張曉輝，劉 珍

（內(nèi)蒙古民族大學(xué)：臨床醫(yī)學(xué)院，附屬醫(yī)院普外科，內(nèi)蒙古通遼028000）

Wnt信號通路與乳腺癌靶點治療新進展

張曉輝，劉 珍

（內(nèi)蒙古民族大學(xué)：臨床醫(yī)學(xué)院，附屬醫(yī)院普外科，內(nèi)蒙古通遼028000）

Wnt信號是多細胞生物體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和發(fā)展的一個高度保守的關(guān)鍵途徑，它與正常乳腺組織及乳腺癌細胞的生長具有密切聯(lián)系．本文就Wnt信號通路及其與乳腺癌靶點治療方面做一綜述．

Wnt信號通路；乳腺腫瘤；靶點治療

0 引言

近年來，乳腺癌的發(fā)生率在歐美等國家趨于相對穩(wěn)定，在我國女性乳腺癌作為惡性腫瘤其發(fā)病率呈上升趨勢，嚴重危害著女性的健康，已成為社會及醫(yī)學(xué)界關(guān)注的熱點［1］．Wnt信號是已知的調(diào)節(jié)發(fā)育過程的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用［2］，這一途徑的激活，可能導(dǎo)致腫瘤細胞的復(fù)制、更新、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)等，通過對Wnt信號通路的相關(guān)蛋白及基因的研究，可以從基因靶向治療等方面為治療乳腺癌提供理論依據(jù)．

1 Wnt信號通路

Wnt信號是多細胞生物體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和發(fā)展的一個高度保守的關(guān)鍵途徑，它是器官發(fā)育和疾病發(fā)生的一種重要的調(diào)節(jié)途徑，Wnt調(diào)節(jié)干細胞的能力被認為參與了乳腺的發(fā)育和腫瘤的發(fā)生［2］．

1．1 Wnt經(jīng)典途徑 致癌潛力的Wnt蛋白與七次跨膜卷曲蛋白Frz受體以及共同受體LRP5／6相結(jié)合，打開Wnt／β-catenin信號通路［3-5］，Disheveled蛋白經(jīng)過磷酸化使信號傳導(dǎo)并進入細胞內(nèi)，從而將APC蛋白、GSK-3β、Axin、β-catenin復(fù)合體激酶的活性抑制，導(dǎo)致β-catenin不被GSK-3β磷酸化，防止泛素蛋白酶體對其識別和降解［6］．在Wnt信號缺失的情況下，該多蛋白復(fù)合體經(jīng)過磷酸化作用能夠快速降解β-catenin．但在該復(fù)合體失活的情況下，未被磷酸化的β-catenin大量聚集在胞質(zhì)內(nèi)，當(dāng)細胞漿中聚集到一定濃度時，又進入細胞核與T細胞因子相互作用，最后通過與Groucho、CBP抑制蛋白構(gòu)成復(fù)合體激活轉(zhuǎn)錄T細胞因子，從而導(dǎo)致下游的靶基因進一步轉(zhuǎn)錄［7］，并參與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展（圖1）．

圖1 Wnt經(jīng)典途徑示意圖

1．2 Wnt非經(jīng)典途徑 非經(jīng)典Wnt信號在調(diào)節(jié)細胞極性和運動中起主要作用，目前在人及小鼠的基因組中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的Wnt蛋白為19種［8］，其中一部分蛋白可產(chǎn)生使β-catenin積聚的信號，其它不產(chǎn)生使β-catenin積聚的（如Wnt11、Wnt5a等）Wnt信號［9-10］．該信號通過小G蛋白Rho／Rac等經(jīng)由肌動蛋白細胞骨架進行重構(gòu)，或者通過調(diào)節(jié)細胞內(nèi)Ca2+細胞極性的水平，反過來影響多樣性的生物過程．經(jīng)過Dvl活化Rac蛋白和GTPases酶后繼續(xù)活化ROCK和JNK1激酶，引發(fā)下游靶基因的表達［11］．對于 Ca2+信號，Wnt的相關(guān)分子與FZD結(jié)合后活化細胞漿中的Dvl蛋白，可通過抑制cGMP依賴性蛋白激酶，從而使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+釋放增多，也可通過激活磷脂酶C和增加1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）使胞漿中Ca2+增多，增多的Ca2+可活化其相關(guān)蛋白酶．鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ進一步激活TGF-β激酶和NEMO激酶并磷酸化TCF，從而拮抗Wnt經(jīng)典途徑的發(fā)生［12］（圖2）．

圖2 Wnt非經(jīng)典途徑示意圖

2 Wnt信號通路與乳腺癌治療

Wnt信號通路的異常調(diào)節(jié)，對于各種發(fā)育過程異常必不可少，同樣與人類乳腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［13］．近年來對Wnt信號在乳腺發(fā)育和癌癥發(fā)生的研究越來越多，Wnt信號具有調(diào)節(jié)干細胞的能力，它能夠參與乳腺發(fā)育和腫瘤發(fā)生．然而對于負責(zé)生產(chǎn)增殖信號，在正常和惡性組織中的類型仍然知之甚少，如果能找到與Wnt信號相關(guān)的基因靶點就可以更進一步地尋找治療乳腺癌的方法［14～15］．

2．1 Wntless（WLS）／GPR177與乳腺癌 研究發(fā)現(xiàn)，WLS是與乳腺癌相關(guān)的重要分子，與癌旁組織相比，WLS的表達在乳腺癌中顯著增加［16］．WLS作為一個核心Wnt信號分子，可以抑制Wnt分泌及其下游信號傳導(dǎo)，WLS通過調(diào)節(jié)Wnt信號傳導(dǎo)與乳腺癌細胞的增殖有關(guān)．因此，WLS可作為乳腺癌細胞的生長抑制和治療的新靶點．GPR177是果蠅WLS／Evi／Srt的同源基因，它是Wnt信號中排序和分泌不可缺少的．Maruyama等［17］通過創(chuàng)建缺陷GPR177的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)通過GPR177介導(dǎo)而產(chǎn)生的Wnt信號對乳腺形態(tài)是必不可少的，GPR177的缺失可以干擾乳腺干細胞，從而導(dǎo)致細胞增殖和分化的缺陷．這表明GPR177在Wnt信號誘導(dǎo)腫瘤方面具有不可或缺的作用，由于高Wnt信號能夠促進內(nèi)源性GPR177在正反饋回路的表達，在細胞中Wnt信號蛋白水平高表達，GPR177的表達也升高，表明GPR177在Wnt信號排序中起重要作用，GPR177為人類乳腺癌的靶向治療提供了依據(jù)．

2．2 WISP1與乳腺癌 WntT1可誘導(dǎo)信號通路蛋白1（WISP1）［17］，它通過一種高度組織特異性方式在細胞功能中起到關(guān)鍵作用，然而我們對于WISP1在乳腺癌中的作用仍知之甚少．Chiang等［18］發(fā)現(xiàn)，與正常乳腺組織相比，人乳腺癌組織中具有更高WISP1基因表達，重組 WISP1可增強乳腺癌細胞增殖．WISP1轉(zhuǎn)染可在MCF-7細胞中誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)變，在此誘導(dǎo)過程中，E-鈣粘蛋白被抑制，N-鈣粘蛋白和β-catenin的表達上調(diào)．WISP1轉(zhuǎn)染進入MCF-7細胞后，使絲狀肌動蛋白（F-肌動蛋白）重塑和極化．過表達的WISP1可阻斷腫瘤抑制基因NDRG1的表達．

綜上所述，通過國內(nèi)外學(xué)者的眾多研究，使人們對Wnt信號通路有了更深的認識，并進一步揭示了其在乳腺癌中的調(diào)控作用．研究者通過對 WLS／GPR177在Wnt信號通路中與乳腺癌細胞增殖與分化相關(guān)因素驗證與分析，發(fā)現(xiàn)WLS通過調(diào)節(jié)Wnt信號可以抑制乳腺癌細胞增殖，其中GPR177的缺失可以干擾乳腺干細胞增殖．而WISP1過表達可阻斷乳腺癌的腫瘤抑制基因NDRG1的表達，并證明WISP1是一種乳腺癌基因．這些都為乳腺癌靶向治療的診斷提供了新的證據(jù)．

［1］鄭 瑩，吳春曉，張敏璐．乳腺癌在中國的流行狀況和疾病特征［J］．中國癌癥雜志，2013，23（8）：561-569．

［2］謝碧琛，李國利．Wnt基因／Wnt信號通路與乳腺癌［J］．中國生物化學(xué)與分子生物學(xué)報，2011，27（2）：125-129．

［3］Nusse R，Varmns HE．Many tumors induced by the mouse mammary tumor virus contain a provirns integrated in the sall region of the host genome［J］Cell，1982，31（1）：99-109．

［4］趙 靜，張春雷，房興堂，等．WNT信號通路的研究進展［J］．中國牛業(yè)科學(xué)，2012，38（1）：33-37．

［5］何 歡．β-catenin的研究進展［J］．實用臨床醫(yī)學(xué)，2010，11（10）：120-123．

［6］張振義．腫瘤抑制蛋白APC的結(jié)構(gòu)和功能研究［D］．上海交通大學(xué)，2012．

［7］王 松，包 錚，龍建武，等．APC／β-catenin／TCF通路在奧曲肽調(diào)控結(jié)腸癌 SW480中的分子機制［J］．世界華人消化雜志，2010，18（36）：3857-3862．

［8］袁 媛．K562細胞中Wnt5a介導(dǎo)不同受體途徑激活經(jīng)典或非經(jīng)典Wnt信號通路及其機制的研究［D］．第三軍醫(yī)大學(xué)，2011．

［9］牛長春．Wnt5a／JNK信號及γ-catenin在CML中的作用機制研究［D］．第三軍醫(yī)大學(xué)，2013．

［10］穆 慶，魏 恒，張 瑤，等．Wnt-11及其受體在宮頸鱗癌中的表達及意義［J］．中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2013，42（5）：420-424．

［11］李 寧，李建遠．Dishevelled：WNT信號通路的關(guān)鍵蛋白［J］．中外醫(yī)學(xué)研究，2012，10（28）：148-149．

［12］李招權(quán)，司維柯，鄒全明，等．外源性Wnt5a激活K562細胞非經(jīng)典Wnt5a／Ca2+信號途徑研究［J］．第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2008，30（10）：924-927．

［13］李潔靜，莊志剛．乳腺癌相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制研究進展［J］．現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2015，05：703-705．

［14］楊小燕．APC、β-catenin和Cyclin D1在乳腺癌組織中的表達及其意義［D］．大連醫(yī)科大學(xué)，2009．

［15］郭變琴，黃學(xué)梅，吳立翔，等．Wnt2和β-catenin在乳腺癌及其配對癌旁乳腺組織中的表達與臨床意義［J］．中國生物制品學(xué)雜志，2014，27（3）：399-403．

［16］Fu J，Jiang M，Mirando AJ，et al．Reciprocal regulation of Wnt and Gpr177／mouse Wntless is required for embryonic axis formation［J］．Proc Natl Acad Sci U S A，2009，106（44）：18598-18603．

［17］Maruyama EO，Yu HM，Jiang M，et al．Gpr177 deficiency impairs mammary development and prohibits Wnt-induced tumorigenesis［J］．PloS One，2013，8（2）：e56644．

［18］Chiang KC，Yeh CN，Chung LC et al．WNT-1 inducible signaling pathway protein-1 enhances growth and tumorigenesis in human breast cancer［J］．Sci Rep，2015，5：8686．

R737．9

A

2095-6894（2015）05-151-02

2015-04-05；接受日期：2015-04-20

張曉輝．在讀碩士．研究方向：外科學(xué)．Tel：0475-8267839 E-mail：xiaohui8249289＠163．com

劉 珍．E-mail：liuzhen95＠souhu．com