合腔內(nèi)照射劑量為36 Gy/6 F。同步化療方案為順鉑40 mg/m2/周，靜脈滴注。同步放化療結(jié)束后3個月復(fù)查，對淋巴結(jié)仍有殘存患者行局部伽馬刀治療，劑量為10～15 Gy/3～4 F。結(jié)果：3個月近期療效為83.3%（35/42）。6、9、12個月局部控制率分別為88.1%（37/42）、83.3%（35/42）、80.0%（32/40）。1、2年生存率分別為77.5%（31/ 40）、70.0%（28/40）。主要不良反應(yīng)包括放射性小腸炎［11.9%（5/42）］、直腸炎［38.1%（16/42）］、膀胱炎［7.1%（3/42）］、消化道反應(yīng)［90.5%（38/42）］與粒細(xì)胞減少［85.7%（36/42）］，其中絕大多數(shù)為1～2級反應(yīng)。結(jié)論：同步放化療聯(lián)合伽馬刀治療伴盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移宮頸癌療效較好，不良反應(yīng)在可接受范圍之內(nèi)，是臨床可行的治療手段。

同步放化療 伽馬刀治療 宮頸癌

宮頸癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，內(nèi)蒙古屬于高發(fā)區(qū)。患者就診時大多數(shù)已為局部晚期，盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移常見，其為重要的影響預(yù)后的不良因素，發(fā)現(xiàn)時已失去手術(shù)治療機(jī)會。同步放化療是中晚期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，在提高腫瘤局部控制率同時顯著改善了患者的生存期［1-3］，但仍有一部分患者治療失敗，究其原因主要是腫瘤局部未控，其次為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［4］。尤其對于盆腔轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，由于周圍正常組織器官劑量的耐受性限制，以往常規(guī)放療的劑量提升至50 Gy已屬不易。近年來，隨著放療設(shè)備的不斷發(fā)展，放療技術(shù)的改進(jìn)，三維適形調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）在降低周圍正常組織受量的同時，腫瘤的放射劑量得到一定程度提高，淋巴結(jié)劑量提升至60 Gy成為可能。盡管如此，尚有一部分患者的病變未能

得到有效控制，嚴(yán)重影響預(yù)后。如何在保證正常組織耐受前提下，進(jìn)一步提高腫瘤的放射劑量，進(jìn)而提高療效，是亟待解決的問題。本研究為回顧性研究，旨在探討伴盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移宮頸癌患者同步放化療后仍有淋巴結(jié)殘存者，說明伽馬刀治療的安全性和有效性。

1 材料與方法

1.1一般資料

選取2009年5月至2013年12月于內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院放療科接受同步放化療后仍有盆腔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)殘存，給予伽馬刀治療的患者42例，年齡33～70歲，中位年齡59歲。其中鱗癌38例，腺癌4例。入選標(biāo)準(zhǔn)：1）年齡≤70歲；2）KPS評分≥70分；3）經(jīng)組織病理學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)檢查明確診斷為宮頸癌；4）查體及增強(qiáng)MRI、CT等影像學(xué)檢查確診為宮頸癌Ⅱb～Ⅳa期（FIGO分期），伴盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；5）同步放化療后盆腔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)仍有殘存；6）未出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；7）肝、腎功能無明顯異常，外周血象基本正常，心電圖基本正常；8）了解病情，知曉相關(guān)治療的作用及其不良反應(yīng)，自愿接受治療，并簽署放療、化療同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）年齡＞70歲；2）KPS評分＜70分；3）同步放化療后盆腔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)無殘存者；4）出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；5）肝、腎功能明顯異常，難以耐受治療；6）不知情或不同意治療者。

1.2治療方法

1.2.1三維適形調(diào)強(qiáng)放療常規(guī)模擬增強(qiáng)CT定位。GTVnd為盆腔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)；臨床靶區(qū)（CTV）包括GTVnd，宮頸、子宮和部分髂總、髂外、髂內(nèi)、骶前、閉孔等相應(yīng)淋巴引流區(qū)；GTVnd外放5 mm命名為PGTVnd。計(jì)劃靶區(qū)（PTV）為CTV頭腳側(cè)外放10 mm，腹背側(cè)外放8 mm，左右側(cè)外放5 mm。95%PTV為50.4 Gy/28 F，95%PGTVnd為59.92 Gy/28 F。周圍器官限量：直腸≤40 Gy，小腸V50≤10%，膀胱V50≤25%。聯(lián)合腔內(nèi)照射劑量為36 Gy/6 F。

1.2.2化療同步化療采用順鉑40 mg/m2/周，靜脈滴注，常規(guī)水化、止吐、保肝等治療。

1.2.3伽馬刀治療同步放化療結(jié)束3個月行盆腔MRI/CT檢查，盆腔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)消失患者，或轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)殘存行PET-CT局部檢查但病灶的FDG攝取未見明顯異常的患者，均需定期復(fù)查。若可見異常攝取，標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUV）＞3考慮為腫瘤殘存，局部伽馬刀治療。腫瘤靶區(qū)（GTV）為殘存轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)；PTV為GTV外放5 mm，50%等劑量曲線包繞PTV，PTV為10～15 Gy/3～4 F。

1.2.4療效評價療效參照WHO可測量腫瘤評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行影像學(xué)評價，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）。對于MRI/CT檢查顯示盆腔殘存淋巴結(jié)縮小不明顯，未達(dá)50%甚至增大的SD和PD患者，行局部PET-CT檢查。PET-CT評價：SUV值較前次顯像降低50%以上，定為陽性顯像；SUV值無明顯減低，甚至增高者，定為陰性顯像。有效包括CR、PR和PET陽性顯像者；無效包括SD和PD中除去PET陽性顯像者。局部控制率為有效病例占總樣本比例。同時觀察放療毒副反應(yīng)。放療放射損傷根據(jù)美國/歐洲腫瘤放射協(xié)作組（RTOG/EORTC）損傷分級標(biāo)準(zhǔn)評價。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 16.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，以Kaplan-Meier方法計(jì)算局部控制率。

2 結(jié)果

2.1局部控制率

42例患者全部完成治療。治療后3個月復(fù)查行近期療效評價，CR 9例（21.4%）、PR 19例（45.2%）、SD 12例（28.6%）、PD 2例（4.8%），其中12例SD病例中7例PET-CT陽性顯像?？傆行Р±–R+PR+ PET-CT陽性顯像）為35例，局部控制率83.3%（35/ 42）。治療后6個月復(fù)查，PR患者增加1例，PET-CT陽性顯像者增加1例，有效病例37例，局部控制率88.1%（37/42）。9、12個月局部控制率分別為83.3%（35/42）、80.0%（32/40）。

2.2患者生存情況

隨訪至截止時間2014年4月，2例患者治療結(jié)束不足1年?；颊叩纳媛?年為77.5%（31/40），2年為70.0%（28/40）。

2.3不良反應(yīng)

患者主要的不良反應(yīng)為放射性小腸炎、直腸炎、膀胱炎，消化道反應(yīng)和白細(xì)胞減低。絕大多數(shù)為1～2級反應(yīng)，少數(shù)為3級，無嚴(yán)重反應(yīng)（4級），經(jīng)對癥處理均改善（表1）。

表1 放射性損傷發(fā)生率（n=42）Table 1Incidence rate of radiation injury（n=42）

3 討論

放療是治療中晚期宮頸癌的主要手段，放射性損傷是制約放療劑量非常重要的因素。對于伴盆腔

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的局部晚期宮頸癌，IMRT在保證靶區(qū)劑量同時，可明顯降低周圍組織受量，較三維適形放療（3D-CRT）更占優(yōu)勢［5-7］。本研究的外照射應(yīng)用IMRT技術(shù)使周圍正常組織器官受量控制在較低水平，直腸≤40 Gy，小腸V50≤10%，膀胱V50≤25%，使轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)PGTVnd劑量可達(dá)到59.92 Gy/28 F，等效生物學(xué)劑量達(dá)61 Gy，同時宮頸原發(fā)病灶內(nèi)外照射總劑量達(dá)到86 Gy，等效生物學(xué)劑量達(dá)98 Gy，而三維適形放療卻根本無法達(dá)到這樣的靶區(qū)劑量。盡管如此，對于治療后盆腔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)仍有殘存的患者，由于周圍正常組織尤其是腸管等的劑量耐受性限制，繼續(xù)給予靶區(qū)加量在臨床上相當(dāng)困難。伽馬刀是利用射線的集合聚焦原理，通過精確的立體定向?qū)⒋罅喀蒙渚€旋轉(zhuǎn)聚焦于病灶，多次大劑量照射。本研究使用全身伽馬刀治療系統(tǒng)，劑量強(qiáng)度從焦點(diǎn)中心向邊緣快速衰減，靶外劑量遞減十分陡峭，半影區(qū)范圍小，20%～80%等劑量線范圍為0.5～1.0 cm，在提高靶區(qū)劑量的同時，很大程度地減小正常組織器官的照射劑量，進(jìn)一步提高殘存病灶劑量，可達(dá)到控制腫瘤的目的。丁穎等［8］對局部晚期非小細(xì)胞肺癌同步放化療后仍有殘存的患者，給予伽馬刀治療，得到明顯療效的同時，放射性損傷無明顯增加。本研究伽馬刀對殘存病灶的治療劑量為10～15 Gy/3～4 F，等效生物學(xué)劑量為13～19 Gy，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)放療總劑量達(dá)到74～80 Gy，獲得較滿意的療效。3、6、9、12個月局部控制率分別達(dá)到83.3%、88.1%、83.3%、80.0%，1、2年生存率分別達(dá)到77.5%、70.0%，同時放療損傷無明顯增加。

宮頸癌對大多數(shù)抗癌藥物敏感性一般，化療有效率不超過15%，同步化療被認(rèn)為是中晚期宮頸癌最有效的治療方法之一［9-11］。順鉑具有放療增敏作用，與放療同步聯(lián)合，一方面增強(qiáng)放療療效，另一方面可清除亞臨床病灶和遠(yuǎn)處微轉(zhuǎn)移病灶，進(jìn)而提高療效［12-15］，使得致死風(fēng)險下降30%～50%。本研究顯示同步放化療在控制原發(fā)病灶及淋巴引流區(qū)域的同時，伽馬刀治療提高了腫瘤局部劑量，從而提高了局部控制率，降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險，延長生存期。雖然不良反應(yīng)有所增加，放射性小腸炎、直腸炎、膀胱炎發(fā)生率分別為11.9%（5/42）、38.1%（16/42）、7.1%（3/ 42），消化道反應(yīng)為90.5%（38/42），粒細(xì)胞減少發(fā)生率為85.7%（36/42），但大多為輕度反應(yīng)，經(jīng)對癥處理，所有患者均順利完成治療，治療仍是安全的。

總之，同步放化療聯(lián)合伽馬刀治療伴盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移宮頸癌患者是臨床可行的治療手段。由于本研究病例較少，隨訪時間尚短，其安全性、長期療效有待進(jìn)一步研究。

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（2014-09-09收稿）（2015-01-04修回）

Clinical study of concurrent chemoradiotherapy combined with gamma knife therapy for cervical cancer with positive pelvic lymph node

Xiulan LIU,Yingna BAO

Xiulan LIU;E-mail:liuxiulan310@163.com

Objective:To evaluate therapeutic efficacy and adverse reactions of synchronous chemoradiotherapy combined with gamma knife therapy for pelvic lymph node metastasis of cervical cancers.Methods:Data of 42 cervical cancer patients who suffered from residual pelvic lymph node metastasis and received concurrent chemoradiotherapy were retrospectively analyzed.Intensity-modulated radiotherapy was used in the treatment.The prescribed doses of planning target volume and pelvic metastasized lymph node of the planned gross tumor volume were 50.4 Gy/28 F and 59.92 Gy/28 F,respectively.The combined internal irradiation dose was 6 Gy/6 F. Concurrent chemotherapy was administered with 40 mg/m2·w cisplatin.Three months after chemoradiotherapy was completed,the patients with residual pelvic positive lymph node received additional dose ranging from 10 Gy to 15 Gy at three or four fractions by using a gamma knife.Results:Near-term efficacy was 83.3%(35/42)in three months.Local control rates were 88.1%(37/42),83.3%(35/ 42),and 76.2%(32/42)in 6,9,and 12 months,respectively.The 1-and 2-year survival rates were 77.5%(31/40)and 70.0%(28/40),respectively.The incidence rates of radiation enteritis,proctitis,cystitis,gut toxicity,and neutrocytopenia were 11.9%(5/42),38.1%(16/ 42),7.1%(3/42),90.5%(38/42),and 85.7%(36/42),respectively,and the majority of these conditions were classified as grades I and II.Conclusion:Synchronous chemoradiotherapy combined with gamma knife therapy is an effective and feasible treatment method for pelvic lymph node metastasis of cervical cancer;this method exhibits a minimal adverse reaction.

concurrent chemo-radiotherapy,gamma knife therapy,cervical cancer

10.3969/j.issn.1000-8179.20141547

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院放療科（呼和浩特市010050）

劉秀蘭liuxiulan310@163.com

Department of Radiotherapy,Inner Mongolia Medical UniversityAffiliated Hospital,Hohhot 010050,China

劉秀蘭專業(yè)方向?yàn)槟[瘤的放療及綜合治療。

E-mail：liuxiulan310@163.com