正清風(fēng)痛寧治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有效性及安全性的系統(tǒng)評價(jià)

王寶新，李 鑫，谷 捷，黃惠勇，王建國，范伏元*，蔡 雄*

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)診斷研究所，湖南 長沙410007；2.中醫(yī)診斷學(xué)湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖南 長沙410007；3.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙410007）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一種以非化膿性增生性滑膜炎為主要臨床特點(diǎn)的系統(tǒng)性、炎癥性自身免疫性疾病[1]。 中國的RA 患病率約為0.32%～0.34%， 是造成人群喪失勞動力與致殘的主要病因之一[2]。當(dāng)前治療RA 的主要目標(biāo)是減輕患者關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、僵硬等癥狀，阻止關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)、功能繼續(xù)惡化，提高患者生活自理能力[3]。 RA 臨床治療以化學(xué)藥物為主，常用的藥物包括緩解病情抗風(fēng)濕藥、非甾體類抗炎藥、生物制劑及糖皮質(zhì)激素等四類，上述藥物雖然具有較強(qiáng)的抗炎和免疫抑制作用，但存在副作用大、成本高、難以改善骨破壞病情等問題[4]。 正清風(fēng)痛寧、雷公藤多苷、帕夫林等中藥制劑因其治療RA 具有較好臨床療效，日益受到國內(nèi)外研究者重視[5]。

目前國內(nèi)治療RA 等自身免疫疾病的藥物中，正清風(fēng)痛寧系列產(chǎn)品是主導(dǎo)性的中藥品種。 正清風(fēng)痛寧是從中藥青風(fēng)藤 （青藤Sinomenium acutum(Thunb.) Rehd et Wils. 及毛青藤Sinomenium acutum (Thunb.) Rehd. et Wils. var. cinereum Rehd.et Wils）提取得到的青藤堿精制而成的現(xiàn)代中藥制劑[6]。 現(xiàn)代藥理研究表明，正清風(fēng)痛寧具有抗炎、鎮(zhèn)痛、免疫抑制等作用。 國內(nèi)外已開展多項(xiàng)正清風(fēng)痛寧治療RA 的療效及安全性的臨床試驗(yàn)。 本文擬對正清風(fēng)痛寧治療RA 的臨床療效及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，以期為其治療RA 提供循證依據(jù)。

1 PRISMA 申明

此次系統(tǒng)評價(jià)基于目前文獻(xiàn)證據(jù)，全程遵循國際《系統(tǒng)綜述和薈萃分析優(yōu)先報(bào)告的條目》(Preferred reporting items for systematic reviews and metaanalyses：the PRISMA statement）[7]對文獻(xiàn)系統(tǒng)評價(jià)文獻(xiàn)條目要求，特此聲明。

2 資料與方法

2.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

2.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 采用Cochrane 系統(tǒng)評價(jià)方法進(jìn)行文獻(xiàn)納入（1）研究類型：臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（Randomized Controlled Trials，RCTs）；（2） 研究對象：符合美國風(fēng)濕病學(xué)會 （American College of Rheumatology，ACR）關(guān)于RA 的分類標(biāo)準(zhǔn)（1987）[5]；（3）干預(yù)措施：治療組為口服正清風(fēng)痛寧(排除離子導(dǎo)入、針劑注射、關(guān)節(jié)注射等其他非口服途徑)，可聯(lián)合化學(xué)藥物，對照組為單純口服化學(xué)藥物；（4）各文獻(xiàn)研究方法相似，有綜合的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)。

2.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）原始文獻(xiàn)未設(shè)對照組；（2）原始文獻(xiàn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)；（3）重復(fù)發(fā)表的文章（新近發(fā)表論文病例包括舊論文的病案， 舊論文排除）；（4）綜述性文獻(xiàn)。

2.2 結(jié)局指標(biāo)

有效性指標(biāo)：（1）有效率：總體療效指標(biāo)采用美國風(fēng)濕病學(xué)會及歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟修正評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)即ACR30、 ACR50、ACR75 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]；（2）臨床量化指標(biāo)：晨僵時(shí)間；（3）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：血沉（ESR）、類風(fēng)濕因子（RF）及C 反應(yīng)蛋白（CRP）。 安全性指標(biāo)：不良反應(yīng)，包括血液毒性和胃腸道反應(yīng)、皮膚反應(yīng)等。

2.3 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、維普、萬方、SinoMed 及PubMed 等數(shù)據(jù)庫。 對所檢索文獻(xiàn)進(jìn)行手工檢索，避免漏檢。 檢索時(shí)限：截止到2014.12.31。

2.3.1 檢索關(guān)鍵詞或主題詞 （1）“青藤堿”或“鹽酸青藤堿”或“正清風(fēng)痛寧”或“正清風(fēng)痛寧緩釋片”；（2）“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎” 或 “類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”或“尪痹”；（3）“隨機(jī)對照試驗(yàn)”或“隨機(jī)”或“對照”；（4）包括（1）（2）（3）。

2.3.2 英文檢索策略 （1）“Sinomenine” or “Zhengqing Fengtongning” or “Zhengqing Fengtongning release tablets”； （2） “Rheumatoid Arthritis”； （3） “randomised controlled trials”or “random”or “control”；（4）包括（1）（2）（3）。

2.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取

文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取全程由兩名評價(jià)員獨(dú)立完成，并交叉核對，意見不同時(shí)經(jīng)討論決定或由第三方專家裁定解決。 數(shù)據(jù)提取包括（1）文獻(xiàn)基本信息；（2）研究特征：研究對象的一般情況、患者基線情況、干預(yù)措施；（3）結(jié)局指標(biāo)；（4）采用的統(tǒng)計(jì)方法、結(jié)果及結(jié)論。

2.5 質(zhì)量評價(jià) 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)按Cochrane 協(xié)作員手冊（Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions，Version 5.0.1)[9]對納入RCT 進(jìn)行評價(jià)：（1）隨機(jī)方法是否正確；（2）是否采用盲法；（3）是否做到分配隱藏；（4）有無失訪或退出，如有失訪或退出時(shí)，是否采用意向治療分析。

2.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Review Manager 5.2 軟件進(jìn)行Meta 分析，計(jì)數(shù)資料比較用比數(shù)比(odds ratio，OR)表示療效分析統(tǒng)計(jì)量，計(jì)量資料采用均數(shù)差（mean difference，MD），計(jì)算95%可信區(qū)間(CI)。使用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05)。經(jīng)檢驗(yàn)無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析。 如研究間存在異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。 發(fā)表性偏倚采用漏斗圖顯示。

3 結(jié)果

3.1 檢索流程及檢索結(jié)果

詳細(xì)檢索流程見圖1。按上述檢索策略，經(jīng)嚴(yán)格篩選、評價(jià)后納入6 篇文獻(xiàn)，共計(jì)476 例患者。

3.2 質(zhì)量評價(jià)

所納入研究均在中國進(jìn)行，所納入研究對象的平均年齡、病程都基本接近，觀察時(shí)間、 過程基本相似，滿足統(tǒng)計(jì)分析的條件。 基本情況見表1。

圖1 系統(tǒng)綜述各階段信息收集流程圖

表1 納入文獻(xiàn)的情況

3.3 Meta 分析結(jié)果

3.3.1 療效分析 共納入研究6 篇文獻(xiàn)，合并分析顯示，上述研究的效應(yīng)量無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性[Heterogeneity：Chi2=2.16，df=4(P=0.71)；I2=0%]，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。兩組在有效率方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.73，P>0.05)。 結(jié)果見圖2。

晨僵時(shí)間：共有5個(gè)試驗(yàn)(404 例)納入研究。Meta分析結(jié)果顯示， 各試驗(yàn)間存在異質(zhì)性(P＜0.000 01)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。 與單獨(dú)使用化學(xué)藥物相比，口服正清風(fēng)痛寧單獨(dú)或輔助治療RA 對晨僵時(shí)間改善的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [MD-12.38，95% CI(-27.70，2.95)，P＞0.05]。 結(jié)果見圖3。

實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（ESR、RF、CRP）：比較ESR、RF 兩個(gè)指標(biāo)改善情況時(shí)， 各試驗(yàn)間均存在異質(zhì)性 （P＜0.05）， 故采用隨機(jī)效應(yīng)模型； 比較CRP 指標(biāo)改善情況時(shí)，各試驗(yàn)間不存在明顯異質(zhì)性（P＞0.05），故采用固定效應(yīng)模型。 結(jié)果顯示，與對照組比較，治療組對血沉改善明顯[MD-4.89，95% CI（-8.73，-1.04），P ＜0.05]； 對 類 風(fēng) 濕 因 子 ［MD0.60，95% CI （-7.34，8.54)，P＞0.05］、C 反應(yīng)蛋白［MD-0.40，95% CI（-1.48，0.68），P＞0.05］改善無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果見圖4、5、6。

圖2 正清風(fēng)痛寧治療RA 與對照組有效率比較的Meta 分析

3.3.2 不良反應(yīng)率 納入5個(gè)研究，均為正清風(fēng)痛寧聯(lián)合化學(xué)藥物組與單純化學(xué)藥物組比較。 不良反應(yīng)率研究的效應(yīng)量無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性[Heterogeneity：Chi2=2.82，df=4(P=0.59)；I2=0%]，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。 結(jié)果顯示：聯(lián)合口服正清風(fēng)痛寧組不良反應(yīng)率顯著低于單純使用化學(xué)藥物組(Z=4.48，P＜0.000 01)。各組分布在無效豎線左側(cè)，結(jié)果見圖7。

圖3 正清風(fēng)痛寧治療RA 與對照組對晨僵影響比較的Meta 分析

圖4 正清風(fēng)痛寧與對照組對血沉影響比較的Meta 分析

圖5 正清風(fēng)痛寧與對照組對類風(fēng)濕因子影響比較的Meta 分析

圖6 正清風(fēng)痛寧與對照組對C 反應(yīng)蛋白影響比較的Meta 分析

圖7 正清風(fēng)痛寧與對照組不良反應(yīng)率比較的Meta 分析

3.3.3 發(fā)表性偏倚 以效應(yīng)量為橫坐標(biāo)，以其標(biāo)準(zhǔn)誤為縱坐標(biāo)， 對6 篇入選文獻(xiàn)的有效率繪制漏斗圖，顯示的圖形尚對稱，表明納入的6 篇文獻(xiàn)研究報(bào)道的結(jié)果無明顯偏倚。 結(jié)果見圖8。 本次Meta 分析納入文獻(xiàn)有非陽性結(jié)果， 療效判斷指標(biāo)較為一致，故漏斗圖提示不存在明顯發(fā)表性偏倚。

圖8 發(fā)表性偏倚漏斗圖

4 討論

中醫(yī)藥治療RA 歷史悠久， 其療效主要通過整體調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)，對病情的緩解和治療均具有明顯的優(yōu)勢， 與RA 治療目標(biāo)高度契合。 目前臨床使用中藥治療RA 已成為發(fā)展趨勢， 受到國際醫(yī)藥界的高度關(guān)注。 本Meta 分析發(fā)現(xiàn)，正清風(fēng)痛寧單獨(dú)或輔助西藥治療RA 具有一定療效， 但有效率并不優(yōu)于對照組。 正清風(fēng)痛寧對改善血沉明顯有效，而改善類風(fēng)濕因子、C 反應(yīng)蛋白等方面療效暫未得到證明。Meta分析結(jié)果顯示正清風(fēng)痛寧可以降低西藥不良反應(yīng)發(fā)生率。

本次研究納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量普遍不高，影響了證據(jù)強(qiáng)度。 究其原因，主要有以下幾方面：（1）所納入文獻(xiàn)均未透露詳盡的隨機(jī)方法，影響了其正確性判斷；（2） 所納入文獻(xiàn)均未提及分配隱藏及盲法，缺乏嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼?yàn)設(shè)計(jì)；（3）部分文章組間基線狀態(tài)描述不夠詳細(xì)，無法判斷入選文章組間是否具有可比性；（4）RA 屬慢性疾病，治療時(shí)間長，需長期隨訪，然而所納入文獻(xiàn)均未提及隨訪，故無法評價(jià)藥物的長期療效和安全性；（5） 缺乏詳細(xì)一致的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，觀測指標(biāo)具有一定差異性；（6）納入研究樣本數(shù)偏少，且均未提供樣本量的計(jì)算依據(jù)。 方法學(xué)異質(zhì)性、統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性及臨床異質(zhì)性是異質(zhì)性存在的主要來源。 本研究異質(zhì)性主要體現(xiàn)在血沉、類風(fēng)濕因子、晨僵時(shí)間的合并統(tǒng)計(jì)分析中，分析數(shù)據(jù)可以發(fā)現(xiàn)：三者在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性方面來源較少并相似，差異及異質(zhì)性很大比重來源于臨床異質(zhì)性。 因此可以用隨機(jī)效應(yīng)模型對數(shù)據(jù)進(jìn)行合并統(tǒng)計(jì)，但結(jié)果仍需謹(jǐn)慎對待。

綜上所述，基于目前證據(jù)，正清風(fēng)痛寧治療RA療效尚未證實(shí)，但其能降低化學(xué)藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。 由于本系統(tǒng)評價(jià)納入的文獻(xiàn)存在研究樣本量偏小、方法學(xué)質(zhì)量低下等不足及臨床異質(zhì)性，需開展多中心、大樣本、雙盲、雙模擬的隨機(jī)對照試驗(yàn)，以全面評價(jià)正清風(fēng)痛寧治療RA 的臨床療效及安全性。

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