王婷婷，汪良芝

·綜述·

協(xié)同刺激分子B7-H3在消化系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展

王婷婷，汪良芝

T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答在機(jī)體特異性識(shí)別和清除內(nèi)、外源性抗原過程中起重要作用，T 細(xì)胞的活化增殖分化有賴于雙重信號(hào)，其中抗原遞呈細(xì)胞上的 MHC-抗原肽復(fù)合體與TCR 特異性結(jié)合傳遞第一信號(hào)，而 B7-CD28 等共刺激家族傳遞第二信號(hào)，由此決定了 T 細(xì)胞的狀態(tài)是增強(qiáng)、抑制、弱化或者演變?yōu)闊o反應(yīng)狀態(tài)。共刺激分子如 B7-CD28 家族對(duì) T 細(xì)胞的正負(fù)調(diào)節(jié)作用已成為研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域。B7 家族成員包括：B7-1（CD80）、B7-2（CD86）、B7h（CD75）、PD-L1（CD274）、PD-L2（CD273）、B7-H3（CD276）、B7x（B7-H4）等［1］。B7-H3 是 B7 家族的新成員，然而其受體及生物學(xué)作用尚未明確。B7-H3 在多種消化系統(tǒng)組織細(xì)胞中均有表達(dá)，且與疾病的臨床病理預(yù)后呈正或負(fù)相關(guān)。研究B7-H3 的結(jié)構(gòu)、免疫學(xué)功能及其在消化系統(tǒng)疾病中的作用，為消化系統(tǒng)疾病的診斷與治療提供新的標(biāo)志物和潛在的治療靶點(diǎn)。

1 B7-H3 分子的結(jié)構(gòu)及分布

人類 B7-H3 基因位于 15 號(hào)染色體，編碼一個(gè)含有316 個(gè)氨基酸的蛋白，由一個(gè)氨基端信號(hào)肽、一個(gè)胞外的免疫球蛋白樣可變區(qū)（IgV）和恒定區(qū)（IgC）、一個(gè)跨膜區(qū)及一個(gè)含有磷酸化位點(diǎn)的胞質(zhì)尾區(qū)構(gòu)成。B7-H3 在氨基酸序列上與 B7 家族其他成員的胞外域受體結(jié)合區(qū)有 20%～27% 的同源性，與小鼠有 88% 的同源性，而小鼠的 B7-H3基因位于 9 號(hào)染色體［2-3］。但與小鼠只含有單個(gè) B7-H3 基因拷貝不同，人類可通過 B7-H3 基因外顯子復(fù)制和差別剪接編碼一種人 B7-H3 亞型（4IgB7-H3）［4］。這一新發(fā)現(xiàn)的剪接體分子胞外段含有 2 對(duì)串聯(lián)重復(fù)的免疫球蛋白樣區(qū)域，即 IgV1-C1-V2-C2、V1C1 與 V2C2 存在 96% 的序列同源性。兩種 B7-H3 亞型同屬于免疫球蛋白超家族，為I 型跨膜蛋白，相對(duì)分子量分別為 45 000 和 100 000［5］。

人類以 4IgB7-H3 亞型表達(dá)為主，B7-H3 分子不組成性表達(dá)于 T 細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和抗原遞呈細(xì)胞，但在特定細(xì)胞因子和抗原刺激下可被誘導(dǎo)［5-6］。B7-H3mRNA 廣泛分布于正常組織，但 B7-H3 分子僅低表達(dá)于少數(shù)組織，如人體肝、肺、膀胱、睪丸、前列腺、乳房、胎盤和淋巴樣器官等［3，6］。這種轉(zhuǎn)錄水平和翻譯水平上的差異可能與轉(zhuǎn)錄后調(diào)控有關(guān)，但調(diào)控 B7-H3 表達(dá)的分子機(jī)制及組織中表達(dá)B7-H3 的細(xì)胞類型還有待明確。另外，某些病理環(huán)境如炎癥、腫瘤微環(huán)境會(huì)導(dǎo)致 B7-H3 表達(dá)的紊亂，如前列腺癌、腎細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、胃癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌、尿路細(xì)胞癌等惡性腫瘤中 B7-H3 表達(dá)的上調(diào)或下調(diào)［5］。上述研究提示，B7-H3 可能參與多種外周器官某些病理生理過程，特別是在腫瘤免疫中發(fā)揮著重要作用。

2 B7-H3 的功能

早期研究顯示，B7-H3 分子在免疫應(yīng)答中具有正性調(diào)節(jié)作用。在抗 CD3 抗體作用下，B7-H3 可刺激 CD4+、CD8+T 細(xì)胞的增殖和細(xì)胞毒 T 細(xì)胞（CTL）的活性，且選擇性刺激 IFN-γ 分泌，同時(shí)產(chǎn)生少量的 IL-8 和 IFN-α［7］。小鼠腫瘤模型中發(fā)現(xiàn) B7-H3 的過表達(dá)會(huì)導(dǎo)致腫瘤特異性CTL 的激活，進(jìn)而能使腫瘤生長(zhǎng)變慢，甚至能完全消除腫瘤［8-9］。B7-H3 受體、髓細(xì)胞觸發(fā)受體樣轉(zhuǎn)錄因子 2（TLT-2）表達(dá)于 CD8+T 細(xì)胞及活化的 CD4+T 細(xì)胞，B7-H3 與TLT-2 結(jié)合能提高 T 細(xì)胞的效應(yīng)，尤其是 CD8+T 細(xì)胞，如細(xì)胞因子的分泌和細(xì)胞毒性［10］。

雖有證據(jù)支持 B7-H3 是 T 細(xì)胞活化的正性調(diào)節(jié)因子，但近年來越來越多的研究表明 B7-H3 參與負(fù)性調(diào)節(jié)作用。在自身免疫性腦脊髓膜炎（EAE）、過敏性結(jié)膜炎（EC）、氣道炎癥小鼠模型中顯示，B7-H3 既能抑制 Th1 型細(xì)胞免疫應(yīng)答，也可抑制 Th2 型細(xì)胞免疫應(yīng)答［11-13］。臨床研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、乳腺癌組織過表達(dá) B7-H3 分子，且與患者較差的預(yù)后密切相關(guān)［14-16］。敲除 B7-H3 基因可抑制套細(xì)胞淋巴瘤的進(jìn)展，并且提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性［17］。進(jìn)一步研究表明，B7-H3 通過 Jak2/Stat3 信號(hào)途徑抑制了腫瘤細(xì)胞的凋亡［18］。

3 B7-H3 在消化系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展

胃癌、結(jié)直腸癌、原發(fā)性肝癌、食管癌及胰腺疾病是消化系統(tǒng)常見疾病，在胃癌的臨床研究中，胃癌標(biāo)本腫瘤細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)中 B7-H3mRNA 和蛋白表達(dá)水平低于癌旁正常組織及胃腺瘤，且分化型胃癌、腫瘤浸潤(rùn)未達(dá)深肌層的B7-H3 表達(dá)陽性率較高，B7-H3 表達(dá)隨腫瘤臨床分期的遞增而降低，生存期大于 5年的胃癌患者 B7-H3 表達(dá)陽性率顯著高于生存期小于 2年者。在另一項(xiàng) B7-H3 與 B7-H4聯(lián)合對(duì)胃癌患者預(yù)后影響的報(bào)告中，相對(duì)于其他表達(dá)組，B7-H3 低表達(dá)且 B7-H4 高表達(dá)的胃癌患者復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增高［19-20］。在胰腺癌中，B7-H3 表達(dá)水平與腫瘤浸潤(rùn) CD8+T 細(xì)胞數(shù)量呈正相關(guān)，且高表達(dá)組較低表達(dá)組生存期更長(zhǎng)［21］。這些結(jié)果提示 B7-H3 可能在某些惡性腫瘤中介導(dǎo)正性免疫應(yīng)答，是潛在的抗腫瘤分子。

然而隨著對(duì) B7-H3 的研究越來越深入，不少基礎(chǔ)和臨床研究有不同的發(fā)現(xiàn)。在結(jié)直腸癌、原發(fā)性肝癌、食管癌及部分胰腺癌、胃癌的相關(guān)研究中，B7-H3 表現(xiàn)出介導(dǎo)負(fù)性免疫應(yīng)答的一面。結(jié)直腸癌癌細(xì)胞及間質(zhì)中浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞均高表達(dá) B7-H3 分子，且與腫瘤浸潤(rùn) T 淋巴細(xì)胞數(shù)呈負(fù)相關(guān)，間質(zhì)中高表達(dá) B7-H3 與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、短的生存期顯著相關(guān)［22-23］。CD133+的結(jié)直腸癌細(xì)胞幾乎同時(shí)表達(dá) B7-H3分子，且較單獨(dú)表達(dá) CD133 或 B7-H3 的患者，兩者共表達(dá)與腫瘤浸潤(rùn)深度、淋巴轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及 Dukes 分期密切相關(guān)，且生存期下降［24］。提示結(jié)直腸癌中 B7-H3 分子表達(dá)可能參與了抑制癌組織內(nèi) CD8+T 細(xì)胞功能，促進(jìn)癌細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視。在 227 例結(jié)直腸癌患者中發(fā)現(xiàn)，30% 腫瘤患者的腫瘤細(xì)胞核中表達(dá) B7-H3，且該患者術(shù)后更容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，總生存時(shí)間下降［25］，因此除表達(dá)于細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)，存在于細(xì)胞核中的 B7-H3 分子同樣和結(jié)直腸癌的預(yù)后相關(guān)。同樣，原發(fā)性肝癌、胰腺癌均存在 B7-H3 高表達(dá)，且與腫瘤的 TNM 分期、局部浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等惡性進(jìn)展指標(biāo)呈顯著正相關(guān)［26-28］。體外實(shí)驗(yàn)中，高表達(dá) B7-H3的肝癌細(xì)胞株 HepG2 能夠抑制 CD8+T 細(xì)胞活化表型CD69 的表達(dá)及細(xì)胞周期［29］。食管癌組織中高表達(dá) B7-H3與腫瘤浸潤(rùn)深度明顯相關(guān)，且 B7-H3 高表達(dá)的患者術(shù)后總生存率顯著差于 B7-H3 低表達(dá)的患者［30］。以上研究結(jié)果表明，B7-H3 可能通過抑制 T 細(xì)胞功能，影響 T 細(xì)胞的活化和免疫應(yīng)答，從而促使腫瘤細(xì)胞逃脫宿主免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，有望成為評(píng)估消化道惡性腫瘤預(yù)后新的標(biāo)志物。

相關(guān)研究報(bào)道，人外周血中可溶性 B7-H3 分子（sB7-H3）參與了免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)［31-32］。胰腺組織損傷過程中產(chǎn)生一系列炎癥介質(zhì)在疾病的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色。在鼠急性胰腺炎模型中發(fā)現(xiàn)鼠血清中 B7-H3、TNF-α 和淀粉酶水平及胰腺病理學(xué)評(píng)分均顯著高于對(duì)照組，且血清 B7-H3 與TNF-α 和胰腺病理學(xué)評(píng)分變化均呈顯著正相關(guān)，推測(cè)B7-H3 可能通過影響 TNF-α 的產(chǎn)生而參與了急性胰腺炎的炎癥反應(yīng)過程，且其表達(dá)水平與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)［33］。而在一些腫瘤患者的外周血中也存在 sB7-H3 的高表達(dá)，胃癌患者外周血中 B7-H3mRNA 高表達(dá)組的 5年生存率低于低表達(dá)組［34］，原發(fā)性肝癌患者血清中 sB7-H3 水平與臨床分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)［35］，如表1 所示，提示 sB7-H3 在診斷及評(píng)估惡性腫瘤預(yù)后上有潛在的幫助。我們發(fā)現(xiàn)，sB7-H3 在急、慢性炎癥中表現(xiàn)出正性免疫調(diào)節(jié)作用，而在惡性腫瘤中表現(xiàn)負(fù)性調(diào)節(jié)作用，分析可能與腫瘤微環(huán)境下B7-H3 分子結(jié)構(gòu)變異進(jìn)而導(dǎo)致功能變化有關(guān)，其次 sB7-H3在急、慢性炎癥反應(yīng)中是作為免疫共抑制分子被動(dòng)激活發(fā)揮代償保護(hù)作用還是作為免疫共刺激分子主動(dòng)參與 T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)尚不明確。

表1 B7-H3 在消化系統(tǒng)疾病中的臨床研究

4 B7-H3 在消化系統(tǒng)疾病中作為治療靶點(diǎn)的潛力

通過使用伊匹單抗或 Tremelimumab 等封閉抗體對(duì)CTLA-4 進(jìn)行阻斷，可使 Treg 細(xì)胞的活性降低，在免疫卡控點(diǎn)阻斷療法中發(fā)揮重要作用［37］。此外，運(yùn)用抗 PD-1 或抗 PD-L1 抗體阻斷 PD-L1/PD-1 的免疫卡控點(diǎn)療法能有效提高機(jī)體免疫系統(tǒng)抗腫瘤能力［38］，研究表明，用抗體聯(lián)合阻斷 PD-1 和 CTLA-4 可增強(qiáng)治療黑色素瘤患者的療效，抗體無使用順序性差異，且不會(huì)加重毒副反應(yīng)［39］。相比于 CTLA-4 和 PD-1，B7-H3 在腫瘤中分布更廣泛，針對(duì) B7-H3 在多種惡性腫瘤中的負(fù)性免疫調(diào)節(jié)作用，一些研究通過單克隆抗體或基因阻斷的方法探索其治療潛力。通過阻斷 B7-H3 基因的表達(dá)可提高胰腺癌細(xì)胞株 Patu8988 對(duì)吉西他濱的化療敏感性，其機(jī)制可能是通過下調(diào)抗凋亡分子survivin，增加腫瘤細(xì)胞的凋亡，從而在協(xié)同吉西他濱的化療中發(fā)揮著重要作用［40］。小鼠胰腺癌模型中，運(yùn)用 B7-H3單抗阻斷后可以增加 CD8+T 細(xì)胞的浸潤(rùn)，且聯(lián)合吉西他濱對(duì)抗腫瘤具有協(xié)同作用［36］。在結(jié)直腸癌細(xì)胞株中也發(fā)現(xiàn)敲除 B7-H3 的癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性增強(qiáng)，化療后更傾向于凋亡［41］。與上述體外及動(dòng)物體內(nèi)研究不同，已有文獻(xiàn)報(bào)道了在兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的 I 期臨床試驗(yàn)中，運(yùn)用 B7-H3 單克隆抗體治療有效且安全性較好，有力證明了 B7-H3 分子作為治療靶點(diǎn)的潛力［42］。

5 結(jié)語

B7-H3 作為 B7 家族的重要新成員在免疫調(diào)節(jié)中起到雙重作用，其生物學(xué)作用及機(jī)制尚不明確，需要進(jìn)一步研究B7-H3 受體、生物學(xué)功能、受體配體相互作用的機(jī)制及下游信號(hào)傳導(dǎo)途徑，為消化系統(tǒng)腫瘤的診斷及治療提供新策略。同時(shí)，B7-H3 在自身免疫性疾病中的相關(guān)研究不多，如針對(duì)與免疫功能亢進(jìn)密切相關(guān)的炎癥性腸病，可以探索B7-H3 在其中的免疫調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而提供新的生物免疫治療前景。

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10.3969/j.issn.1673-713X.2015.06.016

常州市科技局應(yīng)用基礎(chǔ)研究計(jì)劃（CJ20112006）

213000 常州，蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院消化科

汪良芝，Email：wangdoc371@sohu.com

2015-06-08